Уже первые наблюдения биологических эффектов ПГ, характеризующиеся четким влиянием их на сократительную способность гладкомышечной мускулатуры матки, указывали на связь их с функциональной деятельностью репродуктивной системы. Исследуя влияние семенной жидкости человека, в определенном смысле представляющей собою естественный концентрат, главным образом ПГЕ, на полоски миометрия небеременной матки, авторы отметили попеременное сокращение или расслабление полосок гладкомышечной ткани матки. Позднее это было подтверждено в другой серии опытов: в одних случаях .полоски миометрия небеременной матки под действием семенной жидкости усиленно сокращались, в других, наоборот, сократительная деятельность миометрия угнеталась (Cockriel et al., 1935). В дальнейшем уже чистые природные ПГ были применены прежде всего для выяснения их действия на мио- метрий в опытах in vitro в условиях инкубирования. Опыты с чистыми препаратами показали высокую чувствительность гладкомышечной ткани матки к различным ПГ.
Тем не менее результаты, полученные различными авторами в опытах in vitro с препаратами небеременной матки, были противоречивыми. В одних случаях ПГ группы Е (Еь Е2, Ез) ингибировали контрактильную активность полосок миометрия, в других.— стимулировали сокращение препаратов миометрия не только при введении в среду инкубации ПГЕ2а, но также и ПГЕ. Так, по данным Bygdeman (1964), ПГЕ1, ПГЕ2 и ПГЕз в опытах in vitro снижают тонус маточной муксулатуры и частоту сокращений полосок миометрия небеременной матки. ПГВ1, ПГВ2, а также nrAt и ПГА2 и их 19-тидроксилирован- ные производные действовали аналогично. Однако почти в половине опытов ПГВ2 стимулировали двигательную активность полосок миометрия. nrFi„ и nXF2a всегда повышали тонус, частоту и амплитуду сокращений гладкомышечной ткани небеременной матки. Согласно Pickles et al. (1966), в опытах in vitro ПГ'Г2а всегда оказывали отчетливое контрольное действие на миометрий небеременной матки, тогда как ПГЕ незначительно увеличивали сократительную активность миометрия, уменьшали тонус, частоту и амплитуду его сокращений. Действие нативных ПГ на препараты беременной матки аналогично реакции матки in situ. По данным Bygdeman (1964), вытяжки из семенной жидкости практически всегда повышают тонус полосок гладкомышечной ткани матки, также как и добавление ПГЕ, иногда, однако, сменяемое угнетением тонуса. Embrey и Morrison (1968) наблюдали выраженное усилие тонуса и контрак- тильной активности полосок гладкомышечной ткани беременной матки при введении в инкубирующую среду как nrFia и П1Т2а, так и ПГЕ1 и ПГЕ2. При этом авторы отмечали значительное повышение чувствительности полосок миометрия к действию ПГ по сравнению с таковым на препараты небеременной матки.
Первоначальные исследования действия ПГ на небеременную матку, подобно опытам с препаратами небеременной матки in vitro, нередко приводили к противоречивым результатам. Так, инстилляция 0,25—1 мл семенной жидкости во влагалище или матку небеременной женщины вызывала увеличение двигательной активности тела матки и расслабление шейки (Karlson, 1959). Действие индивидуального ПГ на сократительную деятельность небеременной матки в секреторнук фазу менструального цикла сопровождалось, по данным Embrey (1966), конт- рактильным эффектом, увеличением амплитуды и частоты сокращений. Наблюдения за влиянием экзогенных ПГ на двигательную активность мускулатуры матки показали особую чувствительность миометрия к действию ПГ в период беременности. Введение ПГЕ1 в первую половину беременности вызывало у большинства обследованных женщин значительное усиление тонуса и амплитуды сокращений при дозе 0,6 0,8 мкг. Это действие более выражено также в конце беременности.
По чувствительности к действию ПГ мускулатура матки не имеет равных среди других гладкомышечных органов. По данным Embrey (1969), внутривенное введение как ПГЕ, так и ПГЕ усиливает двигательную активность матки в зависимости от дозы и периода беременности. Так, постепенное увеличение сократительной активности мускулатуры матки, частоты и амплитуды сокращений при поздней беременности достигается более низкими дозами ПГ, чем при ранней. В первом случае для радиостимуляции эффективны дозы 0,5—2,0 мкг1мин. При ранней беременности более высокие дозы ПГ нередко вызывают гипертонус. Автор подчеркивает более высокую активность ПГЕ2, чем nrF2a, которые в конце беременности необходимо вводить в среднем в 5—10 раз меньше, чем в начальный период. Различные исследователи подтверди ш в более поздних работах стимулирующее влияние ПГЕ и ПГЕ на сократительную деятельность беременной матки.
Выгодным свойством ПГ является стимулирование двигательной активности матки в различные фазы беременности,
включая начальную, когда матка нечувствительна к действию окситоцина.
Чувствительность матки лабораторных животных к действию ПГ характеризуется видовой специфичностью и отличается от таковой матки человека. Изолированная матка крыс отвечает сокращениями при пороговой дозе ПГЕЬ равной 60 нг1мл, и nrF2a—10—50 нг/мл. Матка крысы не реагирует на ПГ, содержащиеся в семенной жидкости человека. В отличие от крысы, матка морской свинки более чувствительна к действию ПГЕ, чем ПГЕ. Хотя и ПГЕ и ПГР одинаково усиливают тонус и двигательную активность матки морской свинки, однако, минимальная эффективная доза ПГЕ составляет 0,2—0,5 нг/мл, а nrF2a 5—10 нг/мл. Матка кролика реагирует на действие ПГ, по существу, аналогично матке человека. Уже первые исследователи стимулирующих эффектов ПГ на двигательную способность матки (Embrey, 1968; Karim, Filshie, 1970) сделали заключение, что повышение концентрации ПГ в амнистической жидкости и в децидуальной ткани в процессе беременности (также как и при спонтанных абортах и с возникновением менструальных кровотечений) имеет специальное физиологическое значение и обеспечивает появление ритмичных регулярных сокращений гладкомышечной мускулатуры матки, приводящих к изгнанию ее содержимого. В настоящее время это предположение получило экспериментальное подтверждение и нашло реализацию в клинике.
Однако механизм воздействия ПГ на миометрий все еще остается полностью не раскрытым. Согласно А. Н. Кудрину с соавт. (1973), стимулирующее влияние ПГ (в частности nrF2a) на двигательную активность матки обусловлено возбуждением под влиянием ПГ ее a-адренорецепторов. Авторы отмечают, что nrF2a в концентрации 1-10 8 г/мл на фоне эффекта дигидроэрготоксина (блокатор a-адренорецепторов) продолжает вызывать ритмические сокращения матки экспериментального животного, повышая его тонус. Это стимулирующее действие ПГ наблюдали и при назначении одновременно блокаторов а-адренорецеп- торов, М-холинорецепторов и гистаминорецепторов матки. В опыте ПГ потенцировал контрактильное действие адреналина. Авторы пришли к заключению, что nFF2a стимулирует автономные моторные механизмы гладкомышечной мускулатуры матки, обеспечивающие ее двигательную активность, что создает условия для^ более активного функционирования возбуждающих миометрий а-адренорецепторов.
^Clegg (1966) предполагает, что в основе стимулирующего действия ПГ на сократительную активность миометрия лежит возможное участие их в мембранных процессах и в активации сопряженного возбуждения—сокращения, так или иначе проявляющегося в присутствии ионов калия, кальция, магния. При этом возможно ингибирование ПГ реакции гладких мышц на
действие симпатикомимегических средств. Согласно Pickles et al. (1966), ПГ могут действовать как физиологически активные вещества путем изменения в тканях метаболических процессов, активации ионов кальция и других еще не выясненных механизмов. Возможно, значительная доля ответственности за контрактильный механизм действия ПГ на миометрий приходится на обмен ионов кальция в клетках миометрия, изменяющийся под влиянием уже крайне незначительных доз ПГ.
ПГ влияют и на моторику фаллопиевых труб, но опять-таки в зависимости от вида ПГ и расположения участка трубы в направлении яичник — матка. Так, в опытах in vitro Sandberg et al. (1963, 1964, 1965) установили, что вытяжка ПГ из семенной жидкости, содержащая в основном ПГЕ( и ПГЕ2, стимулирует сокращения проксимального отдела труб и ингибирует сокращения дистального. Также действуют и чистые ПГЕ[ и ПГЕ2. nrFja, nrF2a и nTFifi вызывают сокращения всех отделов труб, особенно ПГР2а; ПГЕ3 и nrF2f) угнетают сокращение всех отделов труб.
Наблюдения за эффектом ПГ на фаллопиевы трубы in vivo подтверждают разнонаправленное действие ПГЕ2 и ПГР2а:ПГЕ2 ингибирует, а nrF2a стимулирует их контрактиль- ную способность. Повышение подвижности фаллопиевых труб, вызванное введением nrF2a, удается снять назначением ПГЕ2. Такое влияние ПГ на моторику фаллопиевых труб, несомненно, может оказаться весьма существенным для продвижения яйцеклетки и последующего внедрения в нее сперматозоидов.
Многочисленные экспериментальные исследования и наблюдения позволяют в настоящее время предполагать существенное участие ПГ в осуществлении менструального цикла. Начальным поводом для подобных предположений послужило обнаружение ПГ, главным образом nrF2a и в меньшем количестве ПГЕ2, ПГЕ! и nrFla, в менструальной крови. Как известно, ПГР2 является наиболее сильным стимулятором моторики матки, реализующей отторжение и изгнание распавшейся слизистой оболочки вследствие регресса желтого тела. Способность эндометрия к выработке ПГ возрастает также со сменой фазы пролиферации секреторной фазой. В то же время определение ПГ в соскобах эндометрия и в менструальном отделяемом показывает, что в последнем их содержание намного выше, чем в эндометрии. Это может свидетельствовать о быстрой резорбции эндогенных ПГ, стимулирующей сокращения миометрия и изгнание десквамированной слизистой оболочки. Нс менее существенным является наличие определенной этиологической связи между наступлением менструаций, возникновением приуроченного к их периоду болевого симптомокомплекса и повышением концентрации ПГ в периферической плазме крови.В частности, это удалось подтвердить в ряде случаев дисменореи и генетической гиперпростагландинемии (Labrum et al., 1975),
а также опытами с назначением женщинам ПГР2а. В последнем случае у женщин вызвали тошноту, рвоту «менструальноподобные боли», диарею. Эти симптомы смягчаются предварительным назначением известных ингибиторов ПГ — индомега- цина и ацетилсалициловой кислоты.
Столь же очевидными являются данные экспериментов и клинических наблюдений, указывающих на участие ПГ в функциях яичника — овуляции и феномене лютеолиза. Уже в самом начале интенсивного изучения роли ПГ в репродуктивных процессах были обнаружены факты, свидетельствующие о влиянии их на имплантацию и транспорт яйцеклеток, по крайней мере в опытах на животных. Введение крысам с недельной беременностью в течение нескольких дней ПГЕ2 или ПГР2а уменьшало число имплантированных оплодотворенных яйцеклеток и угнетало их транспорт, что, по мнению исследователей, связано с влиянием ПГ на сократительную активность гладкомышечной ткани и с их лютеолитическим эффектом. На лютеолитическое действие ПГ указывали Blatchley, Donovan (1969): внутрибрю- шинное введение ПГР2а морским свинкам вызвало большую инволюцию желтого тела по сравнению с контрольными животными на 50%. Лютеолитический эффект ПГ был подтвержден в опытах на кроликах, крысах, овцах, свиньях и т. д. На различных животных удалось показать, что инъекции ПГ ведут к снижению содержания прогестерона в яичниках, к угнетению стероидогенеза. Однако в опытах in vitro этого чаще не наблюдали: ПГ скорее активируют образование прогестерона тканью яичника. Тем не менее, добавлением в культуру клеток желтого тела человека ПГР2а выявили его угнетающее действие на биосинтез прогестерона (Archer, Petrelli, 1973). Лютеолитическое действие nrF2ci характерно для животных, не относящихся к отряду приматов, у которых для нормального функционирования желтого тела яичника важную роль играет матка. В случае удаления матки желтое тело продолжает длительно функционировать. Матка этих животных выделяет особое вещество — «лютеолизин», регулирующее функцию желтого тела. Считают, что лютеолизин — это nrF2a, который из маточно-яичниковой вены диффундирует в артерию яичника. В опытах на животных было показано, что инфузия ПГР2а в артерию яичника овцы вызывает регресс желтого тела. И, наоборот, в случае значительного регресса желтого тела, вызванного, например, назначением животным в период течки эстрогенов или раздражением матки (растягиванием рога, введением чужеродного предмета), в маточно-яичниковой вене определяют значительные против нормы количества nrF2a (McCracken, 1971). Было высказано мнение, что в основе лютеолитического действия ПГБ2а лежит способность последнего вызывать сокращения сосудов с последующим нарушением кровоснабжения яичника, уменьшением продукции прогестерона и рассасыванием желтого тела (Phar- riss, Wyngarden, 1969). Лютеолитический эффект nrF2* иллюстрируется и прерыванием посредством его назначения начальной беременности, когда для ее поддержания совершенно необходима нормальная деятельность желтого тела. Однако доказать действие ПГГ2а у человека не удалось, хотя его назначение женщинам в позднюю лютеальную фазу и вызывало в большинстве случаев уменьшение концентрации прогестерона в плазме крови и менструальноподобные выделения (Hiller et al„ 1972).
В начале 70-х годов исследователи получили достаточно убедительные данные, характеризующие определенное участие ПГ в регулировании выделения секрета яичника посредством контроля над высвобождением лютеинизирующего гормона, необходимого для осуществления овуляции. При этом оказалось, что известные ингибиторы ПГ — индометацин и ацетилсалициловая кислота — могут задерживать выделение яйцеклетки и снижать концентрацию лютеинизирующего гормона.
И, наконец, уже в конце 70-х годов появилось сообщение о возможном вовлечении ПГ в процесс самопроизвольных родов. В частности, Karim (1966, 1968) обнаружил ПГ в амнистиче- ской жидкости и отметил, что при родах в плазме крови матери концентрация ПГГ2а возрастает параллельно с возникновением схваток и снижается в промежутках между ними. Повышение содержания в плазме крови П1Т2а автор отметил также и при самопроизвольном аборте.
Экспериментальные исследования на животных более отчетливо иллюстрируют роль ПГ в процессе нормальных родов. Было, например, замечено, что с развитием беременности в плазме крови овец содержание ПГБ увеличивается, а прогестерона уменьшается. Аналогичное действие вызывало растягивание шейки беременной матки овец, введение эстрогенов и кортикостероидов. Как считают, выработка плодом овцы кортизола в конце беременности приводит к снижению концентрации прогестерона в материнской крови и увеличению в ней содержания ПГГ. Непосредственное вливание беременным овцам дексаметазона также увеличивает концентрацию в плаценте nrF2a и может вызвать роды (Liggins et al., 1972).
Несмотря на некоторую противоречивость данных, уже в начале 70-х годов все более несомненным представлялось участие ПГ на всех этапах репродуктивной функции человека — от зачатия до рождения. Исследования последних лет подтвердили это представление и способствовали более глубокому пониманию роли ПГ в репродуктивной функции человека, а также создали предпосылки для их практического применения. В частности, были установлены тесная корреляция синтеза ПГ в фолликулах и продукции лютеинизирующего гормона, стимулирующее влияние ПГЕ и ПГР на высвобождение лютеинизирующего и других гормонов гипофиза, модулирующее действие
nrF2a (в меньшей степени ПГЕ2) на процесс овуляции иОО-ге- неза, флуктуирующий характер биосинтеза ПГЕ и ПГЕ в плаценте, матке и яичниках в период беременности (Armstrong, 1975).
В опытах на сельскохозяйственных животных было доказано регулирующее влияние ПГЕ2 на процесс овуляции и функцию желтого тела (Oxender et al., 1974). После внутримышечной инъекции ПГЕ2а в дозе 5 мг концентрация прогестерона в плазме крови коров спустя 12 ч после назначения ПГ уменьшалась в среднем с 4,0 до 1,5 мг/мл, течка начиналась через 72 ч, овуляция — через 95 ч. Назначение 10 или 15 мг ПГ лошадям вызывало аналогичное понижение прогестерона в плазме крови спустя 12 ч после инъекции, течку — через 2,2 дня и овуляцию — приблизительно за 2 дня до конца течки. Вливания растворов nrF2o в артерию яичника овцы вызывали быстрое рассасывание желтого тела и новый астральный цикл, а назначение ПГГ2а коровам с 40—120-дневной беременностью приводило к аборту, сопровождающемуся резким понижением концентрации прогестерона в плазме крови.
Лютеолитическое действие ПГГ2а было подтверждено опытами на собаках (Concannon, Hansel, 1977). Назначение животным ПГ приводило к существенному снижению содержания в плазме крови прогестерона и при уменьшении его концентрации до 0,6—1,4 нг/мл большинство беременных животных абортировало.
В последние годы удалось доказать тесную связь между индуцированным синтезом циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) и концентрацией лютеинизирующего гормона в плазме крови (Sato, Jyujo, 1976). Образование цАМФ в гипофизе крыс стимулировали введением ПГЕ2, что вызывало повышение концентрации в плазме лютеинизирующего гормона. Это позволило авторам сделать вывод об опосредовании влияния ПГ на высвобождение лютеинизирующего гормона цАМФом. Challis et al. (1976) сообщили, что в плазме плода овцы содержалось значительно больше ПГЕ, чем ПГГ. В последние часы беременности концентрация ПГЕ существенно увеличилась, в то время как содержание простагландинов ПГГ практически не изменилось. В то же время в плазме крови маточно-яичниковой вены матери резко повысилась концентрация ПГГ без сколько- нибудь заметного изменения содержания ПГЕ. В течение первых 12 ч после рождения наблюдали значительное снижение концентрации ПГЕ и ПГГ в плазме крови ягненка. По мнению авторов, приведенная динамика биогенеза ПГ имеет несомненное значение в процессе родов и физиологии плода.
Согласно Rankin (1976), наличие ПГЕ и ПГГ в тканях матки и плаценты создает условия для поддержания плацентарного кровообращения. Это подтверждается тем, что и матка и плацента плода способны синтезировать ПГ вазодилатирующего и
вазоконстрикторного действий, способных легко диффундировать через плаценту. В частности, ПГЕ оказывает сосудорасширяющее действие в плацентарно-маточном локусе микроциркуляции и вазоконстрикторное — в плацентарном (в пуповине).
В последние годы были получены убедительные данные о вовлеченности в продукцию ПГ не только тканей беременной матки, но и различных тканей внутриутробного плода. Так, было доказано, что в децидуальной и ворсистой оболочках, амнионе, хорионе, а также миометрии беременной матки человека фосфолипаза А находится в состоянии высокой энзиматической активности. Наибольшей активностью характеризуется фермент, выделенный из децидуальной оболочки и амниона. Активность фосфолипазы А тканей плода овцы значительно превосходит таковую плаценты и миометрия. Кортикотропины, воздействуя на надпочечники плода, способствуют повышению активности фермента амниона и хориоаллантоиса. Известно, что биосинтез ПГ в организме осуществляется из свободных по- линенасыщенных жирных кислот, высвобождение которых из фосфолипидов клеточных мембран катализируется фосфолипазой А. Образование ПГ в организме практически лимитируется нехваткой предшественников. С повышением активности фосфолипазы А стимулируется высвобождение предшественников ПГ и их биосинтез.
Изучая активность ПГ-синтетазы децидуальной оболочки плода и матки беременной крысы, Anteby et al. (1975) получили интересные данные, доказывающие важную роль этой оболочки в биогенезе ПГ репродуктивного тракта. Оказалось, что ПГ-син- тетаза децидуальной оболочки в течение всего периода наблюдений значительно превосходила по активности ПГ-синтетазу миометрия. Концентрация ПГЕ2 в этой оболочке была также во много раз большей, чем в миометрии. Наконец, были получены данные о повышении содержания ПГ в амниотической жидкости с увеличением сроков беременности, что косвенно подтверждает их физиологическую роль в спонтанных родах (Dray Frvd- man, 1975).