Флекаинид синтезирован в 1972 г. и одобрен Комитетом по использованию пищевых продуктов и лекарственных препаратов США (FDA) в 1984 г.
Клиническая фармакология
Флекаинид хорошо абсорбируется в желудочно-кишечном тракте, максимальная его концентрация в плазме наблюдается через 2—4 ч после приема внутрь. 40 % препарата связывается с белками. Флекаинид преимущественно (70 %) метаболизируется в печени, 30 % препарата экскретируется почками в неизмененном виде. Флекаинид имеет длительный период полувыведения (12—24 ч), поэтому устойчивое состояние достигается только через 3—5 дней после изменения дозы при приеме внутрь.
Таблица 3.5
Клиническая фармакология препаратов класса 1C

	Флекаинид	Пропафенон	Этмозин (морицизин)
Всасывание в ЖКТ	gt;90%	gt;90%	gt;90%
Связывание с белками	40%	90%	gt;90%
Выведение	70 % печень 30 % почки	Печень	Печень (образует более 20 метаболитов)
Период полувы ведения	12-24ч	6-7 ч	Вариабельный; обычно 3-12 ч
Терапев тический уровень	0,2-1 мг/л	0,2-1 мг/л	¦
Дозировка	100-200 мг 2 раза в день	150-300 мг 3 раза в день	200-300 мг I 3 раза в день ]

ЖКТ — желудочно-кишечный тракт.
Дозировка
Обычная доза — 100—400 мг/день внутрь в несколько приемов. Начальная доза составляет, как правило, 100 мг 2 раза в день. Дозу препарата можно увеличивать на 50 мг (с интервалом в 3—5 дней) до достижения максимальной дозы —- 200 мг 2 раза в день.
Электрофизиологические свойства
Основное электрофизиологическое свойство флекаинида — существенное замедление скорости проведения, которое напрямую соотносится с удлинением времени связывания и разъединения препарата (то есть медленной кинетикой). В то время как большинство препаратов класса IA имеют время связывания около 5 с, класса IB — 0,3 с, у флекаинида данный показатель значительно выше 30 с. Флекаинид фактически непрерывно связан с натриевыми каналами и замедляет проведение даже
Элекгрофизиологические свойства препаратов класса 1C
Таблица 3.6

	Флекаинид	Пропафенон	Этмозин (морицизин)
Скорость проведения	Снижает +++	Снижает +++	Снижает ++
Рефрактерные периоды	Не меняет (может удлинять предсердный РП)	Не меняет	Укорачивает +
Автоматизм	—	Подавляет	Подавляет
Следовые деполяризации	—	—	Подавляет РСД и ПСД
Эффективность
ФПЯП	++	++	+
АВУ-риентри	++	++	+
Макрориентри	++	++	+
ЖЭС	+++	+++	++
ЖТ/ФЖ	++	++	++

ФП — фибрилляция предсердий; ТП — трепетание предсердий; АВУ — атриовентрикулярный узел; РСД — ранние следовые деполяризации; ПСД — поздние следовые деполяризации; РП — рефрактерный период; ЖЭС — желудочковая экстрасистолия; ЖГ - желудочковая тахикардия; ФЖ - фибрилляция желудочков.
при низких частотах сердечного ритма (то есть в покое). В результате флекаинид оказывает зависимый от дозы эффект на электрокардиограмму, выражающийся в прогрессивном удлинении интервала PR и комплекса QRS (что отражает замедление скорости проведения под действием флекаинида) с несущественным действием на интервал QT (что отражает минимальное влияние флекаинида на рефрактерный период). Препарат подавляет проведение во всех отделах сердца.
Гемодинамические эффекты
Флекаинид, подобно дизопирамиду, обладает выраженным отрицательным инотропным эффектом. Препарат не следует назначать пациентам, у которых в анамнезе отмечаются эпизоды застойной сердечной недостаточности или наблюдается снижение фракции выброса левого желудочка.
Терапевтическое применение
Как можно предсказать на основании универсальной природы электрофизиологических свойств препарата, флекаинид оказывается полезным и при предсердных, и при желудочковых тахиаритмиях. Препарат эффективен для купирования и профилактики фибрилляции и трепетания предсердий. При рецидиве аритмии флекаинид способен замедлять желудочковый ответ. Поскольку препарат воздействует на функцию дополнительного пути проведения, он также успешно применяется для лечения реципрокных тахиаритмий, обусловленных наличием дополнительного проводящего пути. Флекаинид оказывает выраженный супрессивный эффект на желудочковую экстрасис- толию и неустойчивую желудочковую тахикардию. Он подавляет 20—25 % случаев индуцируемой в электрофизиологической лаборатории устойчивой желудочковой тахикардии.
Флекаинид незаменим для подавления желудочковой экстра- систолии и неустойчивой желудочковой тахикардии, но его нельзя использовать с данной целью у пациентов с заболеваниями сердца. Это было доказано в исследовании CAST (Cardiac Arrhythmia Suppression Trial [1]), в котором предполагалось выяснить, действительно ли подавление желудочковой эктопии после инфаркта миокарда способствует снижению смертности. Оказалось, что среди пациентов, принимавших флекаинид или энкаинид, число смертельных исходов достоверно превысило таковое среди больных, получавших плацебо, что объясняется проаритмическими свойствами препаратов класса 1C.
Побочные реакции и взаимодействие с другими препаратами
Флекаинид, как правило, переносится лучше, чем большинство других антиаритмических препаратов. Самый распространенный побочный эффект препарата — нарушения зрения умеренной или средней степени, обычно в виде нечеткости зрения. Иногда наблюдаются желудочно-кишечные расстройства. Однако о выраженном токсическом действии флекаинида на периферические органы не сообщалось.
Гораздо более серьезным побочным действием флекаинида (и других препаратов класса 1C) является его выраженный проаритмический эффект (см. также побочные эффекты других препаратов I класса в табл. 3.7). Проаритмия для препаратов класса 1C имеет форму ухудшения течения реципрокной желудочковой тахикардии; тахикардия типа torsades de pointes при этом не наблюдается. Поэтому риск развития проаритмии при приеме флекаинида в основном отмечается у пациентов, имеющих предпосылки для развития желудочковых тахикардий типа риентри, то есть пациентов с заболеванием сердца. Исследование CAST обнаружило, что проаритмическое действие препаратов класса 1C наиболее вероятно на фоне миокардиальной ишемии. Возможно, ишемия усиливает эффект препаратов класса 1C, точно так же, как и при использовании ан- тиаритмиков классов IA и IB. Во всяком случае замечено, что флекаинид и другие препараты класса 1C имеют тенденцию переводить приступ стенокардии в эпизод внезапной смерти. Следует избегать применения этих препаратов у пациентов с установленным диагнозом ишемической болезни сердца или подозрением на нее.
Уровень флекаинида может повышаться в комбинации его с амиодароном, циметидином, пропранололом и хиниди- ном. Флекаинид способен умеренно увеличивать концентрацию дигоксина в плазме.
Энкаинид
Энкаинид — это препарат класса 1C, электрофизиологические и клинические свойства которого очень сходны с таковыми у флекаинида. Энкаинид исчез с рынка после проведения исследования CAST и сейчас не производится.
Пропафенон
Пропафенон разработан в конце 1960-х гг. и используется в США с 1989 г.
Таблица 3.7
Основные побочные эффекты препаратов I класса

	Проаритмия
	Общая токсичность	ЖТ типа риентри	Torsades de pointes
Хинидин	ЖКТ (диарея), цинхонизм (отравление алкалоидами хины), гемолитиическая анемия, тромбоцитопения	++	++
Прокаинамид	Гипотензия (при в/в введении), волчаночный синдром, ЖКТ (тошнота), агранулоцитоз	++	++
Дизопирамид	Сердечная декомпенсация, задержка мочи, сухость слизистых губ и глаз	++	++
Лидокаин	ЦНС (нечеткая речь, парестезии, обмороки)	+	—
Мексилетин	ЖКТ (тошнота), ЦНС (тремор, атаксия)	+	—
Фен итои н	ЖКТ (тошнота), ЦНС (атаксия и нистагм), реакции гиперчувствительности (сыпь и гематологические), остеомаляция и ме- галобластическая анемия	+
Флекаинид	Расстройства зрения, ЖКТ (тошнота), сердечная декомпенсация	+++	—
Пропафенон	ЖКТ (тошнота), ЦНС (головокружение и атаксия) и сердечная декомпенсация (редко)	+++
Этмозин (морицизин)	Головокружение, головная боль и тошнота	++	-

ЖКТ — желудочно-кишечный тракт; ЦНС — центральная нервная система; ЖТ — желудочковая тахикардия.
Клиническая фармакология
Пропафенон хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте, и его максимальный уровень в крови наблюдается через 2—3 ч после приема внутрь. Выраженный метаболизм препарата при первом прохождении через печень определяет нелинейную фармакокинетику — при повышении дозы достигается предел печеночного метаболизма; поэтому даже небольшое увеличение дозы препарата может привести к относительно выраженному приросту его концентрации в плазме. Пропафенон на 90 % связывается с белками и метаболизирует- ся в печени. Период полувыведения — 6—7 ч после достижения устойчивого уровня препарата в плазме. В большинстве случаев требуется 3 дня приема определенной дозы пропафе- нона, чтобы добиться его стабильного уровня.
Дозировка
Обычно пропафенон назначают по 150—300 мг 3 раза в день. Как правило, начальная доза составляет 150 или 225 мг 3 раза в день. В дальнейшем дозу можно увеличивать, но не чаще чем каждые 3 дня.
Электрофизиологические свойства
Пропафенон, подобно другим препаратам класса 1C, вызывает выраженную блокаду натриевых каналов. Однако, в отличие от них, пропафенон также способствует небольшому увеличению рефрактерных периодов во всех тканях сердца. Кроме того, пропафенон имеет умеренно выраженные (3-блокирую- щие и кальцийблокирующие свойства.
Гемодинамические эффекты
Пропафенон оказывает относительно умеренное отрицательное инотропное действие, значительно более слабое, чем ди- зопирамид или флекаинид. Препарат также уменьшает прирост частоты сердечного ритма на нагрузку. Оба эти эффекта по-видимому обусловлены его (3-блокирующими (и, возможно, кальцийблокирующими) свойствами.
Терапевтическое применение
Как и все препараты класса 1C, пропафенон эффективен при лечении различных предсердных и желудочковых аритмий. По своему терапевтическому профилю он сходен с флекаинидом.
Побочные реакции и взаимодействие с другими препаратами
К самым частым побочным эффектам пропафенона относятся головокружение, ощущение «легкости» в голове, атаксия, тошнота и металлический привкус во рту. Могут также наблюдаться признаки застойной сердечной недостаточности, особенно у пациентов, у которых она была диагностирована ранее. Пропафе- нон может вызывать сыпь на лице, похожую на наблюдаемую при волчаночном синдроме, а также экзантематозные пустулы — сыпь, сопровождающуюся повышением температуры и увеличением количества лейкоцитов. В целом при приеме пропафенона отмечается тенденция к большему количеству побочных эффектов, нежели при применении других препаратов класса 1C.
Серьезная проблема при использовании пропафенона (как и всех остальных препаратов класса 1C) — проаритмия, хотя она развивается только у пациентов с заболеваниями сердца. Большинство клиницистов полагают, а некоторые клинические исследования уже подтвердили, что проаритми- ческий эффект пропафенона ниже, чем таковой у флекаинида.
Пропафенон взаимодействует со многими препаратами. Фенобарбитал, фенитоин и рифампин снижают уровень пропафенона в плазме. Хинидин и циметидин, наоборот, его увеличивают. Пропафенон повышает концентрацию дигоксина, пропранолола, метопролола, теофиллина, циклоспорина и де- зипрамина. Он также потенцирует эффект варфарина.