В противоположность широкому разнообразию структур антибиотиков и штаммов, их образующих, биохимические реакции, в ходе которых синтезируются антибиотики, можно отнести к немногим основным биосинтетическим путям. Необходимо помнить, что пути биосинтеза антибиотиков являются вариантами биосинтетических путей, в норме протекающих в клетке. Удивительно, что небольшие изменения путей метаболизма могут давать начало столь широкому спектру продуктов.
Благодаря сравнительно крупным размерам молекул антибиотиков субстратная специфичность ферментов, участвующих в их биосинтезе, по-видимому, менее строгая, чем при других биохимических реакциях. Данный фермент может катализировать одну и ту же реакцию, протекающую с участием не совсем одинаковых субстратов. С другой стороны, один и тот же промежуточный продукт может служить субстратом для нескольких ферментов. Частичное снижение специфичности приводит к синтезу продуктов, имеющих одинаковую основную структуру, но различающихся, например, степенью окислснности, степенью ис- насыщенности или другими свойствами. По этой причине антибиотики часто образуются семействами, т. е. один и тот же штамм продуцирует два или несколько антибиотиков, близких друг другу. На основании механизмов, лежащих в основе их биосинтеза, антибиотики можно сгруппировать следующим образом.

1. Аналоги первичных метаболитов (аминокислот, нуклеози- Дов, коферментов). Это вещества с низкой молекулярной массой, биосинтез которых сходен с биосинтезом первичных метабо

литов и которые часто близки первичным метаболитам и по структуре.

2. Антибиотики, образующиеся путем полимеризации.

а.              Полипептидные антибиотики и их произ'водные, образующиеся в ходе конденсации некоторых аминокислот. Синтезированные полипептидные цепи могут модифицироваться в последующих реакциях ((важно отметить, что конденсация аминокислот осуществляется не в рамках классического механизма биосинтеза белка).
б.              Антибиотики, образующиеся из ацетатных и иропионатных единиц. Сюда относятся вещества с разнообразной структурой, но все они образуются ;в ходе реакций биосинтеза жирных кислот.
в.              Терпеноидные антибиотики, образующиеся из изопреновых единиц (продуцируются только грибами, но не бактериями и не актиномицетами).
г.              Амияогликозидные антибиотики, образующиеся путем конденсации молекул сахаров (зачастую аминосахаров) и циклического аминоспирта (аминоциклитола).
Кроме того, описаны некоторые пути биосинтеза антибиотиков, не похожие на обычные биосинтетические пути, и известны антибиотики, образующиеся в результате конденсации субъединиц, синтезируемых не 'в одном, а в нескольких разных биосинтетических путях, отмеченных выше.
Основные пути биосинтеза антибиотиков рассматриваются в гл. 6.

5. АКТИВНОСТЬ И УСТОЙЧИВОСТЬ

Антибиотики часто объединяют в следующие группы в соответствии с их спектром действия, т. е. в зависимости от того, рост каких микроорганизмов они подавляют: противовирусные, антибактериальные, противогрибковые и антипротозойные.
Известны также противоопухолевые антибиотики — продукты микробного происхождения, подавляющие рост раковых клеток. Использование термина «антибиотики» в данном случае основано на том, что исходно эти соединения были выделены по их антимикробному действию.
Чувствительность различных бактерий к антибиотикам определяется в значительной мере структурой клеточной стенки, поскольку от этого зависит способность антибиотика проникать в бактериальную клетку. Поэтому антибактериальные антибиотики можно разделить на группы в соответствии с их активностью в отношении грамположительных и грамотрицательных бактерий или микобактерий. Большинство антибиотиков действует на грамположительные бактерии, через клеточную стенку которых эти соединения легче проникают. Говорят, что анти
биотики имеют узкий спектр действия, если они активны только в отношении грамположительных бактерий, и Широкий, если они действуют и на грамположительные, и на грамотрицательные бактерии.
Если рост бактериальной культуры подавляется данной концентрацией антибиотика, это значит, что все клетки бактериальной популяции чувствительны к антибиотику. Однако во всех бактериальных популяциях, если они достаточно велики, присутствуют отдельные клетки, отличающиеся в результате случайной мутации по своим свойствам от исходного штамма. Отличия могут проявляться на биохимическом уровне (например, способность к синтезу определенных аминокислот), на морфологическом или (что для нас наиболее интересно) касаться чувствительности к тому или иному антибиотику. Мутанты, которые могут расти в присутствии концентраций антибиотика, подавляющих рост нормальных клеток популяции, называют устойчивыми к данному антибиотику. Частота устойчивых мутантов в различных бактериальных популяциях меняется в зависимости от вида микроорганизма и от антибиотика и составляет 10~7— 10-10. В некоторых случаях эти мутанты устойчивы к минимальной подавляющей концентрации антибиотика, но чувствительны к несколько более высоким концентрациям. В других случаях они устойчивы к очень высоким концентрациям антибиотика. Два этих типа устойчивости получили названия многоступенчатой и одноступенчатой устойчивости соответственно.
Если бактериальная культура, к которой добавлен антибиотик, содержит несколько устойчивых клеток, все чувствительные клетки прекращают деление, а устойчивые продолжают размножаться, и вскоре вся популяция оказывается состоящей из устойчивых мутантов. Это явление называют отбором устойчивых мутантов. Необходимо отметить, что исходные чувствительные клетки ‘во многих случаях обладают определенными селективными преимуществами перед устойчивыми мутантами и при длительном росте в отсутствие антибиотика наблюдается тенденция к превращению устойчивой популяции в чувствительную в результате обратных мутаций. Если имеются два антибиотика с близкими строением и механизмом действия и бактерии, устойчивые к одному из них, устойчивы и к другому, говорят о перекрестной устойчивости бактерий к этим антибиотикам.
В последние годы картина устойчивости бактерий к антибиотикам стала значительно сложнее, поскольку оказалось, что некоторые бактерии могут передавать свойство устойчивости к данному антибиотику другим бактериям того же вида или даже бактериям других видов. Передача устойчивости представляет собой случай более общего явления обмена генетическим материалом между клетками, который осуществляется с помощью разных механизмов lt;в различных группах микроорганизмов.
В результате микробная популяция при наличии «инфекционной клетки» может стать устойчивой к антибиотику без участия обычного процесса отбора редких устойчивых мутантов. Это явление называют трансмиссивной устойчивостью.
Действие антибиотиков более подробно обсуждается в гл. 2, а устойчивость к ним — в гл. 4.

6. МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ

Антибиотики подавляют рост чувствительных к ним микроорганизмов, ингибируя функции макромолекул, необходимых для жизнедеятельности клетки, таких как ферменты или нуклеиновые кислоты. Молекула антибиотика связывается со специфическим участком макромолекулы-мишени, образуя нефункциональный молекулярный комплекс.
Чтобы определить механизм действия антибиотика, нужно выявить макромолекулу-мишень и установить ее функции. Обычно легче выяснить, какая функция нарушена, чем определить, какая макромолекула является мишенью. Поэтому мы говорим, что антибиотики подавляют синтез клеточной стенки, белка или РНК, репликацию ДНК или функционирование мембран, в зависимости от того, что является первичным эффектом антибиотика.
Некоторые антибиотики представляют собой антиметаболи- ты, действующие по типу конкурентных ингибиторов. По структуре они близки к нормальным метаболитам, таким как аминокислоты или коферменты, и, связываясь с ферментом, для которого нормальный метаболит является субстратом ила кофактором, инактивируют его.
Избирательность действия антибиотиков и, следовательно, причина подавления роста только определенных типов клеток обычно связаны с механизмом их действия. Обе эти проблемы более детально обсуждаются в гл. 3.