Электрофизиологические свойства

  Амиодарон имеет свойства антиаритмических препаратов всех четырех классов. Его относят к III классу, поскольку основной электрофизиологический эффект препарата заключается в удлинении потенциала действия и, следовательно,
рефрактерного периода в связи с блокадой калиевых каналов. Этот препарат проявляет свойства препаратов III класса во всех сердечных тканях. После начала лечения амиодароном увеличение рефрактерности происходит не сразу. Она возрастает постепенно в течение нагрузочного периода (см. ниже). Соответственно эффект амиодарона как препарата III класса и может достигать максимума только через несколько недель. При внутривенном введении препарата изменения рефрактерное™ незначительные.
Кроме калийблокирующего действия, амиодарон вызывает слабо или умеренно выраженную блокаду натриевых каналов (эффект I класса), неконкурентную (3-адренергическую блокаду (эффект II класса) и в некоторой степени — блокаду кальциевых каналов (эффект IV класса). Все эта свойства приводят к появлению антиаритмического действия.
Клиническая фармакология
Клиническую фармакологию амиодарона довольно верно можно охарактеризовать как причудливую, сложную и не совсем понятную. После однократного приема внутрь в желудочно-кишечном тракте абсорбируется 30—50 % дозы. После всасывания амиодарону присуща сложная форма распределения, которая обычно описывается как, по крайней мере, трехкомпонентная модель. Первый, или центральный, компар- тмент — внутрисосудистое пространство. При использовании агрессивных нагрузочных режимов центральной компартмент можно заполнить в течение 24 ч. Второй, или периферический, компартмент включает большинство органов тела. Для начального заполнения периферического компартмента требуется 5—7 дней при обычном режиме нагрузки амиодароном. Это важно помнить, потому что антиаритмическое действие амиодарона требует адекватаого заполнения этого периферического компартмента. Третей, или глубокий, компартмент состоит из жировой ткани. Для его заполнения понадобится много недель или месяцев, он может и никогда не заполниться. Вследствие обширное™ глубокого компартмента амиодарон имеет огромный объем распределения, во много раз превышающий объем тела — до 500 литров. Тканевые концентрации препарата существенно варьируются в различных органах и максимальны при высоком содержании жира, например
в печени и легких. In vivo амиодарон находится в состоянии равновесия между тремя перечисленными выше компартментами. При прекращении приема препарата его концентрация в центральном компартменте (сыворотка крови) быстро падает до определенного уровня, который сохраняется в течение нескольких недель или месяцев из-за медленного поступления амиодарона из периферического и глубокого компартментов.
Амиодарон метаболизируется в печени до дезэтиламио- дарона (ДЭА), обладающего электрофизиологическими эффектами и фармакологическими свойствами своего предшественника. Незначительное количество амиодарона и ДЭА выводится с мочой или калом; в основном амиодарон накапливается, а не экскретируется. Основным способом его выведения из организма в действительности может быть постепенное и естественное отторжение эпителиальных клеток, содержащих амиодарон. Период полувыведения препарата составляет от 2 нед до 3 мес. Такое медленное выведение определяет низкую поддерживающую суточную дозу амиодарона, необходимую после завершения нагрузки препаратом.
Дозировка
Необычная кинетика амиодарона диктует необходимость нагрузочного режима его приема. Как правило, назначают по 1200—1600 мг/день раздельными дозами в течение нескольких дней (обычно 5—14 дней), затем дозу снижают до 400—600 мг/день, принимаемых несколько недель, после чего переходят на поддерживающую дозу 200—400 мг/день. Такой режим выбран эмпирически, но вполне логичен. При использовании больших доз в течение нескольких дней или недель можно добиться относительно быстрого насыщения центрального и периферического компартментов. Однако для достижения равновесного состояния необходимо заполнение глубокого компартмента, требующее много недель.
Для лечения не угрожающих жизни аритмий или профилактики неманифестирующих аритмий часто применяется более умеренный нагрузочный режим. Менее агрессивные схемы нагрузки помогают избежать токсических эффектов, связанных с назначением высоких доз препарата, но при этом понадобится значительно больше времени для достижения анти- аритмического действия и равновесного состояния.
Таблица 5.3
Электрофизиологические эффекты амиодарона при внутривенном введении и приеме внутрь1

| Путь 1 введения

Интервал
QT

Интервал
АН

Предсердный РП

Желудочковый РП

Внутрь

Увеличение

Увеличение

Увеличение

Увеличение

Внутривенно


Увеличение



1 Интервал АН отражает рефрактерный период АВ-узла. Применение амиодарона внутрь (после адекватной нагрузки) приводит к удлинению потенциала действия, вызывая расширение интервала QT, и к увеличению предсердного и желудочкового рефрактерных периодов; введение препарата внутривенно такого действия не оказывает. Эффекты препаратов III класса не наблюдаются при острой внутривенной нагрузке; при этом увеличение рефрактерности АВ-узла указывает на преобладание эффектов II (и, возможно, IV) класса.
РП — рефрактерный период.
Внутривенную форму амиодарона обычно используют для лечения жизнеугрожающих желудочковых тахиаритмий, которые не реагируют на другую терапию. Эффекты антиаритмиче- ских препаратов III класса не наблюдаются сразу же после внутривенной нагрузочной дозы амиодарона — для увеличения рефрактерности требуется относительно длительное введение препарата, как при внутреннем применении. Непосредственное действие внутривенной формы амиодарона ограничено в основном эффектами II класса ((3-адреноблокада) (табл. 5.3), хотя в действительности наблюдаются и эффекты I класса (блокада натриевых каналов). Соответственно, наиболее выраженное электрофизиологическое проявление — удлинение рефрактерных периодов АВ-узла, а гемодинамическое — гипотензия. Непосредственная антиаритмическая эффективность внутривенного амиодарона, по крайней мере частично, определяется тем, насколько аритмия зависит от катехоламиновой стимуляции.
При внутривенной нагрузке амиодароном в первые 24 ч вводится 1 г препарата по следующей схеме; инфузия 150 мг в первые 10 мин (15 мг/мин), затем 360 мг в течение последующих 6 ч (1 мг/мин), после чего 540 мг за оставшиеся 18 ч (0,5 мг/мин). Если через 24 ч необходимость во внутривенной терапии сохраняется, инфузию можно продолжить со скоростью 0,5 мг/мин (720 мг/24 ч).
Показания
Амиодарон — антиаритмическое средство широкого спектра действия, полезное фактически при любом типе тахиаритмии, хотя препарат одобрен Комитетом по использованию пищевых продуктов и лекарственных препаратов США (FDA) для лечения только желудочковых аритмий.
Амиодарон — самый эффективный из разработанных на сегодняшний день препаратов для лечения рецидивирующей желудочковой фибрилляции и желудочковой тахикардии с нестабильной гемодинамикой. В ранних исследованиях амиодарон обычно применяли только у пациентов с желудочковыми тахиаритмиями, рефрактерными к другим антиаритмическим препаратам (чаще всего — по данным электрофизиологиче- ского тестирования). Но даже в этой трудной для лечения популяции амиодарон, по сравнению с более традиционными средствами, уменьшал риск внезапной смерти примерно на 50 %. В дальнейшем рандомизированные исследования показали, однако, что по снижению смертности лечение амиодаро- ном значительно уступает имплантируемым дефибрилляторам. Основным показанием к назначению амиодарона внутрь при лечении желудочковых аритмий сегодня считается либо снижение вероятности шоковых реакций у пациентов с имплантированным дефибрилляторм, либо возможность предложить по крайней мере отчасти эффективную терапию пациентам, которым имплантация дефибриллятора не показана.
Препарат достаточно эффективен для сохранения синусового ритма у пациентов с предсердными тахиаритмиями, включая фибрилляцию и трепетание предсердий. У пациентов с сердечной недостаточностью амиодарон, по всей вероятности, является препаратом выбора после кардиоверсии, поскольку у препарата мало гемодинамических побочных эффектов, а если приступы аритмии рецидивируют, его назначение дает хорошо контролируемый ответ желудочка. (Применение анти- аритмических препаратов для лечения мерцательной аритмии более детально обсуждается в главе 11.) Амиодарон эффективен также при тахикардиях, опосредованных дополнительным проводящим путем, и достаточно хорошо действует при АВ-уз- ловой реципрокной тахикардии. Однако эти виды аритмий почти всегда поддаются лечению с помощью процедуры радиочастотной абляции, поэтому амиодарон в этих случаях следует назначать очень редко.
Побочные реакции и взаимодействие с другими препаратами
Амиодарон часто оказывает побочные действия, от слабовы- раженных до угрожающих жизни. Многие нежелательные эффекты амиодарона обусловлены скорее его общей кумулятивной дозой (чем суточной). Прием даже низких доз амиодарона вызывает значительные побочные эффекты, а риск развития новых побочных явлений возрастает по мере увеличения длительности приема препарата. Побочные эффекты развиваются примерно у 15 % пациентов в течение первого года, а при постоянном приеме — более чем у 50 %. Приблизительно у 20 % больных из-за развития побочных эффектов приходится отменять препарат. Широко обсуждается предположение, что токсичность амиодарона объясняется наличием в препарате атома йода, которого нет больше ни у одного антиаритмического препарата.
Побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта наблюдаются часто, но в большинстве случаев выражены умеренно. Тошнота, рвота или анорексия встречаются в нагрузочной фазе примерно в 25 % случаев, но нередко уменьшаются или исчезают после снижения суточной дозы препарата. Повышение уровней показателей печеночной функции нетипично. О последствиях вызванного амиодароном хронического подъема уровней печеночных трансаминаз известно мало, хотя описаны случаи индуцированного амиодароном гепатита. Пищеводный рефлюкс вследствие паралича нижнего пищеводного сфинктера, обусловленного амиодароном, является редким, весьма неприятным побочным действием.
Легочные осложнения — самый опасный побочный эффект амиодарона и представляют форму токсичности, которая скорее всего окажется фатальной. Синдром острой дыхательной недостаточности у взрослых в результате индуцированного пневмонита может развиться в любое время на фоне терапии,
но наибольший риск возникновения этого состояния, по-видимому, имеет место непосредственно после хирургического вмешательства, особенно после операции на сердце. Острым пневмонитом, индуцированным амиодароном, страдают от 2 до 5 % пациентов, но кумулятивная частота возникновения, вероятно, выше при длительной терапии. При лечении амиодароном может также наблюдаться хронический интерстициальный фиброз легких; частота встречаемости этого осложнения неизвестна. Способность к диффузии моноксида углерода (СО) при наличии легочных проблем, вызванных амиодароном, почти всегда подавлена, но, к сожалению, данный лабораторный показатель не специфичен — у многих пациентов, принимающих амиодарон, снижается способность к диффузии СО при отсутствии клинических проявлений какой-либо легочной патологии. Поэтому рутинные исследования фунции легких, по-видимому, бесполезны для прогнозирования, у каких пациентов разовьются легочные осложнения.
Побочные эффекты со стороны щитовидной железы на фоне терапии амиодароном типичны. Препарат снижает периферическую конверсию Т4 в ТЗ, приводя к некоторому увеличению уровня Т4 и снижению уровня ТЗ даже у эутиреоидных пациентов. Примерно в 10 % случаев терапии амиодароном в конце концов развивается истинный гипотиреоидизм (низкий уровень Т4 всегда характерен для пациентов, принимающих этот препарат), реже наблюдается гипертиреоидизм. Но если гипотиреоидизм легко корригируется заместительной терапией тиреоидином, то гипертиреоидизм представляет собой серьезную клиническую проблему вследствие трудности его диагностики и лечения. Гипертиреоидизм, индуцированный амиодароном, иногда проявляется усугублением имеющейся желудочковой тахиаритмии. Потенциально это состояние может привести к смерти. Кроме того, поскольку в амиодароне содержится значительное количество йода, пациенты, принимающие его, имеют большие запасы этого элемента в организме, что препятствует использованию радиоактивного йода для подавления гиперфункции щитовидной железы. Еще хуже то, что в данной ситуации лечение гипергиреоидизма антитиреоидными препаратами всегда затруднено, а часто даже невозможно. Иногда тиреоидэк- томия является единственным приемлемым средством контроля гипергиреоидизма, индуцированного амиодароном.
Неблагоприятное влияние амиодарона на кожные покровы встречается относительно часто. Выраженная фоточувствительность наблюдается приблизительно в 20 % случаев, а у некоторых пациентов возникает серовато-синеватый оттенок кожи на участках, открытых солнечному свету, что выглядит некрасиво.
Побочные явления со стороны нервной системы редки и включают атаксию, тремор, нарушения сна и периферическую нейропатию. Также иногда развивается проксимальная миопатия.
Глазные симптомы (чаще всего ухудшение зрения в ночное время или наличие в поле зрения радужных кругов вокруг источника света) в некоторых случаях сопровождают микроскопические отложения препарата в роговице, выявляющиеся практически у всех пациентов при приеме амиодарона.
Сообщалось о многочисленных случаях взаимодействия амиодарона с другими препаратами, к наиболее распространенным из которых относятся потенцирование эффекта варфарина и увеличение уровня дигоксина. При сочетанном применении амиодарона уровни хинидина, прокаинамида, фенитоина и фле- каинида также возрастают. Если амиодарон используется в комбинации с антиаритмическим препаратом I класса, дозировку последнего необходимо уменьшить. Амиодарон может усиливать эффект |3-блокаторов и блокаторов кальциевых каналов, приводя к отрицательному инотропному действию и брадиаритмиям.

Источник: Фогорос Р.Н., «Антиаритмические средства. Изд. 2-е.» 2009

А так же в разделе «  Электрофизиологические свойства »