Ибутилид — это более новый антиаритмический препарат III класса, одобренный Комитетом по использованию пищевых продуктов и лекарственных препаратов США (FDA) для внутривенного применения с целью купирования фибрилляции и трепетания предсердий.
Электрофизиологические свойства
Ибутилид является уникальным препаратом III класса, так как он удлиняет потенциал действия преимущественно путем блокирования входящих натриевых потоков дополнительно к блокированию выходящих калиевых. Как и соталол, ибутилид вызывает зависимое от дозы удлинение интервала QT и имеет обратную частотную зависимость эффекта.
Клиническая фармакология
После внутривенной инфузии ибутилид активно метаболизи- руется с образованием восьми соединений. Более 80 % препарата выводится с мочой и только 7 % — в неизмененном виде. Период полувыведения варьируется от 2 до 12 ч, составляя в среднем 6 ч. Когда препарат принимается внутрь, он подвергается выраженному метаболизму первого прохождения, по этой причине используются только формы ибутилида для внутривенного введения.
Дозировка
Ибутилид вводят внутривенно струйно в дозе 1 мг в течение 10 мин. Если через 10 мин после введения препарата аритмия (фибрилляция или трепетание предсердий) сохраняется, струйное введение можно повторить. Инфузию незамедлительно прекращают после купирования предсердной тахиаритмии, при развитии желудочковой аритмии или при выраженном удлинении интервала QT. По окончании инфузии необходимо осуществлять контроль ЭКГ, по меньшей мере в течение 4 ч, до тех пор пока не восстановится нормальная величина интервала QT.
Показания
Ибутилид применяют для купирования фибрилляции или трепетания предсердий. Его нужно рассматривать как альтернативу электроимпульсной кардиоверсии постоянным током. В клинических испытаниях эффективность ибутилида при купировании этих аритмий (после двукратного введения 1 мг препарата) составила 44 %.
Побочные реакции и взаимодействие с другими препаратами
Основной побочный эффект ибутилида — его способность вызывать тахиаритмию torsades de pointes. Во время клинических испытаний ибутилид не назначался пациентам с корригированным интервалом QT более 440 мс и уровнем калия в крови менее 4 мэкв/л. Несмотря на эти предосторожности, у некоторых пациентов развивались желудочковые тахиаритмии. Устойчивые желудочковые аритмии, потребовавшие экстренной кардиоверсии, наблюдались в 1,7 % случаев, а неустойчивые — в 4,9 %. Частота возникновения устойчивых желудочковых аритмий отмечалась гораздо чаще у пациентов с застойной сердечной недостаточностью в анамнезе (5,4 %). Большинство желудочковых аритмий наблюдалось в первый час после инфузии ибутилида, а у отдельных больных — даже через 3 ч. Полагают, что аритмо- генный эффект ибутилида возрастает в комбинации с другими препаратами, удлиняющими потенциал действия, поэтому ибутилид нельзя сочетать с антиаритмическими средствами классов IA или III, а также применять эти препараты в течение 4—6 ч после инфузии ибутилида. Кроме того, желательно избегать назначения ибутилида пациентам, принимающим фенотиазины, трициклические и тетрациклические антидепрессанты, антигиста- минные препараты, блокирующие Нгрецепторы.
Клиническая польза ибутилида
Общую клиническую пользу ибутилида еще предстоит выяснить (у него много недостатков). Поскольку препарат эффективен только примерно в 40 % случаев, более половины пациентов, леченных ибутилидом, нуждаются в элекгроимпульсной кардиоверсии. Частота развития тахиаритмии torsades de pointes после введения ибутилида также вызывает беспокойство, а необходимость в длительном контроле ЭКГ (независимо от эффективности препарата) может оказаться довольно обременительной.
Дофетилид
Дофетилид — препарат III класса антиаритмических средств, одобренный Комитетом по использованию пищевых продуктов и лекарственных препаратов (FDA) для лечения фибрилляции предсердий в 1999 г. Однако для его применения были установлены значительные ограничения.
Электрофизиологические свойства
Дофетилид рассматривают как «чистый» препарат III класса, который блокирует только калиевые каналы, в результате чего удлиняются потенциал действия и рефрактерный период как в предсердиях, так и в желудочках. Но в отличие от амиодарона и соталола, дифетилид не проявляет никаких других антиаритмических свойств. Как и другие препараты III класса, он демонстрирует дозозависимое удлинение интервала QT в обратной зависимости от частоты (удлинение интервала QT больше выражено при медленном сердечном ритме). Его главным побочным эффектом, типичным для препаратов с такими элекгрофизиоло- гическими свойствами, является тахиаритмия типа torsades de pointes (в переводе с французского — синдром «пируэта»).
Клиническая фармакология
Дофетилид полностью всасывается при пероральном приеме. Хотя он элиминируется печенью и почками, клинически особенно важен почечный путь выведения. Дозировку препарата необходимо тщательно выверять у больных со сниженным клиренсом креатинина. У здоровых пациентов период полу- выведения составляет 8—10 ч.
Хотя в клинических условиях определение уровня дофе- тилида в крови не проводится, существует очень тесная корреляция между его концентрацией в плазме и интервалом QT. Поэтому для подбора дозы выполняют тщательное измерение интервала QT.
Клиническое применение
Эксперты Комитета по использованию пищевых продуктов и лекарственных препаратов США (FDA) разрешили дофети- лид к применению со значительными ограничениями. Препарат имеется только в распоряжении госпиталей и врачей, которые получили сертификат для его назначения, а отпускается только ограниченным количеством аптек. Сертификат можно получить после завершения образовательной программы, которую проводит производитель препарата — фирма Pfizer.
Для того чтобы назначить пациенту дофетилид, необходима госпитализация. В первую очередь, определяют интервал QT и клиренс креатинина. Если длина интервала QT gt; 440 мс или клиренс креатинина lt; 20 мл/мин, препарат назначать нельзя. Начальная доза выверяется по клиренсу креатинина. Если клиренс креатинина gt; 60 мл/мин, назначают по 500 мкг дофетилида 2 раза в день. Если его величина составляет 40—60 мл/мин, назначают по 250 мкг 2 раза в день. Если клиренс креатинина находится в пределах 20—40 мл/мин, больной должен принимать 125 мкг препарата 2 раза в день.
Через 2—3 ч после приема первой дозы снова измеряют интервал QT. Если произошло его увеличение на 15 % или более или длина QT gt; 500 мс, дозировку снижают. Если в любой момент после второй дозы длина QT gt; 500 мс, прием дофетилида следует прекратить.
Мониторинг в госпитале необходим, по крайней мере, в течение 72 ч и, по крайней мере, в течение 12 ч после восстановления синусового ритма.
Показания
Дофетилид показан для восстановления синусового ритма и, особенно, для поддержания его ритма у пациентов, страдавших фибрилляцией или трепетанием предсердий. Из-за узкого терапевтического интервала и предосторожностей, с которыми его следует применять, дофетилид оставляют в резерве для больных, у которых симптомы аритмии резко выражены.
Препарат умеренно эффективен для восстановления синусового ритма при фибрилляции и трепетании предсердий. По имеющимся сведениям, при использовании его в дозе 500 мкг у 30—70 % пациентов происходит восстановление синусового ритма в течение 24—36 ч.
Дофетилид, по-видимому, более полезен для поддержания синусового ритма после успешной конверсии. Если можно назначить его по 500 мкг два раза в день, то, в соответствии с имеющимися данными, после успешной конверсии фибрилляции предсердий у 60—65 % пациентов синусовый ритм сохраняется до 12 месяцев. В клинических испытаниях более низкие дозы оказались менее эффективными, но нужно помнить, что в условиях исследования они назначались пациентам случайным образом (после рандомизации), а не подбирались в соответствии с функцией почек и длиной интервала QT.
Информация об эффективности дофетилида при желудочковых аритмиях ограничена. Препарат не одобрен для использования по этим показаниям.
Побочные эффекты и взаимодействие с другими препаратами
Самым важным побочным эффектом дофетилида является torsades de pointes, что вообще характерно для препаратов III класса. Torsades de pointes наблюдается в 1 % случаев, а в клинических исследованиях — более чем у 3 % пациентов. Для уменьшения вероятности возникновения этой аритмии требуется тщательный подбор дозы препарата, а для снижения смертности от torsades de pointes нужен продолжительный госпитальный мониторинг. Из-за необходимости таких мер предосторожности дофетилид в США имеет статус лекарственного препарата с крайне ограниченной областью применения.
Дофетилид оказывает минимальные гемодинамические эффекты и может применяться у пациентов с сердечной недостаточностью.
По имеющимся данным, препарат вызывает внесердеч- ные симптомы, включая головную боль, желудочно-кишечные расстройства, нарушения сна и гриппоподобные симптомы.
Для дофетилида очень важны взаимодействия с другими препаратами. Он категорически противопоказан при приеме лекарств, которые снижают его выведение и, таким образом, повышают содержание в плазме. Это верапамил, циметидин, триметоприм, прохлорперазин и мегестрол. Кроме этого, нужно избегать комбинирования с препаратами, которые могут удлинять интервал QT, включая все антиаритмические средства I и III классов, трициклические антидепрессанты, эритромицин, фенотиазины, цизаприд, бепридил и фактически все другие лекарства, перечисленные в табл. 1.3. Дофетилид нужно применять с осторожностью вместе с триамтереном, мет- формином и амилоридом, которые конкурируют с ним за почечную транспортную систему.