Анзамицины-—семейство антибиотиков, получивших практическое применение сравнительно недавно. Они имеют циклическую структуру, напоминающую структуру макролидов. Циклическая часть их молекулы состоит из ароматической группировки и алифатической цепи, причем кольцо замыкается амидной группой, в результате чего эти соединения являются лактамами, а не лактонами.
В зависимости от природы ароматической группы их можно разделить на два класса: содержащие бензольное ядро и содержащие нафталиновое ядро (рис. 5.30). Анзамицины, содержащие бензольное ядро, — гельданамицин й майтанзин — были выделены позднее. Они отличаются от содержащих нафталиновое ядро анзамицинов тем, что не обладают избирательной ан-
тибактериальной активностью и, следовательно, токсичны. В настоящее время анзамицины с бензольным ядром исследуют с точки зрения возможности их применения в качестве противоопухолевых препаратов.
Анзамицины, содержащие нафталиновое ядро, представляют довольно гомогенный по структуре класс и характеризуются механизмом действия, заключающимся в специфическом подавлении синтеза РНК у бактерий в результате образования комплекса с РНК-полимеразой.
В зависимости от продуцентов и некоторых структурных деталей их разделяют на стрептоварицины (у которых алифатическая цепь непосредственно соединена с ароматическим ядром связью углерод — углерод) и рифамицины, толипомицины и га- ломицины (у которых алифатическая цепь соединена с ароматической частью эфирной связью).
Наиболее важной группой анзамицинов являются рифамицины (рис. 5.31). Они прекрасно иллюстрируют тот факт, что химические модификации могут существенно улучшить терапевтические свойства природных антибиотиков. Полусинтетический
Рис. 5.32. Рифампин.
рифамицин рифампин (рифампицин, рис. 5.32)—наиболее активный на сегодняшний день антибиотик для лечения туберкулеза.
А. ПРИРОДНЫЕ И ПОЛУСИНТЕТИЧЕСКИЕ РИФАМИЦИНЫ
Первые природные рифамицины были выделены в 1958 г. в виде комплекса пяти активных компонентов из культуры Streptomyces mediterranei (называемой теперь Nocardia mediter- гапеа). При определенных условиях ферментации можно получить один компонент — рифамицин В (рис. 5.31), обладающий умеренной активностью в отношении грамположительных бактерий и микобактерий. В связи с низкой токсичностью рифами- цина В была исследована возможность его применения в клинике. Оказалось, что в разбавленных растворах его активность со временем увеличивается, что свидетельствует о возможном превращении этого антибиотика в более активные производные. Это наблюдение послужило стимулом к получению полусинте- тических рифамицинов. Первым препаратом, внедренным в медицинскую практику, был рифамицин SV (рис. 5.31), полученный удалением гликольной цепи в положении 4 рифамицина В путем окислительной циклизации, гидролиза и восстановления
хинона. Сегодня рифамицин (SV можно рассматривать как природный рифамицин, поскольку направленные исследования биосинтетических закономерностей привели к выделению мутанта N. mediterranea, синтезирующего этот антибиотик. Он обладает очень эффективным и 'быстрым бактерицидным действием в отношении грамположительных организмов и микобактерий и менее активен в отношении грамотрицательных бактерий. Рифамицин SV хорошо переносится и применяется парэнтерально, в особенности при заболеваниях желчных путей, где он достигает достаточно высоких концентраций, чтобы подавлять развитие даже грамотрицательных бактерий. Ограничивают применение рифамицина SV следующие факторы (побуждающие продолжать изучение полусинтетических рифамицинов): 1) неэффективность при приеме внутрь; 2) слабая активность в отношении грамотрицательных бактерий; 3) быстрое выведение с желчью, что приводит к нестабильности уровня антибиотика в тканях.
Последнее свойство особенно важно при лечении туберкулеза: рифамицин SV оказался здесь неэффективным, несмотря на свою оптимальную активность in vitro. Изменения различных участков молекулы позволили установить следующие закономерности.

1. Модификации гидроксильных групп в положениях 21 и 23 алифатической цепи и в положениях 1 и 8 ароматического ядра всегда приводят к образованию неактивных продуктов (за исключением окисления гидроксильной группы в положении 1 в карбонильную группу).
2. Неактивные продукты получаются также при модификациях, приводящих к изменению пространственной ориентации этих гидроксильных групп. Поэтому вероятно, что они принимают участие в образовании связей с РНК-полимеразой (гл. 3).
3. Небольшие модификации цепи, например восстановление сопряженных двойных связей, дезацетилирование и т. д., не оказывают сильного влияния на активность.
4. Замещения в положениях 3 или 4 ароматического ядра не влияют на исходную активность, но могут изменять физикохимические свойства и, следовательно, такие биологические характеристики, как всасывание, распределение в организме, проникновение в клетки бактерий, особенно в случае грамотрицательных бактерий. Если заместители несут карбоксильную группу, антибактериальная активность неизменно снижается, тогда как основные заместители увеличивают активность в отношении грамотрицательных бактерий.
5. Производные с заместителями в положении 3 или с циклическими заместителями, включающими азотсодержащие функциональные группы в положениях 3 и 4 часто бывают активны при приеме внутрь. Иногда активность наблюдается у производных, имеющих заместители только в положении 4.

Таблица 5.3. Активность рифамицинов в отношении некоторых бактерий

Тест-организмы	Рифамицин SV	МПК, мкг/мл Рифамид	Рифампин
S. aureus	0,005	0,01	0,002
S. Jaecalis	0,05	0,1	0,01
S. pneumoniae	0,025	0,02	0,01
К¦ pneumoniae	25	20	5
E. coli	50	10	1
Pseudomonas aeruginosa	50	50	10
Proteus vulgaris	25	20	5
Mycobacterium tuberculosis	0,05	0,2	0,05

Эти исследования привели к созданию следующих важных для клиники препаратов:              рифамида              (дизтиламида              рифамици-
на В), который обладает лучшим терапевтическим индексом, чем рифамицин SV, хотя и имеет те же ограничения в применении, и рифампина, называемого всюду, кроме США, рифам- .пицином (табл. 5.3).
Рифампин (рис. 5.32) обладает многими положительными свойствами. Он имеет широкий спектр действия, всасывается при приеме внутрь и, что особенно важно, благодаря лучшему распределению в организме очень эффективен при лечении туберкулеза. Он используется для лечения этого заболевания во всем мире, а в некоторых странах его применяют и при других инфекционных заболеваниях. Недавно было предложено использовать рифампин для лечения проказы.
Среди многих полусинтетических рифамицинов некоторые производные, имеющие в положении 3 заместители с длинными липофильными цепями, оказывают ингибирующее действие на фермент, типичный для онкогенных вирусов, — так называемую обратную транскриптазу (фермент, используемый РНК-содер- жащими вирусами при синтезе комплементарных цепей ДНК). Синтезировано много других производных с аналогичными свойствами; интенсивно исследуются их биологические свойства, но пока без какого-либо практического выхода. Не было использовано в клинической практике и наблюдение о том, что в высоких концентрациях рифампин подавляет размножение некоторых ДНК-содержащих вирусов, таких как вирус коровьей оспы.
Б. НЕРЕШЕННЫЕ ПРОБЛЕМЫ

1. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ, АЛЛЕРГИЧЕСКИЕ РЕАКЦИИ

Рифампин редко вызывает побочные эффекты, наблюдается только небольшое повышение уровня билирубина в крови. Однако у некоторых больных при лечении рифампином в течение
многих месяцев, особенно если он применяется в виде периодических курсов, развиваются аллергические реакции, иногда с тяжелыми последствиями.
Проводятся исследования, направленные на то, чтобы установить, обладают ли другие рифамицины таким же действием и является ли антигенная активность свойством самого рифам- пина или одного из его метаболитов.

2. УСТОЙЧИВОСТЬ

В некоторых бактериальных популяциях наблюдается довольно высокая частота появления мутантов, устойчивых к ри- фамицинам: порядка 10~7—10~8 у Staphylococcus и Е. coli. К счастью, частота появления устойчивых мутантов у Mycobacterium tuberculosis значительно ниже (10-10). Устойчивость изученных мутантов обычно связана с изменением РНК-полимс- разы. Устойчивость, обусловленная наличием трансмиссивного фактора, не обнаружена. Вероятно, именно благодаря этому за многие годы применения этих антибиотиков частота устойчивых штаммов оставалась на прежнем уровне.
Конечно, наблюдается перекрестная устойчивость к различным рифамицинам. Показано, что некоторые липофильные производные обладают небольшой активностью в отношении стафилококков, устойчивых к рифампину, однако эта активность недостаточна, чтобы они представляли интерес для химиотерапии.
Вряд ли проблему устойчивости можно решить путем синтеза новых производных рифамицина. Более вероятно, что ее удастся обойти, используя рифамицины в комбинации с другими антибиотиками.