пг и СЕРДЦЕ
Систематическое изучение роли ПГ и их непосредственного участия в обеспечении нормальной функции сердечно-сосудистой системы позволило открыть отдельные свойства ПГ, представляющие несомненный интерес для кардиологической клиники. Тщательное определение содержания ПГ и продуктов их метаболизма в тканях сердечно-сосудистой системы показало значительное изменение концентрации ПГ и соотношения их отдельных групп в патологически измененных органах по сравнению с нормальными. Не менее интересны факты изменения скорости биосинтеза ПГ патологически измененными тканями
сердечно-сосудистой системы (инфаркт миокарда, хроническая сердечная недостаточность, гипертоническая болезнь) по сравнению с нормально функционирующими, а также наличия пространственных изомеров ПГ, продуктов их биотрансформации, эндоперекисей ПГ, способных как поддерживать патологическую картину (спазм коронарных сосудов, угнетение сократительной активности миокарда, уменьшение коронарного кровотока, нарушение сердечного ритма, накопление жирных кислот, угнетение утилизации глюкозы и т. д.), так и вызывать серьезные нарушения функции сердечно-сосудистой системы.
Проетагландины групп Е и А (главным образом ПГЕЬ ПГЕ;gt;. ПГА], ПГА2) известны как вазодепрессоры, причем этот их эффект характерен для всех видов животных организмов, отличаясь у отдельных видов лишь выраженностью сосудорасширяющего действия. Наиболее мощный вазодилатирующий эффект свойственен ПГЕь который в условиях острой гипоксии увеличивает частоту сердечных сокращений и сердечный вы брос. Основное различие между указанными группами ПГ заключается в более выраженной способности ПГА к вазодилата- нии периферических сосудов.
ПГЕ и ПГА снижают артериальное давление, так как положительно влияют на сердечный выброс, обладают диуретическим и еалуретическим эффектами. В частности, ПГЕ1 и ПГА1 снижают давление в левом предсердии, увеличивают частоту пульса, систолический объем, давление в легочной артерии и сокращение миокарда. ПГА резко усиливает выделение ионов натрия с мочой, что способствует развитию гипотензивного эффекта. ПГЕ1 может быть использован для предупреждения образования внутрисосудистых тромбов, для удержания тромбоцитов кровью при работе с аппаратами искусственного кровообращения, что в свою очередь исключает такие грозные осложнения, как тромбоэмболия.
Депрессорный эффект ПГ зависит от пути их поступления в организм. Введение в аорту эффективнее, чем введение в артерии, в артерию — чем в вену, в грудной отдел^ аорты — чем в брюшной отдел, что объясняется интенсивной иммобилизацией ПГ и их ускоренным метаболизмом в легких. Известно, что ПГ группы Е обладают сильным депрессорным действием, обусловленным падением периферического сопротивления, причем депрессорное действие ПГЕ сопровождается также релаксацией коронарных артерий.
Наряду с депрессорным действием ПГЕ вызывают рефлекторное улучшение сердцебиения, купируемое р-адреноблокато- рами, повышают в ряде случаев минутный объем сердца, что является, по мнению Nacano и Cole (1969), результатом стимулирующего действия ПГЕ на миокард и увеличения его сократительной способности. Вместе с тем отмечается, что эффект ПГЕ1 на изолированном сердце отличается большой вариабель-
ностью, обусловленной видовыми различиями: у кошек и кроликов изменение силы сокращения не обнаружено, в то время как у морских свинок, крыс и цыплят оно имело место (Karim, J 976). Наиболее сильным депрессорным эффектом из Г1Г группы Е обладает ПГЕ, в сравнении с ПГЕ2 и ПГЕд.
Другие производные ПГ группы А — 19-гидрокси ПГА, и 15-эпимер ПГА2, как и ПГА1, снижают кровяное давление у собак, кошек и кроликов. Доза ПГА), необходимая для снижения кровяного давления, равна 0,45 мкг/кг, тогда как доза, необходимая для обеспечения гипотензивного эффекта 19-гидроксп ПГА], составляет 0,25 мкг/кг. Nacano, Cole (1969) обнаружили, что 15-эпимер ПГА2, выделенный из морского коралла Р1е- xaura homomalla, не влияет на системное кровяное давление, частоту и тонус сердечных сокращений у анестезированных собак при внутривенном введении в дозах 2,25—2,56 мкг/кг по сравнению с дозами 0,25—4 мкг/кг ПГЕ2 и ПГА,, которые снижали кровяное давление и повышали частоту сердечных сокращений и силу сокращений сердечных мышц. Это показывает, что стереохимические модификации ПГА2 в положении С,5 являются неактивными.
Наряду с вышеуказанными существуют также ПГ групп В и С, образующиеся из ПГ группы А под действием ПГ-изоме- разы, которая присутствует в крови некоторых животных (Jones, 1972). Автор изучал действие ПГЕЬ ПГА,, ПГВ, и ПГС, на кровяное давление у анестезированных кошек после быстрого введения ПГ в грудной отдел аорты. Сравнивая падение кровяного давления через 15 с после введения каждого ПГ, он нашел, что их эффективность по отношению к ПГЕ, (принятой за 100%) составляла для ПГА2 — 16%, ПГВ — 0,9 и ПГС,-—44, для ПГА2, ПГВ2 и ПГС2 соответственно 16; 1,2; 47% активности ПГЕ2. Падение кровяного давления под влиянием ПГС2 у анестезированных кошек было связано с падением диастолического давления и давления левого желудочка. Этот эффект не наблюдался при стимуляции сердца током; давление в левом желудочке и среднее артериальное давление сохранялись постоянными (Jones et al., 1974). Снижение артериального кровяного давления, вызванное ПГС2, объясняется снижением периферической резистентности; падение желудочкового и диастолического давления наряду с падением сердечного выброса — понижением венозного кровотока в результате накопления крови в портальной системе, что показал еще Euler (1939) в экспериментах с неочищенными ПГ. С другой стороны, ПГС2, хотя и вызывает падение среднего давления у собак и кошек, тем не менее не влияет на среднее значение кровяного давления, так как повышает венозное давление. Это показывает, что ПГС2 может обладать прямым инотропным действием. Под воздействием ПГВ,, ПГВ2 и 19-гидрокси ПГВ, артериальное кровяное давление у анестезированных собак (Greenberg
et al„ 1974) и кошек также снижается (Horton, Jones, 1969), причем у собак гипотензивный эффект ПГВ1 меньше, чем ПГВ2.
Lee (1969) констатирует, что ПГА! — идеальное антигипер- тензивное средство, поскольку оказывает гипотензивное действие путем расширения периферических сосудов, не влияя в то же время на почечную гемодинамику. Carr (1970) полагает, что если ПГА2, или сходный по механизму и эффективности действия простагландин, вводить перорально, он может явиться чрезвычайно эффективным антигипертензивным средством, пригодным для приема больными вне клиники в необходимый для них момент.
Сердечно-сосудистое действие ПГ группы F сложно и различается у разных групп животных. Так, ПГР являются депрессорами у кроликов (Levy, Lindner, 1971) и кошек (Koss, Naeano, 1973) и оказывают прессорный эффект у мышей и собак (Nacano, Cole, 1969), морских свинок, цыплят, скота и обезьян (Karim, 1976). У анестезированных цыплят (Horton, Main, 1967) эффект ГПТ может быть прессорным, депрессорным или двухфазным. Механизм сердечно-сосудистого действия ПГ группы F у разных видов животных еще не ясен. У кошек, для которых nrF2a является депрессором, его внутриартериальное введение вызывает вазодилатацию и повышает почечную резистентность. На основании указанных наблюдений было сделано предположение, что гипотензивное действие nrF2a у кошек может быть результатом повышения резистентности легочных сосудов и замедления сокращений сердца, а также (в определенной степени) и их непосредственного действия на стенки кровеносных сосудов (Horton, 1972), Koss и Nacano (1973) наблюдали, что внутриартериальное введение nrF2a в перфу- зированную заднюю лапу кошек вызывает вазодилатацию, которая варьирует по выраженности действия от одних животных к другим. Они обнаружили, что наряду с прямым вазо- дилаторным действием некоторые другие сердечно-сосудистые эффекты nrF2a также варьируют. Так, в одних экспериментах снижение кровяного давления было связано с понижением сердечного выброса, в других случаях активность вагуса оказывала преимущественную роль в депрессорной реакции организма на введение nrF2a. По сравнению с этим внутривенное введение nrF2„ кроликам не привело к повышению правожелудочкового давления, как это имело место у кошек (Ang- gard, Bergstrom, 1963).
Механизм прессорного действия ПГ группы F на мышах и собаках был изучен и другими исследователями. Ducharme и Weeks (1967) нашли, что прессорная активность ПГР2а у мышей не вызывается изменением симпатической вазоконстрикторной активности, так как эффект ПГ сохраняется после введения ганглиоблокирующего агента или резерпина. В экспериментах
на перфузированной задней Лапе собаки Теми же авторами констрикция вен под воздействием ПГР2а была обнаружена чаще, чем артерий. ПГЕ2а, вызывая сокращение вен, увеличивает тем самым венозный кровоток и способствует увеличению сердечного выброса.
Интересный эксперимент по изучению механизма действия FirF провели Kadowitz et al. (1976). Инфузия nrFi„ в дозе 100 мкг/мин в долевую артерию анестезированной собаке дала значительный подъем артериального давления. Начало эффекта наступало быстро, однако за последние 2 мин инфузионного периода отмечали тенденцию к падению давления по отношению к прединфузионному. Увеличение долевого артериального давления сопровождалось значительным подъемом давления в мелких легочных долевых венах, но давление в левом предсердии не изменялось. Во время инфузии nrFi„ давление в аорге и в главной легочной артерии, а также частота дыхания значительно не изменялись. Во время инфузии ПГГ^ отмечалось существенное увеличение градиента давления от долевой артерии к долевой мелкой вене и от мелкой вены к левому предсердию.
В другой группе собак инфузия nrF2a в дозе 100 мкг/мин при введении в долевую артерию дала выраженный подъем долевого артериального давления. Давление резко поднималось в первую минуту инфузионного периода, после чего был достигнут постоянный уровень, сохраняющийся затем в течение5мин. Подъем долевого артериального давления сопровождался значительным увеличением долевого венозного давления, но давление в левом предсердии не изменялось. Во время инфузии nrF2a было отмечено значительное увеличение градиента между долевой артерией и мелкой веной, а также мелкой веной и левым предсердием. Во время инфузии ni'F2a давление в аорте и главной легочной артерии существенно не изменялось.
Сравнивая эффективность nrFia и ПГР2а, следует отметить, что прессорный эффект nTF2a в несколько раз выше, чем nrFia. Так как прессорный эффект сохраняется на фоне действия ганглиоблокаторов — а- и p-адренергических препаратов, он, таким образом, не опосредуется симпатической нервной системой (X. М. Марков, 1970). По-видимому, прессорное действие ПГ группы F обусловливается избыточным поступлением крови из венозной системы в правое предсердие, поскольку у ненар- котизированных собак обнаружено одновременное увеличение минутного объема сердца и повышение давления в правом предсердии при неизмененном периферическом сопротивлении. Это подтверждается сведениями о выраженном веноконстрикторном Действии nrFia и nTF2a (Kadawitz et al., 1976), обусловливающим уменьшение просвета венозного русла. Веноконстриктор- ное действие ПГ группы F в экспериментах на изолированной конечности собаки устранялось денервацией и восстанавлива-
Лось затем электрическим раздражением брюшной симпатической цепочки. nX'Fia вызывало также увеличение сократительной силы изолированно! о сердца крысы. Действие ПГ группы F на легочное кровообращение сходно с действием этих веществ на общее артериальное давление: ПГР2а увеличивает артериальное давление в легких.
Действие вливания ПГР2а 5 женщинам и одному мужчине исследовали Karim et al. (1969). Продолжительное вливание nrF2a со скоростью 0,01—2,0 мкг/кг/мин в течение часа не оказало сколько-нибудь заметного действия на систолическое или диастолическое кровяное давление, частоту сердечных сокращений или ЭКГ. Позднее было показано (Karim et al., 1971), что вливание ПГР2а (4 мкг/кг/мин) в течение часа или однократное внутримышечное или подкожное введение 20 мг препарата также не влияет на кровяное давление и частоту сердечных сокращений у мужчин, а также женщин, не находящихся в состоянии беременности, однако быстрое внутривенное введение 500 мг nrF2a повышает артериальное кровяное давление. Пероральное ректальное или вагинальное введение ni’F в дозе 50 мг не влияет на сердечно-сосудистую систему человека (Karim, 1971; Karim, Sharma, 1971).
Ряд исследователей применяли инфузию в ранние сроки беременности, однако ни в одном случае не было отмечено существенное влияние ПГ на сердечно-сосудистую систему (Fish- burne et al., 1972). Механизм прессорного действия nrF2a до сих пор остается не ясным. Если у животных (собак и крыс) этот эффект объясняют избирательным вазоконстриктирным действием nrF2a (Ducharme, Weeks, 1967) или увеличением периферического сопротивления (Nacano, Cole, 1969), то при введении человеку (внутривенно в дозах 100,*—'150 нг/мин) наблюдают сужение вен, зависящее от вводимой дозы ПГ. По данным Robinson et al. (1973), вливание ПГР2а в плечевую артерию в больших дозах (10 мкг/мин) увеличивает кровообращение в верхней конечности, малые же дозы ПГР (0,4 мкг/мин) временно уменьшают его. По-видимому, в основе механизма прессорного действия nrF2a все же лежит его способность вызывать сужение вен.
В настоящее время изучаются возможности применения ПГ для лечения сердечно-сосудистых заболеваний в клинике. Учитывая, что ПГА и ПГЕ действуют на организм как депрессор- ные агенты, т. е. вызывают натрийурез, усиливая тем самым диурез и снижая артериальное давление, а также влияют на водно-электролитный обмен, их применение приобрело огромное значение в терапии сердечно-сосудистых заболеваний. По данным В. В. Панфилова, А. А. Некрасовой (1977), при обследовании 12 здоровых и 39 больных гипертонической болезнью неосложненного течения и без сопутствующих заболеваний было найдено, что у здоровых людей базальный уровень ПГА
в плазме крови был наиболее высоким — от 0,62. до 2,81 нг/мл, в среднем — 1,24±0,12 нг/мл. Содержание ПГЕ в группе здоровых лиц составляло 0,5—1,45 мг/мл, в среднем 0,79± ±0,12 нг/мл. Уровень ШТ в плазме крови был наиболее низким: 0,12—0,34 нг/мл, в среднем 0,22±0,09 нг/мл. У больных гипертонической болезнью I-Б стадии базальный уровень ПГЕ был повышен (1,14±0,11 нг/мл). Изменений содержания ПГА у больных с начальной стадией заболевания не выявлено. При обследовании больных с гипертонической болезнью Н-А и И-Б стадий существенных- различий не обнаружили: имела место лишь тенденция к снижению ПГА (0,96±0,14 нг/мл), в то время как уровень ПГЕ был несколько повышен.
При физической нагрузке (ходьба) в течение часа у здоровых людей наблюдали значительное повышение в крови ПГ всех групп, их содержание возрастало более чем вдвое по сравнению с базальным. Среднее количество ПГА после ходьбы 1,47+0,17 нг/мл, ПГЕ — 0,99+0,14, ПГЕ — 0,33+0,07 нг/мл. Авторы отмечают, что у больных с ГБ стадией гипертонической болезни содержание ПГА после ходьбы составляет 1,40+ +0,19; ПГЕ —- 0,42+0,08 нг/мл. Во II стадии почти полностью отсутствовала реакция ПГ на ходьбу: содержание ПГА после ходьбы равнялось 0,90+0,13 нг/мл; ПГЕ — 0,84+0,21; ПГБ — 0,27+0,06 нг/мл.
Интересен вопрос о содержании ПГ в органах, тканях и биологических жидкостях макроорганизма при той или иной форме сердечно-сосудистой патологии. Исследования в этой области были проведены В. П. Зыковой с соавт. (1976), изучившими количественный состав ПГ плазмы крови и больных ишемической болезнью сердца. Авторы отмечают, что суммарное количество ПГ у больных ишемической болезнью сердца на 10—'20% ниже, чем у здоровых людей, причем суммарное содержание ПГ в плазме крови практически не изменялось у больных ишемической болезнью как с гиперлипопротеидемией, так и без нее. Они нашли также, что содержание ПГ в плазме крови у таких больных изменяется различно по сравнению с контролем: количество ПГЕ) имело тенденцию к снижению у больных с гиперлипопротеидемией, содержание ПГЕ2а было увеличено, ПГА1 -— снижено независимо от типа гиперлипопро- теидемии.
ПГ оказывают существенное влияние на кровообращение других органов. В скелетной мышце вазодилатация, несомненно, вызывается ПГ. Имеются противоречивые данные, связанные с возможным выводом ПГ сердцем во время гипоксии или коронарной окклюзии. ПГ вместе с другими веществами выводятся гипоксированными легкими. По сравнению с функционирующей скелетной мышцей, коронарная вазодилатация, развивающаяся в результате усиленной работы сердца, тормозится ПГЕ[ и ПГЕ2 и ускоряется ацетилсалициловой кислотой, обладающей ингибирующим действием на биосинтез ПГ. Относительно меньше известно о влиянии на местный кровоток ПГ группы В. Это связано с тем, что их считают менее активными метаболическими продуктами, хотя ПГВ2, например, является мощным вазоконстриктором сосудов кожи, оказывающим эффект путем прямого и косвенного действия на адренергическую нейротрансмиссию (Greenberg et al., 1974). Известно также и о влиянии ПГВ2 на сеть легочных сосудов; так, с одной стороны, ПГВ2 при введении в долевую артерию заметно повышает давление в долевой артерии и мелких венах. С другой стороны, высокие дозы ПГВ] менее эффективно воздействуют на давление в этих же сосудах. Следовательно, оба эти вещества являются прессорными агентами легочных сосудов (Kadowitz et al., 1976).
ПГ, синтезирующиеся в кровеносных сосудах, могут влиять на сосудистые реакции. Так, рядом экспериментов установлено, что специальный кровеносный сосуд — артериальный проток — контролируется исключительно системой ПГ. Этот сосуд связывает легочную артерию и аорту. В плоде кровь циркулирует, минуя нефункционирующие легкие, через артериальный проток. После рождения этот сосуд закрывается и направляет кровь через легкие. Реакция изолированного артериального протока на ПГЕ1 in vitro зависит от парциального давления кислорода. При низком уровне парциального давления ПГЕ] не оказывает действия, а при высоком обладает весьма слабым эффектом. Существует гипотеза, что ПГЕ1 обеспечивает функционирование артериального протока пока сосуд не закрывается при поступлении кислорода в момент первого вдоха при рождении. В основе этой концепции лежит тот факт, что у новорожденных мышей и кроликов ПГЕ] тормозит закрытие артериального протока и может быть причиной его повторного открытия, что является одним из факторов образования врожденных пороков сердца.
Протоки сохраняют частично или полностью высокую чувствительность к релаксирующему действию ПГЕ2 после длительной экспозиции при высоком давлении кислорода. Ингибиторы биосинтеза ПГ — ацетиленовая тетраиновая кислота (5,8,11,
Starling et al. (1976) отмечают, что введение в каротидную артерию ПГЕЬ ПГЕ2, ПГА1 и ПГА2 анестезированным новорожденным поросятам способствовало открытию артериального протока и его дилатации, причем действие ПГЕ (при введении в дозах 4 мкг/кг/мин) продолжалась в течение 20 мин
после окончания введения, а ПГА (20—40 мкг/кг/мин) доgt; 45 мин после введения
В последнее время получены данные об образовании высокоэффективных метаболитов ПГ — эндоперекисей ПГС2 и ПГН2 — в цепочной артерии (Tuvemo et al., 1976). Эксперименты по их биосинтезу осуществляли сразу же после родов на полосках пупочной артерии, помещенных в раствор Кребса при 37°С (pH 7,4; давление 02 и С02 — 100 и 40 мм рт. ст. соответственно) .
Действие эндоперекисей сравнивали с эффектом, вызываемым введением ПГЕь ПГЕ2 и ПГР2а. Влияние на тонус изолированной пупочной артерии индометацина, ацетиленовой 5,8, 11,14-тетраиновой кислоты или полифлоретинфосфата проверяли путем введения одного из этих веществ после стабилизации тонуса артерии.
.Было установлено, что в концентрациях от 0,2 доЗ8мкг!мл ПГЕ2 и ПГЕ2а в одинаковой степени стимулировали сокращение полосок изолированной пупочной артерии. В противоположность этому, ПЕЕ) в дозах 0,1;—3,0 мкг/мл вызывал расслабление, а в дозах 10—38 мкг/мл — контракцию.
Эндоперекиси E1FG2 и ПГН2 вызывают сокращение полосок пупочной артерии в концентрации 3 и 1 нг/мл соответственно, тогда как ПГЕ2 — в концентрации 200 нг/мл. Сокращения пупочной артерии, вызываемые эндоперекисями, кратковременны и мало зависят от доз.
5,8,11,14-эйкозатетраиновая (ацетиленовая) кислота в дозе 20 мкг/мл ингибировала действия ПГ и их эндоперекисей на артерию. Таким же действием обладали и другие антагонисты ПГ — индометацин и полифлоретинфосфат в дозах 8 и 40 мкг/мл соответственно. ц
Следовательно, биосинтез ПГ и их эндоперекисей (ПГН2) может влиять на закрытие пупочной артерии в момент родов. Tuvemo et al. (1976) указывают, что ферментная система, обеспечивающая образование тромбоксанов, присутствует в пупочной артерии, причем, по-видимому, она и ответственна за образование тромбоксанов, закрывающих пупочную артерию и способствующих тем самым организации самостоятельного кровообращения у новорожденного.
сердечно-сосудистой системы (инфаркт миокарда, хроническая сердечная недостаточность, гипертоническая болезнь) по сравнению с нормально функционирующими, а также наличия пространственных изомеров ПГ, продуктов их биотрансформации, эндоперекисей ПГ, способных как поддерживать патологическую картину (спазм коронарных сосудов, угнетение сократительной активности миокарда, уменьшение коронарного кровотока, нарушение сердечного ритма, накопление жирных кислот, угнетение утилизации глюкозы и т. д.), так и вызывать серьезные нарушения функции сердечно-сосудистой системы.
Проетагландины групп Е и А (главным образом ПГЕЬ ПГЕ;gt;. ПГА], ПГА2) известны как вазодепрессоры, причем этот их эффект характерен для всех видов животных организмов, отличаясь у отдельных видов лишь выраженностью сосудорасширяющего действия. Наиболее мощный вазодилатирующий эффект свойственен ПГЕь который в условиях острой гипоксии увеличивает частоту сердечных сокращений и сердечный вы брос. Основное различие между указанными группами ПГ заключается в более выраженной способности ПГА к вазодилата- нии периферических сосудов.
ПГЕ и ПГА снижают артериальное давление, так как положительно влияют на сердечный выброс, обладают диуретическим и еалуретическим эффектами. В частности, ПГЕ1 и ПГА1 снижают давление в левом предсердии, увеличивают частоту пульса, систолический объем, давление в легочной артерии и сокращение миокарда. ПГА резко усиливает выделение ионов натрия с мочой, что способствует развитию гипотензивного эффекта. ПГЕ1 может быть использован для предупреждения образования внутрисосудистых тромбов, для удержания тромбоцитов кровью при работе с аппаратами искусственного кровообращения, что в свою очередь исключает такие грозные осложнения, как тромбоэмболия.
Депрессорный эффект ПГ зависит от пути их поступления в организм. Введение в аорту эффективнее, чем введение в артерии, в артерию — чем в вену, в грудной отдел^ аорты — чем в брюшной отдел, что объясняется интенсивной иммобилизацией ПГ и их ускоренным метаболизмом в легких. Известно, что ПГ группы Е обладают сильным депрессорным действием, обусловленным падением периферического сопротивления, причем депрессорное действие ПГЕ сопровождается также релаксацией коронарных артерий.
Наряду с депрессорным действием ПГЕ вызывают рефлекторное улучшение сердцебиения, купируемое р-адреноблокато- рами, повышают в ряде случаев минутный объем сердца, что является, по мнению Nacano и Cole (1969), результатом стимулирующего действия ПГЕ на миокард и увеличения его сократительной способности. Вместе с тем отмечается, что эффект ПГЕ1 на изолированном сердце отличается большой вариабель-
ностью, обусловленной видовыми различиями: у кошек и кроликов изменение силы сокращения не обнаружено, в то время как у морских свинок, крыс и цыплят оно имело место (Karim, J 976). Наиболее сильным депрессорным эффектом из Г1Г группы Е обладает ПГЕ, в сравнении с ПГЕ2 и ПГЕд.
Другие производные ПГ группы А — 19-гидрокси ПГА, и 15-эпимер ПГА2, как и ПГА1, снижают кровяное давление у собак, кошек и кроликов. Доза ПГА), необходимая для снижения кровяного давления, равна 0,45 мкг/кг, тогда как доза, необходимая для обеспечения гипотензивного эффекта 19-гидроксп ПГА], составляет 0,25 мкг/кг. Nacano, Cole (1969) обнаружили, что 15-эпимер ПГА2, выделенный из морского коралла Р1е- xaura homomalla, не влияет на системное кровяное давление, частоту и тонус сердечных сокращений у анестезированных собак при внутривенном введении в дозах 2,25—2,56 мкг/кг по сравнению с дозами 0,25—4 мкг/кг ПГЕ2 и ПГА,, которые снижали кровяное давление и повышали частоту сердечных сокращений и силу сокращений сердечных мышц. Это показывает, что стереохимические модификации ПГА2 в положении С,5 являются неактивными.
Наряду с вышеуказанными существуют также ПГ групп В и С, образующиеся из ПГ группы А под действием ПГ-изоме- разы, которая присутствует в крови некоторых животных (Jones, 1972). Автор изучал действие ПГЕЬ ПГА,, ПГВ, и ПГС, на кровяное давление у анестезированных кошек после быстрого введения ПГ в грудной отдел аорты. Сравнивая падение кровяного давления через 15 с после введения каждого ПГ, он нашел, что их эффективность по отношению к ПГЕ, (принятой за 100%) составляла для ПГА2 — 16%, ПГВ — 0,9 и ПГС,-—44, для ПГА2, ПГВ2 и ПГС2 соответственно 16; 1,2; 47% активности ПГЕ2. Падение кровяного давления под влиянием ПГС2 у анестезированных кошек было связано с падением диастолического давления и давления левого желудочка. Этот эффект не наблюдался при стимуляции сердца током; давление в левом желудочке и среднее артериальное давление сохранялись постоянными (Jones et al., 1974). Снижение артериального кровяного давления, вызванное ПГС2, объясняется снижением периферической резистентности; падение желудочкового и диастолического давления наряду с падением сердечного выброса — понижением венозного кровотока в результате накопления крови в портальной системе, что показал еще Euler (1939) в экспериментах с неочищенными ПГ. С другой стороны, ПГС2, хотя и вызывает падение среднего давления у собак и кошек, тем не менее не влияет на среднее значение кровяного давления, так как повышает венозное давление. Это показывает, что ПГС2 может обладать прямым инотропным действием. Под воздействием ПГВ,, ПГВ2 и 19-гидрокси ПГВ, артериальное кровяное давление у анестезированных собак (Greenberg
et al„ 1974) и кошек также снижается (Horton, Jones, 1969), причем у собак гипотензивный эффект ПГВ1 меньше, чем ПГВ2.
Lee (1969) констатирует, что ПГА! — идеальное антигипер- тензивное средство, поскольку оказывает гипотензивное действие путем расширения периферических сосудов, не влияя в то же время на почечную гемодинамику. Carr (1970) полагает, что если ПГА2, или сходный по механизму и эффективности действия простагландин, вводить перорально, он может явиться чрезвычайно эффективным антигипертензивным средством, пригодным для приема больными вне клиники в необходимый для них момент.
Сердечно-сосудистое действие ПГ группы F сложно и различается у разных групп животных. Так, ПГР являются депрессорами у кроликов (Levy, Lindner, 1971) и кошек (Koss, Naeano, 1973) и оказывают прессорный эффект у мышей и собак (Nacano, Cole, 1969), морских свинок, цыплят, скота и обезьян (Karim, 1976). У анестезированных цыплят (Horton, Main, 1967) эффект ГПТ может быть прессорным, депрессорным или двухфазным. Механизм сердечно-сосудистого действия ПГ группы F у разных видов животных еще не ясен. У кошек, для которых nrF2a является депрессором, его внутриартериальное введение вызывает вазодилатацию и повышает почечную резистентность. На основании указанных наблюдений было сделано предположение, что гипотензивное действие nrF2a у кошек может быть результатом повышения резистентности легочных сосудов и замедления сокращений сердца, а также (в определенной степени) и их непосредственного действия на стенки кровеносных сосудов (Horton, 1972), Koss и Nacano (1973) наблюдали, что внутриартериальное введение nrF2a в перфу- зированную заднюю лапу кошек вызывает вазодилатацию, которая варьирует по выраженности действия от одних животных к другим. Они обнаружили, что наряду с прямым вазо- дилаторным действием некоторые другие сердечно-сосудистые эффекты nrF2a также варьируют. Так, в одних экспериментах снижение кровяного давления было связано с понижением сердечного выброса, в других случаях активность вагуса оказывала преимущественную роль в депрессорной реакции организма на введение nrF2a. По сравнению с этим внутривенное введение nrF2„ кроликам не привело к повышению правожелудочкового давления, как это имело место у кошек (Ang- gard, Bergstrom, 1963).
Механизм прессорного действия ПГ группы F на мышах и собаках был изучен и другими исследователями. Ducharme и Weeks (1967) нашли, что прессорная активность ПГР2а у мышей не вызывается изменением симпатической вазоконстрикторной активности, так как эффект ПГ сохраняется после введения ганглиоблокирующего агента или резерпина. В экспериментах
на перфузированной задней Лапе собаки Теми же авторами констрикция вен под воздействием ПГР2а была обнаружена чаще, чем артерий. ПГЕ2а, вызывая сокращение вен, увеличивает тем самым венозный кровоток и способствует увеличению сердечного выброса.
Интересный эксперимент по изучению механизма действия FirF провели Kadowitz et al. (1976). Инфузия nrFi„ в дозе 100 мкг/мин в долевую артерию анестезированной собаке дала значительный подъем артериального давления. Начало эффекта наступало быстро, однако за последние 2 мин инфузионного периода отмечали тенденцию к падению давления по отношению к прединфузионному. Увеличение долевого артериального давления сопровождалось значительным подъемом давления в мелких легочных долевых венах, но давление в левом предсердии не изменялось. Во время инфузии nrFi„ давление в аорге и в главной легочной артерии, а также частота дыхания значительно не изменялись. Во время инфузии ПГГ^ отмечалось существенное увеличение градиента давления от долевой артерии к долевой мелкой вене и от мелкой вены к левому предсердию.
В другой группе собак инфузия nrF2a в дозе 100 мкг/мин при введении в долевую артерию дала выраженный подъем долевого артериального давления. Давление резко поднималось в первую минуту инфузионного периода, после чего был достигнут постоянный уровень, сохраняющийся затем в течение5мин. Подъем долевого артериального давления сопровождался значительным увеличением долевого венозного давления, но давление в левом предсердии не изменялось. Во время инфузии nrF2a было отмечено значительное увеличение градиента между долевой артерией и мелкой веной, а также мелкой веной и левым предсердием. Во время инфузии ni'F2a давление в аорте и главной легочной артерии существенно не изменялось.
Сравнивая эффективность nrFia и ПГР2а, следует отметить, что прессорный эффект nTF2a в несколько раз выше, чем nrFia. Так как прессорный эффект сохраняется на фоне действия ганглиоблокаторов — а- и p-адренергических препаратов, он, таким образом, не опосредуется симпатической нервной системой (X. М. Марков, 1970). По-видимому, прессорное действие ПГ группы F обусловливается избыточным поступлением крови из венозной системы в правое предсердие, поскольку у ненар- котизированных собак обнаружено одновременное увеличение минутного объема сердца и повышение давления в правом предсердии при неизмененном периферическом сопротивлении. Это подтверждается сведениями о выраженном веноконстрикторном Действии nrFia и nTF2a (Kadawitz et al., 1976), обусловливающим уменьшение просвета венозного русла. Веноконстриктор- ное действие ПГ группы F в экспериментах на изолированной конечности собаки устранялось денервацией и восстанавлива-
Лось затем электрическим раздражением брюшной симпатической цепочки. nX'Fia вызывало также увеличение сократительной силы изолированно! о сердца крысы. Действие ПГ группы F на легочное кровообращение сходно с действием этих веществ на общее артериальное давление: ПГР2а увеличивает артериальное давление в легких.
Действие вливания ПГР2а 5 женщинам и одному мужчине исследовали Karim et al. (1969). Продолжительное вливание nrF2a со скоростью 0,01—2,0 мкг/кг/мин в течение часа не оказало сколько-нибудь заметного действия на систолическое или диастолическое кровяное давление, частоту сердечных сокращений или ЭКГ. Позднее было показано (Karim et al., 1971), что вливание ПГР2а (4 мкг/кг/мин) в течение часа или однократное внутримышечное или подкожное введение 20 мг препарата также не влияет на кровяное давление и частоту сердечных сокращений у мужчин, а также женщин, не находящихся в состоянии беременности, однако быстрое внутривенное введение 500 мг nrF2a повышает артериальное кровяное давление. Пероральное ректальное или вагинальное введение ni’F в дозе 50 мг не влияет на сердечно-сосудистую систему человека (Karim, 1971; Karim, Sharma, 1971).
Ряд исследователей применяли инфузию в ранние сроки беременности, однако ни в одном случае не было отмечено существенное влияние ПГ на сердечно-сосудистую систему (Fish- burne et al., 1972). Механизм прессорного действия nrF2a до сих пор остается не ясным. Если у животных (собак и крыс) этот эффект объясняют избирательным вазоконстриктирным действием nrF2a (Ducharme, Weeks, 1967) или увеличением периферического сопротивления (Nacano, Cole, 1969), то при введении человеку (внутривенно в дозах 100,*—'150 нг/мин) наблюдают сужение вен, зависящее от вводимой дозы ПГ. По данным Robinson et al. (1973), вливание ПГР2а в плечевую артерию в больших дозах (10 мкг/мин) увеличивает кровообращение в верхней конечности, малые же дозы ПГР (0,4 мкг/мин) временно уменьшают его. По-видимому, в основе механизма прессорного действия nrF2a все же лежит его способность вызывать сужение вен.
В настоящее время изучаются возможности применения ПГ для лечения сердечно-сосудистых заболеваний в клинике. Учитывая, что ПГА и ПГЕ действуют на организм как депрессор- ные агенты, т. е. вызывают натрийурез, усиливая тем самым диурез и снижая артериальное давление, а также влияют на водно-электролитный обмен, их применение приобрело огромное значение в терапии сердечно-сосудистых заболеваний. По данным В. В. Панфилова, А. А. Некрасовой (1977), при обследовании 12 здоровых и 39 больных гипертонической болезнью неосложненного течения и без сопутствующих заболеваний было найдено, что у здоровых людей базальный уровень ПГА
в плазме крови был наиболее высоким — от 0,62. до 2,81 нг/мл, в среднем — 1,24±0,12 нг/мл. Содержание ПГЕ в группе здоровых лиц составляло 0,5—1,45 мг/мл, в среднем 0,79± ±0,12 нг/мл. Уровень ШТ в плазме крови был наиболее низким: 0,12—0,34 нг/мл, в среднем 0,22±0,09 нг/мл. У больных гипертонической болезнью I-Б стадии базальный уровень ПГЕ был повышен (1,14±0,11 нг/мл). Изменений содержания ПГА у больных с начальной стадией заболевания не выявлено. При обследовании больных с гипертонической болезнью Н-А и И-Б стадий существенных- различий не обнаружили: имела место лишь тенденция к снижению ПГА (0,96±0,14 нг/мл), в то время как уровень ПГЕ был несколько повышен.
При физической нагрузке (ходьба) в течение часа у здоровых людей наблюдали значительное повышение в крови ПГ всех групп, их содержание возрастало более чем вдвое по сравнению с базальным. Среднее количество ПГА после ходьбы 1,47+0,17 нг/мл, ПГЕ — 0,99+0,14, ПГЕ — 0,33+0,07 нг/мл. Авторы отмечают, что у больных с ГБ стадией гипертонической болезни содержание ПГА после ходьбы составляет 1,40+ +0,19; ПГЕ —- 0,42+0,08 нг/мл. Во II стадии почти полностью отсутствовала реакция ПГ на ходьбу: содержание ПГА после ходьбы равнялось 0,90+0,13 нг/мл; ПГЕ — 0,84+0,21; ПГБ — 0,27+0,06 нг/мл.
Интересен вопрос о содержании ПГ в органах, тканях и биологических жидкостях макроорганизма при той или иной форме сердечно-сосудистой патологии. Исследования в этой области были проведены В. П. Зыковой с соавт. (1976), изучившими количественный состав ПГ плазмы крови и больных ишемической болезнью сердца. Авторы отмечают, что суммарное количество ПГ у больных ишемической болезнью сердца на 10—'20% ниже, чем у здоровых людей, причем суммарное содержание ПГ в плазме крови практически не изменялось у больных ишемической болезнью как с гиперлипопротеидемией, так и без нее. Они нашли также, что содержание ПГ в плазме крови у таких больных изменяется различно по сравнению с контролем: количество ПГЕ) имело тенденцию к снижению у больных с гиперлипопротеидемией, содержание ПГЕ2а было увеличено, ПГА1 -— снижено независимо от типа гиперлипопро- теидемии.
ПГ оказывают существенное влияние на кровообращение других органов. В скелетной мышце вазодилатация, несомненно, вызывается ПГ. Имеются противоречивые данные, связанные с возможным выводом ПГ сердцем во время гипоксии или коронарной окклюзии. ПГ вместе с другими веществами выводятся гипоксированными легкими. По сравнению с функционирующей скелетной мышцей, коронарная вазодилатация, развивающаяся в результате усиленной работы сердца, тормозится ПГЕ[ и ПГЕ2 и ускоряется ацетилсалициловой кислотой, обладающей ингибирующим действием на биосинтез ПГ. Относительно меньше известно о влиянии на местный кровоток ПГ группы В. Это связано с тем, что их считают менее активными метаболическими продуктами, хотя ПГВ2, например, является мощным вазоконстриктором сосудов кожи, оказывающим эффект путем прямого и косвенного действия на адренергическую нейротрансмиссию (Greenberg et al., 1974). Известно также и о влиянии ПГВ2 на сеть легочных сосудов; так, с одной стороны, ПГВ2 при введении в долевую артерию заметно повышает давление в долевой артерии и мелких венах. С другой стороны, высокие дозы ПГВ] менее эффективно воздействуют на давление в этих же сосудах. Следовательно, оба эти вещества являются прессорными агентами легочных сосудов (Kadowitz et al., 1976).
ПГ, синтезирующиеся в кровеносных сосудах, могут влиять на сосудистые реакции. Так, рядом экспериментов установлено, что специальный кровеносный сосуд — артериальный проток — контролируется исключительно системой ПГ. Этот сосуд связывает легочную артерию и аорту. В плоде кровь циркулирует, минуя нефункционирующие легкие, через артериальный проток. После рождения этот сосуд закрывается и направляет кровь через легкие. Реакция изолированного артериального протока на ПГЕ1 in vitro зависит от парциального давления кислорода. При низком уровне парциального давления ПГЕ] не оказывает действия, а при высоком обладает весьма слабым эффектом. Существует гипотеза, что ПГЕ1 обеспечивает функционирование артериального протока пока сосуд не закрывается при поступлении кислорода в момент первого вдоха при рождении. В основе этой концепции лежит тот факт, что у новорожденных мышей и кроликов ПГЕ] тормозит закрытие артериального протока и может быть причиной его повторного открытия, что является одним из факторов образования врожденных пороков сердца.
Протоки сохраняют частично или полностью высокую чувствительность к релаксирующему действию ПГЕ2 после длительной экспозиции при высоком давлении кислорода. Ингибиторы биосинтеза ПГ — ацетиленовая тетраиновая кислота (5,8,11,
- иновая) и индометацин — угнетают влияние ПГ на проток. Их действие на сужение просвета протока заслуживает внимания не только с точки зрения ингибирования эффекта ПГЕ2, но и с точки зрения возможности индуцирования сокращения мускулатуры протока в условиях гипоксии.
Starling et al. (1976) отмечают, что введение в каротидную артерию ПГЕЬ ПГЕ2, ПГА1 и ПГА2 анестезированным новорожденным поросятам способствовало открытию артериального протока и его дилатации, причем действие ПГЕ (при введении в дозах 4 мкг/кг/мин) продолжалась в течение 20 мин
после окончания введения, а ПГА (20—40 мкг/кг/мин) доgt; 45 мин после введения
В последнее время получены данные об образовании высокоэффективных метаболитов ПГ — эндоперекисей ПГС2 и ПГН2 — в цепочной артерии (Tuvemo et al., 1976). Эксперименты по их биосинтезу осуществляли сразу же после родов на полосках пупочной артерии, помещенных в раствор Кребса при 37°С (pH 7,4; давление 02 и С02 — 100 и 40 мм рт. ст. соответственно) .
Действие эндоперекисей сравнивали с эффектом, вызываемым введением ПГЕь ПГЕ2 и ПГР2а. Влияние на тонус изолированной пупочной артерии индометацина, ацетиленовой 5,8, 11,14-тетраиновой кислоты или полифлоретинфосфата проверяли путем введения одного из этих веществ после стабилизации тонуса артерии.
.Было установлено, что в концентрациях от 0,2 доЗ8мкг!мл ПГЕ2 и ПГЕ2а в одинаковой степени стимулировали сокращение полосок изолированной пупочной артерии. В противоположность этому, ПЕЕ) в дозах 0,1;—3,0 мкг/мл вызывал расслабление, а в дозах 10—38 мкг/мл — контракцию.
Эндоперекиси E1FG2 и ПГН2 вызывают сокращение полосок пупочной артерии в концентрации 3 и 1 нг/мл соответственно, тогда как ПГЕ2 — в концентрации 200 нг/мл. Сокращения пупочной артерии, вызываемые эндоперекисями, кратковременны и мало зависят от доз.
5,8,11,14-эйкозатетраиновая (ацетиленовая) кислота в дозе 20 мкг/мл ингибировала действия ПГ и их эндоперекисей на артерию. Таким же действием обладали и другие антагонисты ПГ — индометацин и полифлоретинфосфат в дозах 8 и 40 мкг/мл соответственно. ц
Следовательно, биосинтез ПГ и их эндоперекисей (ПГН2) может влиять на закрытие пупочной артерии в момент родов. Tuvemo et al. (1976) указывают, что ферментная система, обеспечивающая образование тромбоксанов, присутствует в пупочной артерии, причем, по-видимому, она и ответственна за образование тромбоксанов, закрывающих пупочную артерию и способствующих тем самым организации самостоятельного кровообращения у новорожденного.