Как известно, основным источником лекарств является растительный и животный мир нашей планеты. В настоящее время лекарственные вещества природного происхождения занимают около половины всех используемых в медицинских целях БАВ и эта доля природных соединений в последнее десятилетие имеет тенденцию к постоянному увеличению. Следует отметить, что растения и животные земли поставляют наиболее важные в фармакотерапевтическом отношении препараты, среди которых числятся гликозиды, алкалоиды и антибиотики, и среди новейших — простагландины, келоны и циклические нуклеотиды. Тем не менее наблюдается крайне неравномерное использование естественных источников лекарств, которое к середине XX столетия привело к фактическому сужению сферы поиска новых БАВ и прежде всего среди обитателей поверхности земли. Дело в том, что с доисторических времен человек искал лекарства главным образом в мире животных и растений поверхности суши, используя в этих целях различные части растений и органы животных. Эта тысячелетняя традиция, по существу, сохранялась до середины 60-х годов нашего столетия — человечество стремительно расширяло сферу исследования и использования в медицинских целях флоры и фауны поверхности земли, мало обращая внимание на гигантский мир гид- робионтов. Осуществление практически тотального скрининга лекарственных растений поверхности земли, начиная с последней четверти XIX столетия, носит глобальный характер и охватывает все страны и континенты независимо от социально-экономического и научно-технологического уровня госудаств. При этом имеет место использование сырьевых источников, отстоящих на тысячи километров от научных центров и заводов-потребителей — характерная черта современного промышленного способа поиска и утилизации природных БАВ. Это сделало доступными для фармацевтических исследований и разработок самые отдаленные и малодоступные районы африканских саван, джунглей Юго-Восточной Азии и Индонезии, тропических лесов Южной Америки, в частности бассейна Амазонки. Всемирная сеть научно-исследовательских фармакогностических и ботанических станций в буквальном смысле слова к настоящему
времени поставила на учет все мало-мальски интересные в ле- карствоведческом отношении виды растений поверхности земли в поисках перспективных химических соединений. При этом предпочтение отдается тем классам химических соединений, структура которых составляет основу наиболее эффективных лекарственных субстанций, характеризующихся, в частности, кардиостимулирующей, цитостатической, противомикробной активностью, а также выраженным влиянием на нейро-мышечное проведение и биосинтез важнейших жизненно необходимых веществ. В основу поиска лекарственных растений ¦— продуцентов БАВ — положен филогенетический принцип, в большой мере оправдавший себя практически. Дело в том, что близкие друг к другу в ботаническом отношении растения обычно обладают совпадающим во многом химическим составом. Иными словами, виды растений, входящие в один ботанический род, как правило, содержат один и тот же тип химических соединений, так что, если в определенном растении открыто интересное с медицинской точки зрения вещество, это вещество с большой вероятностью может биосинтетизироваться другими родственными видами. Это же наблюдается и в отношении близких ботанических родов. Применение в данных условиях филогенетического принципа значительно упрощает и ускоряет обследование растительного царства поверхности суши на наличие БАВ.
В ряде случаев для обнаружения новых продуцентов биологически активных субстанций во флоре поверхности суши применяют метод фармакогностического скрининга, заключающийся в тотальном фитохимическом анализе всех вегетирующих в определенном районе видов растений. Этот метод особенно практикуется в США, где фармацевтические фирмы осуществляют фармакологический скрининг десятков и сотен тысяч различных химических соединений. Наряду с филогенетическим методом и методом фармакогностического скрининга для определения перспективных в лекарствоведческом отношении растений используют данные народной медицины, фольклора и сведения из медицинских источников древних народов. Интересно, что использование сведений из народной медицины об эффективности того или иного растения при определенных заболеваниях позволило обнаружить многие виды растений, продуцирующих ценные БАВ.
В период становления фармакогнозии и поисков источников лекарственных субстанций в растительном мире именно данные народной медицины послужили отправным моментом, определившим открытие большинства перспективных видов растений как источников высокоэффективных лекарств.
Однако с усилением роли лекарств и фармакотерапии вообще резко возросший спрос на природные БАВ все в меньшей степени мог удовлетворяться за счет открытия новых продуцентов
БАВ в царстве растений поверхности суши. Это особенно начало ощущаться в 60-е годы нашего столетия, когда стало очевидно фактическое истощение числа видов растений, остающихся не обследованными на наличие БАВ, так же как и уменьшение числа оригинальных структур, предлагаемых синтетической химией и практически полным использованием различных метаболитов жизнедеятельности животного мира суши. Учитывая, что в среднем из 10 000 обследованных химических соединений только одно проявляет желательные фармакологические свойства при тотальном скрининге синтетических веществ и природных метаболитов, потребность фармацевтической промышленности в БАВ уже во второй половине 60-х годов нашего столетия стала актуальнейшей задачей фармацевтической науки. Потребность в новых, более эффективных, лекарственных препаратах в свою очередь стимулируется научно-техническим прогрессом, ростом олагосостояния населения развитых в промышленном отношении стран, успехами медицины и комплексом социально-экономических факторов, обусловленных урбанизацией и напряженным, все ускоряющимся ритмом жизни, особенно в больших городах.
Стрессовые условия существования большинства населения в капиталистических странах, неуверенность в завтрашнем дне, нарушение экологии и широчайшее распространение синтетических пищевых продуктов и добавок, резкое возрастание числа неблагоприятных факторов (факторов риска — радиация, канцерогены, консерванты, курение, наркотики и т. д) — все это увеличивает в значительной степени риск возникновения тяжелых заболеваний, привычных спутников технического прогресса в странах капитала: инфаркта миокарда, злокачественных новообразований, шизофрении и различных форм психопатий. Лечение этих заболеваний, в значительной степени ставшее в последние годы более эффективным вследствие внедрения в клиническую практику новых препаратов, все более и более определяется успехами фармакотерапии, лекарствоведения. Это естественное положение вещей умело используется в рекламных целях фармацевтическими компаниями, которые совместно с клиническими центрами публикуют систематические прогнозы, предсказывающие полное излечение того или иного заболевания в сроки, приуроченные к разработке соответствующих лекарственных веществ.
Мощным стимулятором лекарствоведческих исследований в области новых БАВ являются и выдающиеся открытия в биологии и медицине. В этом отношении особое место принадлежит ПГ, открывшим принципиально новые возможности лекарственного вмешательста в терапии самых различных заболеваний.
Все вышеперечисленные факторы обусловили прогрессивное развитие как фармацевтического производства, так и бурный
рост лекарствоведческих исследований, в том числе и в облас- ти новых БАВ природного генеза. При этом научно-исследовательские работы заняли в этом сочетанном процессе —- производство лекарств и их поиски — предпочтительное положение, революционизировав само производство и обгоняя его по расходам.
Огромные капиталовложения в индустрию поиска новых лекарств вызвали ускорение поисковых исследований традиционных источников БАВ, и прежде всего флоры и фауны поверхности суши, и привели к существенному снижению числа необследованных в лекарствоведческом отношении видов: к истощению лекарствоведческих ресурсов поверхности суши. С каждым годом все труднее становилась возможность открытия новых природных БАВ и все дороже обходилось осуществление такого лекарствоведческого поиска. Так, уже в 1975 г. полная стоимость нового лекарственного препарата, созданного на основе вновь открытых БАВ природного или синтетического генеза, достигла 10 млн долларов и продолжала быстро увеличиваться, главным образом вследствие расширения объектов исследования и использования новейшей аппаратуры.
В этих условиях несомненную актуальность приобрели поиски новых источников БАВ и новых географических ареалов их распространения, древнейшим и наиболее крупным из которых является Мировой, океан. Строго говоря, обитатели Мирового океана с незапамятных времен находили медицинское применение, сначала используясь островитянами в нативном виде, а затем с усовершенствованием технологии и лекарствоведения — как источники определенных соединений. Тем не менее до середины 60-х годов XX столетия не были поставлены и даже сформулированы целевые задачи планомерного изучения обитателей Мирового океана как возможных источников новых БАВ — потенциальных лекарств. Именно вторая половина 60-х годов нашего столетия характеризуется разработкой основ морского лекарствоведения, морской зоо-фито-токсикологии, а в практическом плане — стремительным развитием поисковых исследований с целью обнаружения и идентификации различных химических соединений — продуктов жизнедеятельности морских организмов, созданием первых индивидуальных лекарственных препаратов на основе БАВ гидробионтов, началом промышленной фармации лекарств морского происхождения. Несомненно, особое значение в становлении и развитии морского лекарствоведения в этот период наряду с уже указанным фактом истощения традиционных источников природных БАВ имели соответствующие объективные условия, сложившиеся в различных отраслях народного хозяйства, и научные тенденции, определяющие ход научно-технического прогресса человечества во второй половине XX века. Как раз в это время с особенной остротой человечество впервые ощутило реаль-
нзсть истощения сырьевых ресурсов поверхности земли, включая проблемы нехватки нефти, металлических руд, древесины, пластического белка и даже питьевой воды. Альтернативный выход из сырьевого голода наука предложила в форме эксплуатации минеральных ресурсов Мирового океана, включающих полиметаллические конкреции, нефть, газ, каменный уголь, скрытые от человеческого взора толщей морской воды. Соответствующие исследования показали, что сама морская вода может в перспективе стать источником получения практически всех известных элементов периодической системы, в том числе урана, золота, свинца, рения, цезия и т. д. Было установлено также, что многие морские организмы, в частности водоросли, медузы, моллюски, океанические рачки, избирательно сорбируют из морской воды различные растворенные в ней химические вещества и уже в настоящее время могут рассматриваться в качестве потенциальных источников поливалентных металлов. Так или иначе к концу 60-х годов XX столетия в фундаментальной науке сложилось прочное мнение, что будущее человечества — это Мировой океан. Именно в этих условиях в современном лекарстоведении стала все с большей отчетливостью проявляться тенденция к обращению лицом к биологическим ресурсам Мирового океана как новому источнику сырья для фармацевтической промышленности, включающего большое разнообразие БАВ — потенциальных лекарств.
Одновременно обращение к медицине древних цивилизаций позволило ученым познакомиться с наличием в лекарственном арсенале врачей Древнего Египта, Китая, Японии, Индии, Персии лечебных средств морского генеза. К тому же спорадическое использование «лекарств моря» имело место и в современной медицине: в различных клиниках применяли инсулин, до- бытий из океанических рыб и китов, а в больницах некоторых стран с успехом использовались обезболивающие средства, изолированные из отдельных видов гидробионтов, в том числе и тетродотоксин, также как и антигельминтные препараты, экстрагированные из различных видов морских водорослей. Все это не только давало пищу для размышлений, но служило довольно убедительным доводом в пользу предположения о наличии в Мировом океане значительных запасов сырья для фармацевтической промышленности. Тем не менее необычность способов заготовки, переработки и использования в фармацевтических целях морских организмов, а главное неразработанность самого вопроса утилизации морского сырья, отсутствие теоретического обоснования поиска и применения БАВ — метаболитов жизнедеятельности гидробионтов — ив 60-е годы все еще сдерживали развитие нового направления в использовании биологических ресурсов Мирового океана в медицинских целях.
Первую брешь в стене недоверия к фармацевтической значимости сырья морского происхождения пробили исследования
биологических ресурсов Мирового океана, проводимые по национальной программе (National Sea Grant Programm) учеными США, начиная с 1966 г. Уже в 1967 г. был собран обширный научный материал, показывающий исключительную перспективность изучения и использования в фармации и медицине метаболитов различных морских организмов.
На 1-й Международной конференции по проблеме «Лекарства моря» (Drugs from the Sea), август 1977 г., были представлены доклады, подчеркивающие необходимость форсирования усилий по разработке теоретических и практических принципов эксплуатации биологических ресурсов Мирового океана как нового гигантского источника биологически активных и вспомогательных веществ, острый недостаток которых ощущают лекарствоведение и производство. На 1-й Международной конференции по проблеме «Лекарства моря» особое место было уделено методологии и принципам морского лекарствоведения как новым и самостоятельным отраслям общего лекарствоведения.
Однако наибольшей силы импульс развитие морского лекарствоведения получило в связи с открытием в 1969 г. в низших морских животных ПГ — необычной группы природных БАВ. Открытые еще в 30 е годы нашего столетия в семенной жидкости человека и барана ПГ только в 1957 г. были впеовые изолированы в кристаллически чистом виде. Физиологической активности ПГ, усиленно и всесторонне изучавшихся в 60-е годы, соответствовала и колоссальная стоимость, исчисляемая миллионами долларов за 1 кг препаратов, что, естественно, служило сдерживающим фактором их клинического исследования и применения. И хотя ПГ были обнаружены почти во всех тканях и органах сухопутных животных организмов, их концентрация оказывалась ничтожной и не представляла коммерческого интереса. В то же ьремя ПГ оказались необычайно интересными и многообещающими в клиническом аспекте природными соединениями, особенно перспективными в кардиологической и акушерской клинике.
Несмотря на усовершенствования технологии, биосинтез и синтез ПГ в 60-е годы представляли огромные технологические трудности и поэтому во всем мире осуществлялись интенсивные поиски источников нативных ПГ. Успех пришел неожиданно и оттуда, откуда его меньше всего ждали: в карибских кораллах вида Plexaura homomalla были обнаружены ПГЕ, ПГА, их диэфиры и эпиформы, представляющие неактивные изомеры натуральных ПГ. Последние путем несложных химических превращений удается технологически легко превратить в естественные ПГ.
Это открытие, вызвавшее необычайный интерес в науке, привлекло внимание крупнейших фармацевтических компаний, которые начали ассигновывать значительные суммы денег не
только на поиски новых источников ПГ, но и на изучение гид- робионтов на наличие БАВ, могущих представить интерес для фармации и медицины. Эти исследования переместились из университетов и колледжей непосредственно в лаборатории фармацевтических компаний, оснащенных наиболее совершенным научным оборудованием, в которых, уже начиная с 50-х годов, работали лучшие специалисты из различных наук — элита современного естествознания. Привлечение к исследованиям морских организмов на наличие БАВ фармацевтической индустрии, располагающей самым совершенным научным потенциалом, придало самому процессу изучения биологических ресурсов Мирового океана как новому источнику фармацевтического сырья особо динамичную направленность и результативность. В короткое время были обнаружены десятки видов гидробион- тов — продуцентов БАВ, обладающих разнообразным спектром фармакологического действия, а на предклинические и клинические испытания поступили сотни новых лекарственных субстанций, изолированных из различных морских организмов.
В процессе поисковых исследований морских организмов на наличие БАВ и вспомогательного фармацевтического материала в 70-е годы нашего столетия принимают участие многие страны. В некоторых из них наряду со специальными национальными программами, функционирующими с 60-х годов, которые целиком посвящены изучению морских организмов на наличие БАВ — потенциальных лекарств, учитывая все возрастающую роль Мирового океана в жизни человечества, были созданы специальные научные центры и специализированные управления по изучению биологических и минеральных ресурсов «голубого континета» и всех аспектов, связанных с их использованием для нужд народного хозяйства. И в этих национальных центрах важное место занимают исследования морских организмов на наличие биологически активных и вспомогательных фармацевтических веществ, успешное выполнение которых требует скорейшей разработки теории морской фармации. Такие организации, например, созданы в США, Франции, Японии.
Интенсивное развитие фармацевтических исследований в области биологических ресурсов Мирового океана представляет, собой совершенно новое явление в фармацевтической науке. И дело заключается не просто в новизне объектов исследования, а в необходимости разработки и приложения совершенно новых фармацевтических принципов, разработки новой методологии.
С самого начала становления морского лекарствоведения стало ясно, что оно не может безоговорочно принять на теоретическое вооружение методы классического лекарствоведения — идет ли речь о поисках новых источников биологически активных и вспомогательных фармацевтических веществ или о методах изолирования биологически активных субстанций, или о способах их идентификации, стабилизации, хранения, тран-
спортировки и, наконец, включении в соответствующие лекар- ственные формы. Морское фармацевтическое сырье — морские растения и животные — с фармацевтической точки зрения требуют совершенно иных методов поисков, оценки и использования, чем аналогичное традиционное сырье, сухопутного происхождения. Так, например, основной принцип поиска источников биологически ценных метаболитов, используемых в фармацевтических дисциплинах, в частности в фармакогнозии, — филогенетический — практически неприемлем в условиях Мирового океана. Гидробионты, относящиеся к одному и тому же роду и даже виду, совсем не обязательно имеют один и тот же интересный с лекарствоведческой точки зрения метаболит. Наличие БАВ в морских организмах в огромной степени обусловливается существованием цепей питания. Поэтому один и тот же вид гидробионта, обитающий в различных пищевых регионах или исследуемый в различное время года, характеризуется различными БАВ, представляющими интерес для медицины. Так, наличие мощного обезболивающего БАВ сакситоксина в моллюсках связано исключительно с употреблением в пищу дино- флагеллят Gonyaulax catenella и мало зависит от их таксономической принадлежности. То же относится и к различным видам морских рыб (более 300 видов), принадлежащих к самым различным таксонам, однако содержащим в определенное время года высокотоксичное соединение цигуатоксин (Baslow, 1969). Эти примеры и другие указывают на зависимость химического состава от вида пищи гидробионтов. Иными словами, существование цепей питания в Мировом океане обусловливает широкий межвидовой диапазон трансмисси ряда БАВ, часто играющих важную биологическую роль в поддержании экосистем. В качестве примера можно указать на наличие во всех практически без исключения видах животных, обитающих в морях антарктического региона, антибиотического комплекса, основу которого составляет акриловая кислота. Именно последняя обеспечивает стерильность желудочно-кишечного тракта в отношении широкого спектра микроорганизмов у обитателей этого сурового участка Мирового океана. Акриловая же кислота биосинтезируется планктонной водорослью Phaeocystis pouchetii, которая служит пищей различных видов антарктических рачков. Последние в свою очередь составляют основу питания гидробионтов различных таксонов: рыб, китов и т. д., а также пингвинов (Seiburth, 1961).
Однако наряду с трансмиссионными источниками различных БАВ в Мировом океане насчитываются многие тысячи видов, осуществляющие эндогенный биосинтез различных химических соединений, свойства которых могут представить непосредственный интерес для медицины. Достаточно указать на биопродукцию эптатретина — мощного стимулятора сердечной деятельности, в том числе и у теплокровных животных, в тканях тихо-
океанской миксины Polystotrema stouti (Jensen, 1963), эле- доизина — биологически активного соединения, превышающего по вазодилатирующему действию нитроглицерин примерно в 100 раз, биопродуцируемого железистой тканью моллюсков Eledone moschata и Eledone aldrovandi (Anastasi, Erspamer, 1963), крассин-ацетат, вещества, обладающего выраженной анальгетической и цитостатической активностью, синтез которого осуществляется в тканях кораллов Pseudoplexaura crassa, Pseudoplexaura wagenaari (Ciereszko et al., 1960), эуницина — антибиотика, продуцируемого кораллом Eunicea mammosa (Weinheimer et ak, 1968) и т. д.
Таким образом, для морских организмов характерна весьма существенная зависимость химического состава от цепей питания, обусловливающая в огромном количестве случаев трансмиссию определенных химических соединений в пределах экосистемы независимо от их морфологической, эволюционной близости. В то же время как животные, так и растительные обитатели моря характеризуются несомненной селективностью эндогенного биосинтеза специфических для определенных видов БАВ, которые часто не определяются среди метаболитов других близкородственных видов. Это делает разработку методологии изучения распространения и обнаружения БАВ гидро- бионтов весьма трудной специфической областью современной фармацевтической науки. Очевидно, что при решении вопросов поисковых исследований продуцентов БАВ среди морских организмов применение филогенетического способа весьма неэффективно, а во многих случаях просто нецелесообразно. Метод фармакологического скрининга гидробионтов на наличие БАВ гидобионтов, несомненно, более предпочтителен по сравнению с филогенетическим, однако является весьма трудоемким и дорогостоящим, если учесть, что общее число видов морских организмов достигает 500 000 (Marderosian,1969), что превышает количество видов живых существ, обнаруженных во всех остальных вместе взятых зонах обитания. При этом общая площадь Мирового океана значительно превосходит площадь суши, составляя 70% поверхности нашей планеты.
Специфика морского сырья, могущего быть источником фармацевтических препаратов, требует разработки новых методов обработки и анализа, а также изменения привычных организационных принципов заготовки и хранения. Однако наибольшую трудность в фармацевтическом плане представляют БАВ морских организмов и метаболиты их жизнедеятельности, которые являются полноценным материалом для создания лекарственных форм современного ассортимента.
Химические соединения морского генеза характеризуются рядом особенностей, которыми они существенно отличаются от обычных фармацевтических субстанций, используемых в традиционном лекарствоведении. Эти особенности, связанные со
свойствами и генезисом химических соединений морского происхождения, в равной степени относятся и к вспомогательным веществам, изолируемым из морских организмов. Известно, что вспомогательным веществам в современной фармацевтической науке придают огромное значение, поскольку они участвуют в формировании любой лекарственной формы и способны влиять на фармакокинетические показатели действующих субстанций.
Биологические ресурсы океана представляют собой гигантский источник вспомогательных веществ для фармацевтических целей. На фоне истощения природных (сухопутных) источников вспомогательных веществ фармацевтического назначения открытие нового неисчерпаемого источника дешевых вспомогательных веществ, характеризующихся значительным химическим разнообразием и широкой гаммой физико-химических свойств, представляет важное народнохозяйственное значение. Однако как получение, так и очистка и способы переработки вспомогательных веществ морского генеза существенно отличаются от таковых, присущих вспомогательным веществам традиционного использования.
Все вспомогательные вещества, изолируемые из морских огранизмов, можно разделить на три большие группы — полисахариды, липиды и протеины. Полисахариды характеризуются большим молекулярным весом и принадлежат к различным типам структур. В ряде случаев полисахариды представляют собой эфиры серной и фосфорной кислот. Как правило, выделение полисахаридов осуществляется горячей экстракцией с использованием щелочных экстрагентов и физических методов очистки. Получаемые продукты (ламинарии, альгиновая кислота, агароид, карагенин, хитин-хитозан, фукоидин и т. д.) обладают значительной однородностью и стабильностью. Наличие сульфатных и фосфатных групп сообщает некоторым полисахаридам (карагенину) определенные фармакологические свойства, например антикоагуляционные, антиульцерогенные и т. д. Некоторые морские полисахариды характеризуются огромной влагоудерживающей способностью (например, альгинаты), которая может легко регулироваться, обладают высокой вязкостью, отличной студнеобразующей способностью и неограниченной совместимостью с лекарственными веществами. Некоторые вспомогательные вещества из группы полисахаридов способны влиять на выработку антител и ингибировать болезнетворные начала (вирусы). Обычно содержание полисахаридов в морских объектах — макрофитах — весьма значительное, иногда составляет основную массу морских растений.
Применение морских полисахаридов требует проведения специальных фармацевтических исследований, а их получение, очистка, идентификация, контроль качества и хранение — решения целого ряда задач, не свойственных традиционной фармацевтической науке.
/
Не менее интересна и разнообразна и вторая группа вспомогательных веществ морского происхождения — липиды. Липиды морских организмов характеризуются значительным' химическим разнообразием и прежде всего наличием большого процента физиологически активных полиеновых кислот. Полие- новые кислоты сообщают липидам морских организмов особую ценность ведь эти кислоты практически отсутствуют в жирах сухопутных организмов (животных, растений). Но в то же время наличие полиненасыщенных высших жирных кислот с 4, 5, 6 двойными связями в изолированном положении требует необычных для фармацевтической технологии методик выделения особых способов очистки и хранения. Липиды морских организмов могут выполнять двойную функцию: действующих и вспомогательных веществ. Их гидрирование позволяет получать дешевые constituence для мазей, паст, суппозиториев, а их этерификация — новые виды поверхностно-активных веществ фармацевтического назначения. В нашей стране практически нет фармацевтического опыта применения морских липидов и их использование в лекарствоведении обязывает к проведению широких исследовательских работ и созданию специальных методов и тестов. В то же время доступность, дешевизна, простота выделения морских липидов, богаство ими гидробионтов, в частности ядовитых, непромысловых, делает их исключительно рентабельным вспомогательным материалом в фармации.
Третья основная группа вспомогательных веществ морского генеза протеины — также еще весьма слабо используются в фармацевтической науке, хотя возможности применения морских протеинов огромны. С помощью протеинов некоторых морских организмов можно внедрить в практику высокочувствительные методы определения микроконцентраций различных элементов на клеточном уровне, решить вопросы диагностики начинающихся мембранных нарушений при развитии ишемических и опухолевых процессов, изменить активность и время действия препаратов, создать новые типы вспомогательных веществ н лекарственные формы. В частности, уникальными протеинами, несущими функции вспомогательных веществ фармацевтического назначения, являются люциферин, протеины Lymulus polyphemus и экворин. Последний позволяет осуществить люминесцентное определение содержания кальция в присутствии других ионов в органических средах и живых системах. Но, как и в других случаях, для изолирования, очистки, идентификации, хранения и использования морских протеинов как вспомогательных веществ совершенно неприемлемы традиционные методы, используемые фармацевтической наукой.
По существу, биологически активные метаболиты жизнедеятельности морских организмов, представляющие в настоящее время непосредственный интерес для медицины (простагланди- ны, тетродотоксин, домоевая кислота, мерценин, голотурии,
крассин-ацетат, эктионин, голотоксин, ламинин, эптатретин и т. д.), также не «вписываются» в рамки современной фармацевтической концепции и для них также неприемлемы традиционные фармацевтический анализ и технология. Специфика БАВ морского происхождения сводится к своеобразию химического строения, большей (на порядок) фармакологической активности при близких структурах с соответствующими природными веществами сухопутных организмов, особенностям их изолирования, очистки, идентификации, хранения, контроля и применения.
Как правило, методы фармацевтической технологии являются далеко недостаточными для изолирования активных субстанций морского генеза. В этом случае пригодными оказываются современные методы биохимического разделения и очистки с использованием незначительно меняющихся значений pH, гель- фильтрации, афинной хроматографии, ультрацентрифугирования и ионообменных смол. Необычность структур требует разработки методов анализа активных соединений морского генеза специфических способов, лежащих далеко за пределами возможностей тривиальных методов фармакопейного анализа. Черты «особенности» лежат также и на процессах поиска и заготовки морского животного и растительного сырья. Сбор (вылов) морских гидробионтов совершенно не похож по технике исполнения на традиционную в фармации форму сбора и заготовки растительного лекарственного и животного сырья. Также разнятся и методы хранения собранного сырья, его консервирования и подготовки к переработке, в которой особая роль принадлежит гомогенизации объектов.
Не последнюю роль в длинном списке «специфичности» играют и колоссальный видовой состав морских организмов, во много раз превышающий видовой состав обитателей суши, и их весьма слабая изученность как возможных источников действующих и вспомогательных веществ фармацевтического профиля и сырья для лекарствоведческой промышленности.
Все это вместе с назревшей необходимостью комплексного использования биологических ресурсов Мирового океана и составляет базисную основу для становления новой отрасли отечественной и фармацевтической науки — морской фармации. Необходимо отметить, что исторические истоки нового направления в фармации восходят к фармации Древнего Египта и Древнего Китая, когда впервые документированы изготовление и «анализ» лекарств, содержащих ядовитые морские организмы. Одна из подобных прописей, содержащих тетродотоксин в виде икры кузовка, описана, например, в первой китайской фармакопее, действовавшей в эпоху легендарного императора Шень-нуна около 5000 лет назад. Препараты на основе икры кузовка рекомендовались для лечения двигательного возбуждения и устранения болей. (Мощное обезболивающее действие тетродотоксина, во много раз превышающее эффект кокаина, установлено научной медициной в самое последнее время.) Уже в этом сохранившемся письменном памятнике среди прочего отмечается специфика приготовления, хранения и применения лекарств, содержащих действующие начала морских организмов. Однако необходимость разработки фармации лекарств морского происхождения стала особенно очевидной только в связи с широким исследованием гидробионтов на наличие БАВ и применением их в качестве лекарственных препаратов в эксперименте и клинике. В этом же аспекте назрела и необходимость освоения вспомогательных веществ морского происхождения в фармацевтических целях.
В нашей стране впервые проблемы морской фармакологии, токсикологии и фармации получили отражение в работах ВНИРО (группа профессора И. С. Ажгихина), в которых были определены общие задачи формирующегося отечественного морского лекарствоведения. Благодаря работам, выполненным во ВНИРО, были заложены организационные и методические основы развития исследований морских организмов на наличие БАВ, организовано целенаправленное изучение гидробионтов как продуцентов активных субстанций, выделены некоторые чистые БАВ, решены вопросы комплексной утилизации отдельных видов ядовитых морских организмов, обоснована народнохозяйственная важность токсикологического изучения новых видов гидробионтов, очерчены задачи фармацевтических исследований действующих и вспомогательных веществ морского происхождения. Это последнее и служит отправным пунктом для разработки теории и практики морской фармации как новой отрасли современной фармацевтической науки.
Морская фармация как логическое развитие фармации в современных условиях представляет собой науку, изучающую действующие и вспомогательные вещества морского происхождения, способы их получения, очистки, идентификации, хранения, контроля и применения для приготовления лекарственных форм, а также организационно-экономические мероприятия, связанные с поисками, заготовкой и хранением сырья — источника вспомогательных и действующих веществ.
Становление морской фармации как специфической, самостоятельной отрасли фармацевтической науки определяется бурным развитием современной промышленной фармации, интенсификацией изучения и освоения биологических ресурсов Мирового океана, а также постоянным прогрессом в области морской фармакологии и морской зоо-фито-токсикологии. Последняя является в настоящее время сформировавшейся отраслью общей токсикологии и оперирует значительным теоретическим наследием, основанном на большом историческом опыте и высокоразвитом в методическом отношении современном эксперименте.
Морская фармация самым тесным образом связана с морской токсикологией, поскольку она заимствует инструментальные методы токсикологического анализа, приспосабливая их
для рутинного фармацевтического анализа биологически активных и вспомогательных веществ, представляющих интерес лишь для фармации и медицины. В то же время морская фармация обеспечивает морскую токсикологию высоко селективными способами изолирования БАВ.
Такое же взаимопроникновение характерно и для соотношений морской фармации и морской фармакологии: в морской фармакологии используются индивидуальные вещества, а также нативные вытяжки и активные в биологическом отношении комплексы и смеси, которые вырабатываются в лабораториях морской фармации. В то же время морская фармация планирует и осуществляет поиск химических соединений и их продуцентов среди морских организмов, пользуясь методом экспрессного фармакологического скрининга. Так или иначе в настоящее вре