Основные гипотезы, выдвинутые для объяснения эволюционного значения антибиотиков, можно разделить на три группы: 1) удаление ненужных продуктов обмена; 2) конкуренция между организмами; 3) регуляция обмена.

1. УДАЛЕНИЕ НЕНУЖНЫХ ПРОДУКТОВ ОБМЕНА

Согласно этой гипотезе, вторичные метаболиты — легко выводимые вещества, образующиеся путем ферментативного превращения первичных метаболитов, накапливающихся в клетках при определенных физиологических условиях (например,
конец фазы роста). Эта гипотеза (предложенная до того, как стали известны многочисленные регуляторные механизмы, контролирующие внутриклеточные концентрации метаболитов) в настоящее время отвергнута по следующим причинам.

1. Она не объясняет, почему так много вторичных метаболитов обладает биологической активностью.
2. Количество антибиотика, образуемое микроорганизмами дикого типа, обычно очень невелико, а необходимость удаления небольших количеств первичных метаболитов плохо согласуется с наличием сложных путей обмена.
3. Предшественниками антибиотиков часто являются вещества, играющие ключевую роль в первичном метаболизме (например, ацетат), которые организму выгоднее использовать для синтеза запасных веществ.

КОНКУРЕНЦИЯ МЕЖДУ ОРГАНИЗМАМИ
В почве, откуда выделено большинство продуцентов антибиотиков, жизнь носит конкурентный характер. Обитатели должны конкурировать за источники углерода, азота и фосфора (образующихся при разложении растительного материала), необходимые для роста. Успешная конкуренция может обеспечиваться или благодаря метаболической специализации (развитию ферментных систем, использующих специальные субстраты), или за счет подавления роста других организмов в результате образования и выделения веществ (антибиотиков), нарушающих их метаболизм. К сожалению, о синтезе антибиотиков в природной среде известно очень мало. Эта гипотеза может быть справедлива для актиномицетов, которые растут медленно и должны конкурировать с быстрорастущими микроорганизмами. Она объясняет, почему так много актиномицетов способно образовывать антибиотики и почему эти антибиотики принадлежат к таким разным химическим и биологическим классам. В случае мицелиальных грибов ситуация сложнее. Они также растут медленно, но, отличаясь от бактерий по физиологическим свойствам, могут конкурировать с ними менее специфичным способом, например за счет понижения pH среды.

3. РЕГУЛЯЦИЯ ОБМЕНА

Согласно этой гипотезе, антибиотики синтезируются не для того, чтобы воздействовать на метаболизм конкурента, а для того, чтобы изменять метаболизм собственного продуцента. Их образование в определенные моменты развития организма может приводить к блокированию специфических функций обмена и к индукции клеточной дифференцировки. Эта гипотеза кажется правдоподобной для некоторых пептидных антибиотиков,
образуемых споровыми бактериями. В этом случае антибиотики синтезируются как раз перед наступлением споруляции, и мутанты, неспособные к синтезу антибиотика, обычно неспособны и к споруляции. Антибиотик, вероятно, принимает участие в индукции перехода от растущей вегетативной клетки к покоящейся споре.
Метаболические функции могут выполнять также ионофорные антибиотики, например полиэфиры и сидерамины, которые, возможно, играют важную роль в поглощении из среды и в переносе в клетку за счет образования хелатных комплексов таких ионов, как ионы калия и железа. Однако при высоких концентрациях они могут становиться токсичными для бактериальных клеток.
Гипотеза о регуляторной роли антибиотиков, хотя и применима в некоторых случаях, вряд ли может иметь общее значение по следующим причинам.

1. Многие антибиотики не действуют на собственные продуценты (например, пенициллины образуются грибами, а природные пенициллины действуют только на бактерии; полиены образуются стрептомицетами, а активны только в отношении эукариот).
2. Хотя для некоторых случаев установлена связь между способностью к образованию антибиотика и к споруляции, в других случаях эти два явления можно разделить (например, существуют мутанты, утратившие способность к образованию антибиотика, но образующие споры). Кроме того, синтез некоторых антибиотиков не связан с какой-либо специфической фазой роста.
3. Механизм действия некоторых антибиотиков таков, что его трудно совместить с регуляторной ролью.

Итак, антибиотики гетерогенны по своему химическому строению, таксономическому положению продуцентов, биосинтетическому происхождению, механизмам действия, биологическим функциям, которые они выполняют в организме-продуценте, и по механизмам устойчивости к ним микроорганизмов.
Asselineau I., Zalta J. P. 1973. Les antibiotiques, structure et examples de mode d’action. Paris, Hermann.
Birdy J., Aszalos A., Bostian M„ McNitt K. L. 1980. Handbook of antibiotic compounds. Vols. I—IV. Boca Raton, Florida, CRC Press.
Korzibski T„ Kovszyk-Gindifer Z„ Kurilowicz W. 1978. Antibiotics.              Washington,
D. C., Annals of the Society of Microbiology.
laskiti A. I., Lechevalier H. A. 1973. Handbook of microbiology,              Vol.              3.              Boca              Ra
ton, Florida, CRC Press.
IReiner R. 1974. Antibiotica und ausgewahlte Chemotherapeutica. Stuttgart, Thie- me Veriag.
Umezawa H. 1967. Index of antibiotics from actinomycetes. Tokyo, University of Tokyo Press.
Waksman A., Lechevalier H. A. 1962. The actinomycetes, Vol. III. Baltimore, Williams and Wilkins.
Walter A., Heilmever F. 1969. Antibiotika-Fibel. Stuttgart, Thieme Veriag.
Ziihner H., Maas W. K. 1972. Biology of antibiotics. Berlin, Heidelberg Science
; Library, Springer.
:The Journal of Antibiotics, Japan Antibiotics Research Association, Tokyo.
¦Antimicrobial Agents and Chemotherapy, American Society for Microbiology, Washington, D. C.
The Journal of Antimicrobial Chemotherapy, British Society for Antimicrobial
; Chemotherapy, London.
Глава 2
(Balows A. 1974. Current technique for antibiotic susceptibility testing. Springfield, Illinois, Thomas.
Berry A. L. 1976. The antimicrobic susceptibility test. Principles and practices. Philadelphia, Lea and Febiger.
gt;rLennette Spaulding E., Truant J. (eds.). 1974. Manual of clinical microbiology, 2nd ed. Washington, D. C., American Society for Microbiology.
Lorian V. 1980. Antibiotics in laboratory medicine. Baltimore, Williams and Wilkins.
Reeves D. S. (ed.). 1978. Laboratory methods in antimicrobial chemotherapy. London, Churchill Livingstone.
Глава 3
Corcoran J. W., Hahn F. (eds.). 1975. Antibiotics, Vol. III. New York, Springer- Verlag.
SCozzarelli N. 1977. The mechanism of action of inhibitors of DNA synthesis. Annual Review of Biochemistry, 46, 641—668.
Franklin J. J., Snou G. A. 1975. Biochemistry of antimicrobial action. London, Chapman and Hall.
Gale E. F., Cundliffe E„ Reynolds P. Richmond М. H„ Waring M. W. 1972. The molecular basis of antibiotic action. London, J. Wiley and Sons.
Gottlieb D„ Shaw P. D. (eds.). 1967. Antibiotics, Vol. I New York, Springer- Verlag.
Hahn F. (ed.). 1979. Antibiotics, Vol. V. New York, Springer-Verlag.
Storm D„ Rosenthal K, Swanson P. 1977. Polymixin and related peptide antibiotics. Annual Review of Biochemistry, 46, 723—763.
Tomasz A. 1979. The mechanism of the irreversible effect of penicillins, How the P-lactam antibiotics kill and lyse bacteria. Annual Review of Microbiology, 33, 113—138.
Westely J. W. 1977. Polyether antibiotics. In: Perlman D. (ed.), Advances in applied microbiology, Vol. 22. New York, Academic Press, pp. 177—220.
Глава 4
Chopra I., Howl T. G. B. 1978. Bacterial resistance to the tetracyclines. Microbiological Reviews, 42, 707—724.
Costerton J. W., Cheng К. I. 1975. The role of the bacterial cell envelope in antibiotic resistance, Journal of Antimicrobial Chemotherapy, 1, 363—377.
Davies J., Smith D. 1978. Plasmid-determined resistance to antimicrobial agents. Annual Review of Microbiology, 32, 469—518.
Falcow S. 1975. Infectious multiple drug resistance. London, Pion Press.
Hahn F. (ed.). 1976. Acquired resistance of microorganisms to chemotherapeutic drugs. Antibiotics and chemotherapy. Basel, S. Karger.
Kiser J., Gale G., Kemp G. 1969. Resistance to antimicrobial agents. In: Perlman D. (ed.), Advances in applied microbiology, Vol. 11, New York, Academic Press, pp. 77—79.
Metsuhashi S. (ed.). 1977. Factor R. Baltimore, University Park Press.
Metsuhashi S. 1971. Transferable drug resistance factor R. Baltimore, University Park Press.
Глава 5
Arcatnone A. 1978. Daunomycin and related antibiotics. In: Sammes P. G. (ed.), Topics in antibiotics chemistry, Vol. 2. Chichester, Horwood, pp. 89—229.
Brufani M. 1977. The ansamycins. In: Sammes P. G. (ed.), Topics in antibiotic chemistry, Vol. 1. Chichester, Horwood, pp. 91—212.
Cooper R. D. G. 1980. New p-lactam antibiotics. In: Sammes P. G. (ed.), Topics in antibiotic chemistry, Vol. 3. Chichester, Horwood, pp. 39—203.
Cox DRichardson K, Ross B. 1977. The aminoglycosides. In: Sammes P. G. (ed.), Topics in antibiotics chemistry, Vol. 1. Chichester, Horwood, pp. 1—90.
Daniels P. 1978. Antibiotics (aminoglycosides). In: Encyclopedia of chemical technology, Vol. 2, 3rd ed. New York, J. Wiley and Sons.
Evans R. M. 1965. The chemistry of antibiotics used in medicine. London, Per- gamon Press.
Flynn E. H. 1972. Cephalosporins and penicillins, chemistry and biology. New York, Academic Press.
Omura S. et al. 1972. Relationships of structures and microbiological activity of the 16-membered antibiotics. Journal of Medicinal Chemistry, 15, 1011— 1015.
Perlman D. (ed.). 1977. Structure-activity relationship among the semisynthetic antibiotics. New York, Academic Press.
Remers W. 1980. The chemistry of antitumor antibiotics. Chichester, J. Wiley and Sons.
Umezawa H. 1964. Recent advances in chemistry and biochemistry of antibiotics. Tokyo, Nissin Tosho Insatsu Company.
Daehne W. von, Gotfredsen W. 0., Rasnuskii P. R. 1979. Structure-activity relationships in fusidic acid—type antibiotics. In: Perlman D. (ed.), Advances in applied microbiology, Vol. 25, New York, Academic Press, pp. 95—
144.
Глава 6
Aberhart J. 1977. Biosynthesis of P-lactam antibiotics. Tetrahedron, 33, 1545— 1559.
Corcoran J. W. (ed.). 1980. Antibiotics, biosynthesis, Vol. IV. New York, Springer-Verlag.
Daurn S. I., Lemke J. R. 1979. Mutational biosynthesis of new antibiotics. Annual Review of Antibiotics, 33, 241—268.
Demain A. L. 1974. Biochemistry of penicillin and cephalosporin fermentations. Lloydia, 37, 147—167.
Gottlieb G., Shaw P. D. (eds.). 1965. Antibiotics, biosynthesis, Vol. II. New York, Springer-Verlag.
Martin J. F. 1977. Biosynthesis of polyene macrolide antibiotics. Annual Review of Microbiology, 31, 13—38.
Martin F. J., Demain A. 1980. Control of antibiotic biosynthesis. Microbiological Reviews, 44, 230—251.
Omura S., Nakagawa A. 1975. Chemical and biological studies on 16-membered macrolide antibiotics, 27, 401—433.
Rinehart K. L., Stroshane R. M. 1976. Biosynthesis of aminocyclitol antibiotics. Journal of Antibiotics, 29, 319—433.
Rinehart K. L., Stroshane R. M. 1976. Biosynthesis of aminocyclitol antibiotics. Journal of Antibiotics, 29, 319—353.
Snell I. F. 1966. Biosynthesis of antibiotics. New York, Academic Press.
Vanek Z„ Hostaleck Z. 1965. Biogenesis of antibiotic substances. New York, Academic Press.
Глава 7
Demain A. L. 1973. Mutation and the production of secondary metabolites. In: Perlman D. (ed.). Advances in applied microbiology, Vol. 16. New York, Academic Press, pp. 177—202.
Spooner D. F., Sykes G. 1972. Laboratory assessment of antimicrobial activity. In: Methods in Microbiology, Vol. 7. B. New York, Academic Press, pp. 211— 276.
Waksman S. A. 1969. Success and failure in the search for antibiotics. In: Perlman D. (ed.), Advances in applied microbiology, Vol. 11. New York, Academic Press, pp. 1—16.
Weinstein М., Wagman G. (eds.). 1978. Antibiotics: Isolation, Separations, and purification. Amsterdam, Elsevier.
Глава 8
Barker В. М., Prescott F„ 1973. Antimicrobial agents in medicine. Oxford, Blackwell Scientific Publications.
Garrod L. P., Lambert P. H„ O’Grady F. 1981. Antibiotics and chemotherapy, 5th ed. Edinburgh, Churchill Livingstone.
Joint Committee on the Use of Antibiotics in Animal Husbandry and Veterinary Medicine. 1969. The Swann Report, Report Command n. 4190. London, Her Majestry’s Stationery Office.
Kagan B. (ed.). 1980. Antimicrobial therapy. Philadelphia, Saunders.
Kucers A., Bennet N. McK. 1979. The use of antibiotics, 3rd ed. London, Heine- mann.
Mandel A., Douglas G., Bennett I. (ed.). 1979. Principles and practices of infectious diseases. New York, John Wiley and Sons.
Woodbine M. (ed.). 1977. Antibiotics and antibiosis in agriculture. London, Butterworths.
Глава 9
Gottlieb D. 1976. The production and role oS antibiotics in soil. Journal of antibiotics, 29, 987—1000.
Hopwood D. A., Merrick M. 1977. Genetics of antibiotic production. Bacteriological Reviews, 41, 519—635.
Katz ?., Demain A. L. 1977. The peptide antibiotics of Bacillus: Chemistry, biogenesis and possible functions. Bacteriological Reviews, 41, 449—474.
Parenti F., Coronelli C. 1979. Actinoplanes and their antibiotics. Annual Review of Microbiology, 33, 389—412.
Vining L. 1979. Antibiotic tolerance in producing organisms. In: Perlman D. (ed.), Advances in applied microbiology, Vol. 25. New York, Academic Press, pp. 147—165.
Wagtnan G. H., Weistein J. J. 1980. Antibiotics from micromonospora. Annual Review of Microbiology, 34, 537—558.