ИНГИБИТОРЫ ФУНКЦИОНИРОВАНИЯ КЛЕТОЧНОЙ мембраны
Все клетки — как прокариот, так и эукариот — окружены клеточной плазматической мембраной, которая отделяет их содержимое от окружающей среды и контролирует перемещение веществ между средой и клеткой. Хотя надмолекулярная структура клеточной мембраны установлена не полностью, известно, что она состоит из липидного бислоя, в который включены, как в мозаике, молекулы белков (рис. 3.15).
Мембраны всех живых клеток — от бактерий до клеток животных— состоят из сходных компонентов. Исключение составляют клеточные мембраны бактерий, в которых отсутствуют стерины. Клеточные мембраны грибов и растений содержат зимостерин и эргостерин, а мембраны млекопитающих — холестерин.
Антибиотики, действие которых направлено на клеточную мембрану, можно разделить на две группы.
- Вещества, нарушающие надмолекулярную структуру клеточной мембраны, что приводит к высвобождению внутриклеточных веществ.
- Вещества, играющие роль переносчиков специфических ионов (поэтому их называют ионофорами) и вызывающие аномальное накопление ионов внутри клетки.
Рис. 3.15. Классическая «мозаичная» модель структуры мембраны. А — белок, Б — липиды.
Все антибиотики, действующие на клеточную мембрану, вызывают изменение осмотических свойств клетки.
А. ОБЩИЕ СВОЙСТВА
Хотя антибиотики, действующие на клеточную мембрану, различаются по механизмам действия, они имеют следующие общие свойства.
- Большинство из них обладает низкой избирательностью и подавляет рост как бактериальных клеток, так и клеток высших организмов. Это легко понять, если вспомнить о значительном химическом и структурном сходстве клеточных мембран различных организмов.
- Из-за отсутствия специфичности они обычно слишком токсичны и предназначаются почти исключительно для местного применения.
Б. АНТИБИОТИКИ, ДЕЙСТВИЕ КОТОРЫХ НАПРАВЛЕНО
НА МЕМБРАНУ
Антибиотики, нарушающие структуру клеточной мембраны, в основном относятся к двум классам.
- Вещества липопептидной природы, в молекуле которых имеются липофилыный и гидрофильный участки, способные встраиваться между липидами и белками мембранных структур, необратимо изменяя их (полимиксин, колистин, циркудин).
- Вещества, образующие комплексы со стервнами клеточной мембраны и изменяющие их структуру. Поскольку в мембранах прокариот стерины отсутствуют, они невосприимчивы к этим антибиотикам, которые действуют на дрожжи, грибы и клетки
животных. Молекулы антибиотиков этой группы содержат поли- еновые структуры, состоящие из алифатической цепи, замкнутой в кольцо, липофильной области с последовательностью сопряженных двойных связей и гидрофильной области с несколькими гидро-ксильными группами. Некоторые полиены имеют большее сродство к эргостерину (стерин мембран грибов), чем к холестерину (стерин мембран клеток животных), и, следовательно, обладают определенной избирательностью в отношении грибов и могут использоваться в качестве противогрибковых препаратов. Два наиболее важных представителя этой группы—амфо- терицин В и нистатин.
Большую и разнообразную по структуре группу веществ составляют антибиотики-ионофоры, способные образовывать растворимые в липидах комплексы с катионами, которые затем могут проходить через липофильную клеточную мембрану и изменять тем самым ее проницаемость для специфических катионов. Ионофоры различаются 1) по молекулярным механизмам действия, за счет которых они изменяют трансмембранную проницаемость для катионов; 2) специфичностью в отношении различных катионов.
По механизмам действия эти антибиотики можно разделить на следующие группы.
- АНТИБИОТИКИ, ОБРАЗУЮЩИЕ СТАЦИОНАРНЫЕ ИОН-ПРОВОДЯЩИЕ КАНАЛЫ
Вещества этой группы включаются в структуру клеточной мембраны, образуя каналы, стенки которых имеют липофильную природу снаружи и гидрофильную внутри, что позволяет катионам выходить из клетки. К этой группе относятся линейные пептиды-—грамицидины А, В, С — и циклический пептид аламе- тицин. Они не обладают избирательностью в отношении клеток прокариот или эукариот, и их нельзя использовать в качестве системных антибактериальных препаратов. Грамицидины, обладающие низкими значениями МПК в отношении определенных грамположительных бактерий, в некоторых странах применяются местно.
- ПОДВИЖНЫЕ ИОНОФОРЫ
Подвижные ионофоры — вещества, которые могут образовывать комплексы с ионами и способны перемещаться через клеточную мембрану, б результате чего создается аномальное трансмембранное распределение специфических катионов. По химической природе они принадлежат к трем основным классам.
а. Циклодепсипептиды
К этой группе относятся такие антибиотики, как валиноми- цин и энниатшы. Валином'ицин (рис. 3.16) в растворе имеет, по-видимому, кольцеобразную конформацию, причем карбонилы, участвующие в образовании эфирных связей, формируют жесткую внутреннюю сферу, к размерам которой хорошо подходит ион К+, но ие ионы Na+ или Li+, менее крупные. На этом основана очень высокая специфичность антибиотика в отношении катионов щелочных металлов: вероятность связывания валиномицина с К+ в 104 раз превосходит вероятность связывания его с Na+. Энниатины меньше по размеру, чем валиномицин, и могут связывать менее крупные катионы щелочных металлов. Избирательность в отношении К+ лишь в 10 раз больше, чем в отношении Na+.
- Макротетролиды
Молекулы этих антибиотиков состоят из четырех остатков тетрагидрофуранилоксикислот, связанных между собой лактон-
ной овязью. Как и циклодепсипептвдные ионофоры, они могут хорошо связывать К+ и функционируют как мобильные переносчики этого нона.
в, Сидеромицины
Сидеромицины — антибиотики, нарушающие поступление железа в микробную клетку, что приводит к дефициту железа и к подавлению роста. Многие патогенные бактерии получают железо, необходимое для роста, с помощью сложного механизма, включающего несколько стадий.
- Синтезируется кофактор (сидерофор) транспорта железа.
- Кофактор высвобождается из клетки во внеклеточную среду организма хозяина.
- Поскольку константа сродства сидерофора к железу близка по порядку величины к константе сродства трансферрина сыворотки крови, часть железа экстрагируется из белка сыворотки.
- Комплекс железо—сидерофор (обычно в виде окиси) поступает ,в клетку с помощью специфических переносчиков, локализованных в клеточной мембране.
- По мере необходимости железо освобождается из хелат- ного комплекса за счет восстановления Fe3+ или за счет ферментативного гидролиза лиганда.
Считают, что как переносчики сидеромицины конкурируют с сидерофорами и, следовательно, подавляют ассимиляцию железа клеткой. Сидеромицины можно рассматривать как «антагонисты», т. е. как конкурентные ингибиторы сидерофоров. Они обладают конкурентными свойствами и в форме, не содержащей железа. Частота возникновения устойчивых к сидеромицинам мутантов .в данной популяции очень высока (10_3—10-5), что практически исключает использование этих антибиотиков в качестве химиотерапевтических препаратов. Природа биохимических изменений у мутантов неизвестна.
Сидерофоры образуются и, вероятно, используются в качестве кофакторов транспорта железа многими свободноживущими микроорганизмами, включая стрептомицеты, микобактерии и грибы. Установлена химическая структура /нескольких сидерофоров (ранее называвшихся сидераминами).
Источник: Ланчини Д., Паренти Ф., «Антибиотики. Пер. с англ. — М.: Мир. — 272 с., ил.» 1985