В последние годы к двум основным источникам БАВ               син
тетической химии и царству наземных растений и животных— прибавился новый — гидробионты. Необходимость вовлечения обитателей Мирового океана в сферу ресурсоведческих исследовании, направленных на расширение прежде всего ассопти- мента лекарственных веществ, объясняется объективными Лак- торами: резким возрастанием роли лекарств в современной медицине и почти полным обследованием флоры и фауны суши планеты на наличие в них БАВ.
Необходимо отметить, что, несмотря на блистательные успехи синтеза, и в настоящее время около половины используемых в медицине лекарственных препаратов относятся к группе природных БАВ Резкое^уменьшение числа необследованных объектов суши (растении, животных) уже в 50-е годы привело к истощению этого одного из богатых источников ценных фирма кологических препаратов. Именно в это время и началось становление «морского лекарствоведения», означавшее Z ципиально новое отношение к обитателям океана не тояько
Значительные усилия ученых ряда стран в этой области привели к обнаружению в 60—70-е годы нашего столетия среди представителей различных классов морских организмов нескольких сотен интересных БАВ, отдельные представители которых уже нашли практическое применение. В табл. 1 приводится список наиболее изученных «препаратов моря».
Интересные и перспективные в фармакологическом отношении вещества обнаружены как среди морских растений, так и среди животных. В частности, многие морские растительные объекты оказались носителями исключительно активных и ценных веществ разнообразного фармакологического спектра: антикоагулянты, антибиотики, противовирусные, антигельминтные, противовоспалительные, антиульцерогенные, фунгициды, антитромботические, антилипемические и т. д. (Der Mardcrosian, 1969а).
Так, из Rhodymenia palmata выделены вещества с сильным антиульцерогенным и цитотоксическим эффектом. Из Digenia simplex — активное противоглистное средство (Burkholder,

1963. ; из Heterochondaria abietina — соединение с гипотензивной активностью (Takemoto et al., 1965); из Caulerpa racemosa — анестетик (Aguilar-Santos, Doty, 1968); из Cystoseira barbata— антилипемическое средство (Giiven, Aktin, 1964); из Zyngbya majuscula — противовирусное, цитостатическое средство (Starr et al., 1967) и др.

Из морских организмов изолировано более 250 ингредиентов оригинальной химической природы, интенсивно изучаемых в настоящее время в различных лабораториях. К ним относятся новые антибиотики широкого спектра, антикоагулянты, кардио- тонические и цитостатические средства, стимуляторы роста млекопитающих, диуретики, миорелаксанты, психотропные, ги- по- и гипертензивные, анаболические и полипептидные гормоны, келоны, интерферон, стимуляторы гладкой мускулатуры, ана- лептики, гипогликемические, противогрибковые и другие группы веществ.
Так, антибиотики широкого спектра, перспективные, по мнению специалистов, в условиях современной фармакотерапии, получены из Phakellia flabellata и Dysidea herbacea общей формулы соответственно C11H11N5O и С12Н5О2ВГ (Burkholder, 1968). По данным Burkholder et al. (1969), из исследованных к 1969 г. 777 животных Атлантического и 464 Тихого океанов более 50% продуцируют антимикробные ингредиенты, отдельные из которых значительно превосходят имеющиеся в медицине противомикробные средства.
Вещества, обладающие выраженным антинеопластическим действием, выделены из Cryptotethya crypta (Spongia) — оригинальной структуры нуклеозиды (Bergmann, Burke, 1955), по-
Препарат
Агар*
Рыбий жир* Натриевые соли кислот рыбьего жира Протамин-суль- фат*
Альгиновая кислота и ее соли* Эуницин Карагенин*
Спермацет* Цефалоспорин С Каиновая кислота
Мет.иодид-пири- дин аль- доксида Нереизтоксин Тетродотоксин
Домоевая кислота
Ламинин Ламинарии
Эктионин Крассин-ацетат Голотурии Паолин I, II
Астерубин
Саксптоксин Эледоизин
Эптатретин Н-ацил-цитозин- арабинозид 1 фостагландины
'
Значительная антинеопластическая активность свойственна находящемуся в стадии интенсивного изучения крассин-ацета- ту, выделенному из горгониевых кораллов Pseudoplexaurae ро- rosa, flafellosa, wagenaari и crucis (Weinheimer, Matson, 1975).
Разносторонним физиологическим действием характеризуются вещества, известные под названием сакситоксина, сура- гатоксина, аплизиатоксина, палитоксинов, полученных при экстрагировании тканей Saxidomus giganteus (Mollusca), Ва- bylonica japonica (Gastropoda), Stylocheilus longicauda (Mollusca) и др.
Инсулин и другие пептидные гормоны извлечены из Pisaster ochraceus, Tripneuster gratilla, Hydrolasus colliei, Raja clavata. Из Mercenaria mercenaria экстрагируют цитостатические вещества, ингибирующие рост и вызывающие регресс различных опухолей (Schmeer, 1964), очистку которых осуществили Li et al. в 1968 г.
Активное гипотензивное средство — эледоизин — изолировано из рода Eledone (Anastasi, Erspamer, 1963). Антимикробною активность против Clostridium feseri, Micrococcus aureus, Bacillus subtilis, Echerichia coli проявляют экстракты свежих и высушенных кораллов Antillogorgia americana, Plexaura homomal- la и др.; антибактериальное и антивирусное действие — вещества, экстрагируемые из различных моллюсков, в частности из Mercenaria mercenaria, Haliotis rufescence, Strombus gigas и др.; гипотензивное — из губки Toxodocia violacea, Haliclona vi- ridis, Haliclona magnicanutosa (Baslow et al., 1969); лютео- тропное — из Zeus faber, Scorpaenichthys spp., Pleuroneites pla- tessa, Gadus buscus; кортикотропное — из Raja rhina и Squalus acanthias (Chordata); противовирусное — из Negaprion brevi- rostris, Tapes philippinarium, Trachiy cardium и др. Сильнейшие галлюциногены неизвестной природы выделены из экстрактов Neomyxus chaptalli и Paraupeneus chryserydros (Chordata). В табл. 2—5 приводятся наиболее важные группы фармакологических средств, полученных из морских организмов, подвергаемых в настоящее время всестороннему изучению. Выделение, очистка и идентификация БАВ из морских организмов осуществляется общепринятыми в фармацевтической практике методами с учетом возможной метастабильности действующих начал. Это обязывает при выполнении технологических и аналитических операций в максимальной степени обеспечивать условия стабилизации: низкую температуру, отсутствие источников из- лучения, применение комплексонов, антиоксидантов и т. д. Ход работы предусматривает немедленное после отлова или сбора экземпляров морских организмов, подлежащих изучению, идеальное сохранение (в жидком азоте) в защищенных от света емкостях. В лаборатории объект (морской организм) оттаивается при температуре 0-j-4°C, измельчается в неметаллических измельчителях и подвергается экстракции методом бис-
мацерации с использованием различных экстрагентов (обычно полярных и неполярных растворителей или их смесей: вода дистиллированная, этанол, метанол, изопропанол, диэтиловый эфир, бензол, хлороформ). Очистка осуществляется (с учетом свойств активной субстанции, ее стабильности и реакционной способности) заменой растворителей, применением буферных систем, противоточным распределением, диализом, хроматографией (чаще всего на колонках), перекристаллизацией, перегонкой, возгонкой и т. д. Для идентификации применяют биологические, химические и физические методы.
Выбор той или иной технико-аналитической схемы зависит от свойств активной субстанции и возможностей лаборатории. Так, выделение БАБ пептидной природы осуществляется экстракцией подщелоченной водой измельченного материала (или экстракцией водой лиофилизированного объекта) с последующей очисткой н-бутанолом и диализом (Bishop et al., 1959); выделение нуклеозидов с высокой цитостатической активностью — ацетоном с последующей перекристаллизацией и переводом в бензол (Bergmann, Freeney, 1951); стероидных гормонов — бисмацерацией этанолом и реэкстракцией тем же растворителем и соответствующей очисткой (Chanley et al., 1959); гипотензивных веществ, аналогичных эледоизину, из Eledone moschata — экстракцией измельченного сырья 95%-ным этанолом с последующей очисткой хроматографическим способом и противоточным распределением (Anastasi, Erspamer,
экстрагированием дистиллированной водой или 20%-ным раствором сульфата аммония измельченного моллюска с последующей очисткой (диализ, центрифугирование) (Schmeer, 1964); сильного противоопухолевого средства крассин-ацетата из измельченных кораллов — мацерацией 95%-ного водного раствора изопропанола с последующим переводом в н-гексан или хлороформ и в н-бутанол (Weinheimer, Matson, 1975); тетродоток- | на Дробной мацерацией из измельченных тканей рыб Те- trodontidae и Diodontidae, используя в качестве экстрагента подкисленный метанол с последующим осаждением ацетоном и хроматографической очисткой (Murtha et al., 1958); цигуаток- сина (цигуатерина) —из тканей рыб Carcharhimidae, Muraenidae. ^ararrgid36 и др., применяя неполярные растворители или °"НЫИ этанол (Banner et al., 1960); пахутоксина — из сли- иегТ^1ад7^1ДеЛеНШ”1 — с помощью н-бутанола (Boylan, Sche- и р п ’ мощного каРДИотоническог'о средства—эптатретина— тона °с у °^rema stouti — мацерацией в среде абсолютного аце- из n *^?Sen’              алармического фактора (феромона тревоги)
ляпн 6 ^ypriniformes, Gonorhynchiformes и других видов — по- эндот1МИ зкстРагентами (Pfeifter, 1963); стимуляторов ретикуло- ни я елнильной системы млекопитающих — экстракцией пече- ул Negaprion brevirostris и Galeocerdo cuvieri смесью
1              ); цитостатического вещества из Mercenaria mercenaria —
гексан—эфир (или этанол—вода—гексан—эфир) (Heller et al.,

1963. .

Для более полной иллюстрации методы извлечения, а также БАВ различных эффектов приведены в табл. 2—5.
Необходимо отметить, что наряду с содержанием в морских организмах БАВ, потенциально перспективных для здравоохранения или уже нашедших клиническое применение, исследователи, главным образом американские, указывают на наличие веществ фантастической токсичности. Сведения об этих токсинах носят крайне отрывочный характер, тем не менее известно, что в США уже выделены ихтиотоксины в тысячи раз более токсичные, чем известные сегодня боевые отравляющие вещества нервно-паралитического действия (зарин, зоман, табун), и в 150 000 раз более смертоносные, чем знаменитый стрель- ный яд «кураре» (Science Digest, 1975).
Тем не менее, наибольший интерес представляют БАВ потенциально медицинского применения, средства диагностики и протезирования, аттрактанты и средства защиты от морских хищников, а также вещества гидробионтов, перспективные в других отраслях народного хозяйства, в первую очередь в земледелии, животноводстве, биологии (Der Marderosian, 19696).
Особое место среди БАВ морских организмов, несомненно, занимают простагландины (ПГ). Впервые ПГ в кристаллическом виде были получены Bergstrom et al. в 1957 г. Уже в 60-е годы были открыты основные биологические эффекты ПГ: диуретический, натрийурический, антитромботический и антили- политический, гипертермический, нейротропный, антиаллерги- ческий; влияние на репродуктивную систему, на функцию сердечно-сосудистой системы, кишечника; миотропное действие, противовоспалительное; опосредование гормональной информации на уровне клеточных мембран (Embrey, 1975).
В конце 60-х годов американские ученые обнаружили ПГ группы А в виде их эфиров в Plexaura homomalla. Это открытие позволило начать промышленное производство ПГ основных групп Е и F из экстрактов морских организмов.
Таблица 2
ТИП ИЗВЛЕЧЕНИЯ АКТИВНЫХ СУБСТАНЦИЙ
ИЗ РАЗЛИЧНЫХ ВИДОВ CNIDAR1A

Вил	Экстрагент, экстракция
Rhizostomata cuvieri	Вода, бисмацерация
Adonisia palliata	Вода, бисмацерация
Corynaitis californica	Вода, бисмацерация
Tealia crassicornis	Вода, бисмацерация
Rhysalia pelagica	Глицерин, мацерация
Actinia equina	Этанол, мацерация
Metridium dianthus	Ацетон, мацерация

Наиболее доступным способом получения ПГ в СССР может быть их биосинтез на основе достаточно чистых прекурсоров» каковыми являются полиеновые кислоты (С2о) с 3, 4, 5 изолированными двойными связями (в цис-форме), и микросомаль- ных ферментов. Методом биосинтеза производство ПГ осуществляется в США (Upjohn Company) с 1964 г.
Однако сколь бы ни были интересны и оригинальны лекарства, уже полученные из гидробионтов, это, несомненно, только малая часть из того поистине неисчерпаемого источника, каким в этом отношении являются флора и фауна Мирового океана. Получение лекарств из морских организмов переживает эмбриональную стадию; сделаны только первые шаги, но и их значение для различных отраслей народного хозяйства весьма
АНТИКОАГУЛЯНТЫ И ВЕЩЕСТВА, ДЕЙСТВУЮЩИЕ НА СИСТЕМУ КРОВИ (ОПЫТ НА ЖИВОТНЫХ)

ОСНОВНЫЕ ГРУППЫ БАВ, ВЫДЕЛЕННЫХ ИЗ МОРСКИХ ОРГАНИЗМОВ


существенно, а что касается медицины, то можно без преувеличения сказать, что «лекарства из моря» означают начало качественно нового этапа здравоохранения вообще.