ХИМИОТЕРАПИЯ ИНФЕКЦИОННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ


Термин «химиотерапия» относится к лечению заболеваний, вызываемых микроорганизмами, путем системного применения антибиотиков или других лекарственных препаратов. В основе ее лежит подавление размножения патогенного микроорганизма благодаря избирательной токсичности химиотерапевтического препарата, не нарушающего функций организма-хозяина, что позволяет защитным силам хозяина справиться с инфекцией. Детальный анализ методов и подходов, использующихся в химиотерапии, т. е. процедуры выбора антибиотика и его применения, выходит за рамки этой книги. Однако основные принципы химиотерапии сформулировать необходимо.
Антибиотик будет терапевтически эффективным, если 1) он используется для лечения или профилактики именно того инфекционного заболевания, которое вызывается восприимчивым к этому антибиотику микроорганизмом; 2) он может достигать концентраций в тканях, достаточных для подавления роста инфицирующего агента; 3) лечение продолжается достаточно долго; 4) антибиотик не вызывает тяжелых побочных реакций.
^. ПРИНЦИПЫ ХИМИОТЕРАПИИ
Различные аспекты, которые необходимо учитывать при выборе антибиотика, представлены в табл. 8.1.
  1. МИКРОБИОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ

Очевидно, что антибиотики используют только в том случае, когда заболевание, которое нужно лечить, инфекционное (это или установлено, или очень вероятно). Очевидно также, что бесполезно использовать антибактериальный антибиотик для лечения заболеваний, вызываемых вирусами или грибами, и наоборот. Ни один антибиотик не обладает активностью в отношении всех видов бактерий; и действительно, каждый антибиотик имеет свой специфический спектр действия. Кроме того, в пределах одного вида бактерий имеются штаммы с разной восприимчивостью к одному и тому же антибактериальному препарату.
Таблица 8.1. Аспекты, которые необходимо учитывать при назначении антибиотиков
Микробиологический
Фармакологический
Общий клинический и токсикологический
Побочные реакции Эпидемиологический
Природа инфицирующего микроорганизма. Его спектр чувствительности к антибиотикам
Дозировка, интервал между приемами препарата, продолжительность лечения
Общее состояние больного: возраст, беременность, генетические факторы, сопутствующее заболевание и лечение, функции печени и почек, состояние иммуииой системы и т. д.
Вторичные инфекции, авитаминоз, иммунные реакции и т. д.
Частота устойчивых форм н форм с многожест- венион устойчивостью в среде, окружающей больного. Предотвращение отбора устойчивых мутантов и распространения устойчивости
Штаммы бактерий, которые были сначала восприимчивы к данному антибиотику, могут стать устойчивыми к нему; механизмы возникновения устойчивости описаны в гл. 4. Поэтому в идеальных условиях до начала лечения антибиотиком необходимо установить, какой микроорганизм вызвал инфекционное заболевание и каков его спектр восприимчивости к разным антибиотикам, т. е. какова его антибиотикограмма (гл. 2).
Однако детальный анализ антибиотикограмм требует не менее 2 дней, и полученные данные иногда трудно интерпретировать из-за того, что в очаге инфекции могут присутствовать и непатогенные бактерии. Поэтому в большинстве случаев необходимо начинать лечение до получения антибиотикограмм, выбирая антибиотик на основании клинических признаков заболевания и назначая подходящий антибиотик, как только будут известны результаты определения восприимчивости. Важно помнить, что инфекционный материал для анализа антибиотикограмм должен быть собран до начала лечения антибиотиком.
Иногда выбрать антибиотик не составляет труда, поскольку клинические признаки заболевания достаточно четко указывают на вид патогенного микроорганизма, а опыт подсказывает, какой антибиотик наиболее предпочтителен. Такова, например, ситуация в случае брюшного тифа, вызываемого Salmonella, который можно лечить хлорамфениколом, или в случае скарлатины, вызываемой стрептококками, которую лечат пенициллином G или пенициллином V. В других ситуациях выбор более сложен, поскольку заболевания одного типа могут быть вызваны несколькими микроорганизмами (например, септицемии и бактериальные пневмонии) или микроорганизмами, восприимчивыми к нескольким антибиотикам, так что
выбор препарата должен основываться на клинических и фармакологических данных. В идеале антибиотик должен подавлять рост инфицирующего микроорганизма, не влияя на непатогенную бактериальную, флору, что позволяет избежать побочных эффектов. Другими словами, антибиотик должен быть специфичным в отношении этиологического агента, вызывающего инфекцию. Это противоречит современной тенденции предпочитать антибиотики широкого спектра действия антибиотикам с более узким спектром. Отдавать предпочтение антибиотикам широкого спектра действия следует только в том случае, если установлено или есть основания считать, что заболевание вызывают несколько разных видов бактерий с различными спектрами чувствительности (см. разд. I. В), или когда возбудитель неизвестен и предполагается, что это грамотрицательная бактерия.
Вообще говоря, неважно, обладает ли антибиотик бактерицидным или бактериостатическим действием, поскольку его функцией является блокирование распространения бактерий, чтобы позволить защитным силам организма (клеточный и гуморальный иммунитет) избавиться от возбудителя. Однако, когда иммунная защита не очень эффективна или заболевание носит хронический характер, лучше использовать бактерицидный антибиотик.
  1. ТОКСИКОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ И ПОБОЧНОЕ ДЕЙСТВИЕ

Хотя микробиологические аспекты имеют основное значение, они не являются единственными факторами, которые врач должен принимать во внимание при выборе антибиотика. Необходимо учитывать и многие другие аспекты. В этом разделе мы обсудим возможные побочные реакции, которые могут возникать в результате использования антибиотика.
Мы много раз отмечали, что в химическом отношении антибиотики представляют очень разнородную группу веществ, так что никакие токсические или побочные реакции нельзя считать типичными для всех антибиотиков. Противопоказания для каждого семейства антибиотиков необходимо рассматривать отдельно. Единственными побочными эффектами, которые можно считать специфичными для всей группы, являются эффекты, связанные с изменением нормальной симбиотической бактериальной флоры. Антибиотики широкого спектра действия, особенно при приеме внутрь, могут вызывать массивную деструкцию кишечной бактериальной флоры, и это может приводить к аномальному развитию нечувствительных микроорганизмов, особенно грибов. Такие случаи называют вторичными инфекциями. Обычно они не слишком тяжелы, но иногда бывают весьма серьезными и требуют лечения. Необходимо отметить, что такое же действие на кишечную флору антибиотик
широкого спектра действия может оказывать при внутримышечном или внутривенном введении, если он выделяется с желчью в активной форме.
Менее существенным отрицательным результатом изменения кишечной бактериальной флоры является дефицит витаминов, который иногда создается при продолжительном лечении и связан с разрушением бактерий, синтезирующих витамины. Этот недостаток легко устранить, назначив необходимые витамины.
Вторичные инфекции, конечно, не ограничиваются кишечным трактом (например, иногда наблюдается вторичная инфекция влагалища трихомонадами), и они редко встречаются при использовании антибиотиков узкого спектра действия, вызывающих менее существенные изменения нормальной бактериальной флоры.
Большинство антибиотиков обладает очень низкой токсичностью. Клеточные и молекулярные основы этого свойства, очевидно, связаны с избирательностью действия антибиотиков, обсуждавшейся ранее при рассмотрении механизма действия. Однако некоторые семейства антибиотиков вызывают токсические эффекты или обладают характерным побочным действием; широко известны, например, ототоксическое действие аминогли- козидных антибиотиков или фотосенсибилизирующее действие тетрациклинов. Эти аспекты обсуждались в гл. 5, при описании основных групп антибиотиков. Ясно, что в клинической практике очень важно учитывать их в качестве возможных противопоказаний. Кроме того, все лекарственные препараты или все чужеродные вещества, вводимые в организм, в том числе и антибиотики, могут стимулировать иммунный ответ с образованием антител и появление аллергических реакций. Частота и интенсивность этих реакций сильно меняется при переходе от одного семейства антибиотиков к другому и бывает совершенно различной для разных членов одного семейства. Аллергические реакции могут принимать различные формы. Наименее серьезны кожные проявления (сыпь и т. д.), которые обычно не требуют прекращения лечения. К более серьезным реакциям относятся повышение температуры и лейкопения, а к тяжелым побочным явлениям — апластическая анемия, ангионевротиче- ский отек и анафилактический шок. Больному, у которого хоть раз отмечалась аллергическая реакция к данному антибиотику, никогда нельзя назначать повторно этот препарат или препараты того же семейства, но это не служит противопоказанием к применению антибиотиков других семейств.
  1. ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ

Антибиотики эффективны только в том случае, если они присутствуют в очаге инфекции в концентрациях, равных или больших МПК. Дозы и интервалы между приемами подби
раются на основании тщательного фармакологического и клинического исследования и должны гарантировать, что это условие выполняется. Если вводят слишком низкие дозы или делают слишком большие интервалы между введениями, ингибиторные концентрации в очаге инфекции могут не достигаться вообще или достигаться на очень короткое время, и лечение будет неэффективным. Кроме того, слишком низкие дозы антибиотика или его нерегулярный прием могут привести к отбору мутантов с многоступенчатым типом устойчивости, поскольку в этом случае в организме создаются условия, сходные с условиями в лаборатории, используемыми для выделения мутантов этого типа с помощью метода, называемого «приучением» (гл. 4).
Как долго следует продолжать лечение? Каких-то общих принципов, применимых во всех случаях, здесь нет. «Безопасную» продолжительность лечения каждого заболевания позволяют установить только специальные исследования и клинический опыт. Классические примеры недостаточной продолжительности лечения часто встречаются при фарингитах. Больной приходит к врачу с жалобами на боли в горле и с высокой температурой. Ставится диагноз стрептококкового фарингита и назначается пенициллин. Через 1—2 дня клинические симптомы исчезают, и больной по собственной инициативе прекращает лечение. Затем, 2 или 3 дня спустя, температура и боли в горле появляются снова. Циклы, состоящие из периодов лечения, его прекращения и рецидивов болезни, продолжаются месяцами, тогда как лечение антибиотиком в течение 10 дней привело бы к полному выздоровлению. Кроме того, больному грозит риск развития ревматического эндокардита или гломе- рулонефрита. Вообще говоря, рецидивы следует приписать недостаточной продолжительности лечения.
4. ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ: УСТОЙЧИВОСТЬ
Streptococcus pyogenes группа A, Streptococcus pneumoniae и Treponema pallidum до сих пор, даже спустя много лет, не приобрели заметной устойчивости к пенициллину[1]. Вместе с тем повсеместно вскоре после внедрения в медицинскую практику каждого нового антибиотика от больных выделяют устойчивые штаммы стафилококков, число которых постоянно возрастает. Это же относится и ко многим патогенным грамотрицательным бактериям, как палочкам, так и коккам.
Врач должен быть в курсе самых последних данных о распространенности разных форм бактерий, устойчивых к разным
антибиотикам в том географическом регионе, где он работает. Если врач знает, что 80% популяции стафилококков в его регионе устойчивы к пенициллину, он не назначит этот антибиотик для лечения стафилококковых инфекций, если только сначала не будет установлено, что культура, выделенная от больного, восприимчива к пенициллину. Необходимо отметить, что 1) распространенность устойчивости к антибиотику для данной бактериальной популяции не остается постоянной, а изменяется в зависимости от того, насколько широко используется этот антибиотик в данном регионе; 2) частота устойчивых штаммов увеличивается под давлением отбора, т. е. при увеличении частоты использования антибиотика; 3) частота штаммов с трансмиссивной устойчивостью зависит от концентрации микробной популяции; в связи с этим наибольшая частота штаммов, устойчивых к одному или нескольким антибиотикам (см. гл. 4 относительно множественной устойчивости), наблюдается в больницах, в которых больше всего используются эти препараты и где концентрация микробной популяции максимальна.
Б. ПРОФИЛАКТИКА
Антибиотики часто начинают принимать еще до появления клинических признаков заболевания, с тем чтобы предупредить его развитие. Хотя, конечно, предупреждать болезни лучше, чем их лечить, мы не должны забывать, что беспорядочное использование антибиотиков в качестве профилактических средств может принести больше вреда (вследствие отбора устойчивых штаммов, возможности побочных реакций, сенсибилизации больных), чем пользы. Профилактическое применение антибиотиков можно считать целесообразным только в том случае, если выполняются следующие положения.
  1. Наличие условий, в которых действительно можно ожидать развития данного заболевания. Примерами могут служить

а)              обширные ожоги (заражение S. aureus или P. aeruginosa);
б)              такие хирургические операции, как ампутация нижней конечности (газовая гангрена, вызываемая С. perfringens), операции на сердце (эндокардиты, вызываемые S. aureus), стоматологические операции у больных с протезом клапана сердца;
в)              стрептококковые инфекции горла, инфекции почек, ревматический полиартрит; г) наличие менингококков и Н. influenzae у здоровых носителей. Этот список далеко не полон; можно привести множество других примеров.
  1. Правильный выбор антибиотика. Поскольку ожидается развитие вполне определенного заболевания, зная спектр чувствительности возбудителя, нетрудно выбрать подходящий антибиотик. Необходимо иметь в виду как системное, так и в подходящих случаях местное применение антибиотиков (например, при хирургических операциях или при ожогах).
  2. Правильное время введения. Ясно, что бессмысленно назначать препарат, который быстро выводится из организма (например, пенициллин), за два дня до хирургической операции. При правильном подборе времени введения антибиотик должен быть в возможном очаге инфекции как раз в то время, когда она может начаться. При хирургическом вмешательстве это время легко предсказать. В других случаях, например при ревматическом полиартрите, из-за невозможности предсказать момент наступления рецидива антибиотик нужно применять длительное время.

В.              КОМБИНИРОВАННОЕ ПРИМЕНЕНИЕ АНТИБИОТИКОВ
Термин «комбинированное применение» означает одновременное введение двух или более антибиотиков. Практика комбинирования нескольких антибиотиков или комбинирования антибиотиков с другими химиотерапевтическими препаратами так же стара, как и сами антибиотики.
  1. ПРИЧИНЫ КОМБИНИРОВАННОГО ПРИМЕНЕНИЯ АНТИБИОТИКОВ

По многим причинам (микробиологическим, клиническим или в соответствии с упрощенческой идеей, что два препарата лучше, чем один) нередко вместо одного препарата применяют сразу несколько. Не все эти причины можно считать обоснованными. Их можно классифицировать следующим образом.
а.              Снижение частоты появления
устойчивых штаммов
Частота мутаций, приводящих к развитию устойчивости к двум антибиотикам с разными механизмами действия, равна произведению частот мутаций, приводящих к устойчивости к каждому из антибиотиков в отдельности. Так, если частота появления устойчивых штаммов к антибиотику А составляет 10-7, а к антибиотику Б—10-8, то частота появления штаммов, устойчивых одновременно к А и Б, будет равна 10—7 -10—8 == = 10~15. При комбинированном лечении препаратами А и Б микроорганизмы, устойчивые к препарату А, будут уничтожаться препаратом Б, а микроорганизмы, устойчивые к Б, будут уничтожаться препаратом А. Развиваться будут только те микроорганизмы, которые устойчивы и к А, и к Б, но они появляются крайне редко, и этот случай можно практически не рассматривать [в приведенном примере в популяции, насчитывающей один миллион миллиардов (1015) бактерий, будет присутствовать один мутант с двойной устойчивостью].
б.              Расширение антибактериального спектра при лечении
Ход рассуждений здесь примерно таков: если использовать два антибиотика с не очень широкими, но различающимися спектрами действия, сумма двух спектров составит более широкий спектр. По существу, имеются лишь две ситуации, при которых необходимы комбинации такого типа: лечение смешанных инфекций и лечение тяжелых инфекций неизвестной этиологии.
в.              Снижение доз потенциально токсичных антибиотиков
В этом случае надеются на то, что комбинация препаратов в более низких дозах будет столь же эффективна, как и каждый из препаратов по отдельности в нормальных дозах, но токсическое действие будет при этом меньше.
г.              Увеличение терапевтической эффективности
Опыт показал, что некоторые (но не все) комбинации антибиотиков обладают более высокой антибактериальной активностью in vitro и большей терапевтической эффективностью, чем каждый из компонентов по отдельности. Часто активность или эффективность комбинации препаратов оказывается равной сумме активностей или эффективностей отдельных компонентов или даже ниже. Бактериологические и молекулярные основы различных свойств комбинаций препаратов (синергизм, аддитивность, антагонизм) обсуждаются ниже.
  1. РАЦИОНАЛЬНЫЙ ПОДХОД К СОЗДАНИЮ КОМБИНАЦИЙ АНТИБИОТИКОВ

Большинство комбинаций препаратов, используемых на сегодняшний день, составлялось чисто эмпирически по мере появления новых антибиотиков. Исходя из огромного количества имеющейся информации относительно бактериологических, молекулярно-биологических, фармакологических и клинических свойств антибиотиков, можно высказать предположение о том, с какой целью лучше использовать комбинации препаратов и какими свойствами должны обладать сами препараты.
а.              Снижение частоты появления устойчивых мутантов
Необходимо, чтобы патогенные бактерии, размножение которых нужно подавить, были чувствительны к обоим антибиотикам, применяемым в комбинации. В противном случае лучше
использовать только тот антибиотик, к которому чувствительна данная бактерия. Субклеточные мишени антибиотиков должны различаться, иначе мутация мишени, сообщающая микроорганизму устойчивость к одному из компонентов, сделает его устойчивым и к другому. Поэтому нельзя использовать одновременно антибиотики с одинаковым механизмом действия, к которым развивается перекрестная устойчивость.
Естественно, чтобы обладать активностью, каждый антибиотик должен присутствовать в очаге инфекции в концентрациях, равных или больших МПК, если только компоненты комбинации не являются синергистами. Поэтому, применяя комбинации антибиотиков, необходимо вводить каждый из них в таком количестве, чтобы уровень его превышал МПК. Кроме того, компоненты смеси должны иметь близкую фармакокинетику.
  1. Расширение антибактериального

спектра действия
Как мы уже отмечали, расширение спектра действия необходимо при лечении смешанных инфекций, таких как воспаление среднего уха, перитониты и гнойные бронхоэктазы. В этом случае антибиотики должны иметь различающиеся антибактериальные спектры действия, с тем чтобы суммарный спектр действия был достаточно широким. Некоторые виды бактерий в смешанной популяции могут быть чувствительны только к одному из компонентов. Устойчивость нечувствительного штамма не должна быть результатом инактивации антибиотика.
Каждый из антибиотиков необходимо вводить в количестве, достаточном для достижения уровня в очаге инфекции, превышающего МПК. В присутствии одного антибиотика МПК другого не должно увеличиваться; другими словами, компоненты не должны обладать антагонистическим действием.
В настоящее время существует много антибиотиков широкого спектра действия (тетрациклины, полусинтетические пенициллины и цефалоспорины), и неудачи монотерапии при использовании этих антибиотиков зачастую связаны не с нечувствительностью одного из видов смешанной популяции бактерий, а с развитием устойчивости к ним. Рациональные комбинации антибиотиков, направленные на снижение частоты развития устойчивости, могут с успехом решить многие проблемы, возникающие при лечении смешанных инфекций.
Комбинации с «расширенным спектром» используются также для лечения заболеваний неизвестной этиологии. Отметим еще раз, что антибиотики должны назначаться только при наличии определенных бактериологических или клинических показаний, чтобы избежать бесполезного применения или даже опасных его последствий.
в.              Снижение дозы компонентов в смеси
Необходимо отметить, что токсичность антибиотиков часто не зависит от дозы, и, следовательно, снижение дозы не всегда бывает целесообразно. С другой стороны, при этом уровень антибиотика в крови может уменьшаться ниже величины МПК, и лечение будет неэффективным, а кроме того, создадутся условия для отбора многоступенчатых устойчивых мутантов. Поэтому комбинации, предназначенные для этой цели, вряд ли целесообразны.
г.              Увеличение терапевтической эффективности
Когда гомогенная популяция бактерий подвергается действию одновременно двух антибиотиков, могут наблюдаться эффекты трех типов: синергизм, аддитивность и антагонизм!.
При синергизме результат совместного действия антибиотиков превосходит суммарный результат действия каждого антибиотика в отдельности. Аддитивность означает, что эффект комбинации равен сумме эффектов компонентов. В случае антагонизма один из компонентов смеси снижает эффективность другого (бактериостатического или бактерицидного). Хотя эти три ситуации в принципе легко различимы, зачастую бывает трудно провести количественные оценки. Кроме того, взаимное влияние антибиотиков может проявляться, а может и не проявляться в зависимости от того, по каким параметрам мы судим об их действии. Например, один препарат может влиять на бактерицидное действие другого, не изменяя величину МПК. Кроме того, природа взаимодействия компонентов часто зависит от условий определения, например от величины бактериального инокулума.
Несмотря на эти затруднения, зная механизм действия антибиотиков, часто можно определить биохимические основы синергизма, аддитивности и антагонизма. Например, известный антагонизм между тетрациклином и пенициллином связан с тем, что пенициллин активен только в отношении растущих бактерий. Тетрациклин блокирует рост, и бактерии остаются в физиологической фазе, нечувствительной к пенициллину. Молекулярные основы синергизма обычно менее очевидны. Наиболее типичным примером синергизма является комбинация двух химиотерапевтических препаратов-антиметаболитов, сульфаме- токсазола и триметоприма, когда синергизм обусловлен так называемым двойным метаболическим блоком (см. гл. 3). Синергизм наблюдается и в том случае, когда один из антибиотиков комбинации в субингибиторных дозах (меньших МПК) или прямо, или косвенно изменяет проницаемость микроорганизма для другого антибиотика; при этом ингибиторные кон
центрации последнего достигаются внутри клетки при более низких концентрациях антибиотика в окружающей среде и, следовательно, понижается величина МПК.
При наличии синергизма концентрации каждого антибиотика в смеси, необходимые для подавления роста бактерий, меньше, чем МПК каждого антибиотика при их раздельном использовании. В таком случае для лечения заболевания можно использовать комбинацию препаратов, в которой доза каждого антибиотика ниже, чем та, которая необходима для лечения этого заболевания каждым препаратом по отдельности. Необходимо помнить, что фармакокинетические свойства двух компонентов должны обеспечивать наличие и сохранение в очаге инфекции таких концентраций каждого антибиотика, при которых наблюдается синергизм.
Наконец, показано, что комбинации могут или быть более токсичными, или отличаться по характеру токсичности от компонентов, используемых раздельно. Кроме того, присутствие одного препарата может влиять на фармакокинетику другого (поглощение, распределение, биохимические превращения, выведение). Поэтому каждую новую комбинацию следует рассматривать как новый лекарственный препарат, проводить такое же его токсикологическое изучение на животных, какое проходят все препараты перед клиническими испытаниями, и исследовать фармакокинетику и биохимические превращения у человека.

Источник: Ланчини Д., Паренти Ф., «Антибиотики. Пер. с англ. — М.: Мир. — 272 с., ил.» 1985

А так же в разделе «ХИМИОТЕРАПИЯ ИНФЕКЦИОННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ »