ВОПРОСЫ КЛАССИФИКАЦИИ 


Истощение традиционных природных источников сырья для различных отраслей народного хозяйства, и в первую очередь промышленности, связанное с бурным ростом производства в последние десятилетия XX в., в огромной степени способствова ло привлечению внимания к фактически нетронутым недрам голубого континента нашей планеты — Мирового океана. Занимая более 2/3 поверхности земного шара (свыше 365 млн. км2), Мировой океан до середины нашего века продолжал выполнять роль транспортных артерий, соединяющих страны и материки, и поставщика пластического белка, жира и удобрений в виде водорослевых компостов. Однако открытие под слоем материкового шельфа гигантских запасов нефти и газа, а в абиссальной области — полиметаллических конкреций заставило пересмотреть традиционное отношение человечества к океану.^ Наряду с минеральными ресурсами Мировой океан^ величайший производитель органических веществ на нашей планете. Фотосинтезирующие морские растения ежегодно производят огромное количество органических веществ, являющихся начальным звеном в цепи питания живых существ земли. Только водоросли синтезируют каждый год почти в 10 раз больше жиров, белков и углеводов, чем все растения лугов, полей и лесов земной поверхности. А общее количество оиосинтезируемых ежегодно в Мировом океане сухих органических веществ достигает 150 биллионов тонн. Этот органический материал, распределяясь по цепям питания морских гидробион- тов, превращается в специфические для каждых видов метабо- ™’ обеспечивая условия их существования, биоактивность, кпм^ЦИ0ННЬШ пР°цесс- Д° середины XX столетия химические вя пиг-Н?ПТЫ Живых систем Мирового океана практически оста- гопырЬИгппп, еры внимания, за исключением тех из них, коды^ гил!юбип^™ а\ЛИлЬ В пищу (главньш Образом белки и липи- по свил^етепкг В ' А между тем в морских организмах даже гтпи              стн' Доисторических памятников культуры и науки
облаляштУЮТ саМы^ Различные вещества, многие из которых И то и              лечебньш Действием, или крайней ядовитостью,
всех кон™ Оыло известно древнейшим приморским народам
всех континентов. Однако серьезное внимание на химический
состав метаболитов гидробионтов обратили только в 60-е годы нашего столетия в связи с поисками новых источников природных биологически активных веществ (БАВ). Дело в том, что в этот период резко повысился спрос на природные БАВ, а традиционные источники их — флора и фауна суши — оказались уже в значительной степени истощенными. Несомненно, внимание к метаболитам морских организмов привлекло открытие в примитивных морских животных — горгониевых кораллах — необычайно высоких запасов простагландинов — веществ, характеризующихся широкой гаммой ценных биологических эффектов. Как раз этот факт послужил толчком к организации широкого поиска наличия простагландинов в различных видах морских организмов, который вылился в принятие многочисленных исследовательских программ, включающих поиск в морских организмах веществ противомикробного, противогрибкового и особенно цитостатического действия. За короткий срок учеными различных стран была собрана богатейшая информация по химии метаболитов морских организмов. Среди них были обнаружены соединения, синтез которых является, несомненно, результатом эволюционного развития и обеспечивает функцию защиты от внешней агрессии (от хищников, вирусов, микроорганизмов и т. д.). Большую группу химических соединений морских гидробионтов составляют «репродукционные агенты» — половые аттрактанты, вещества, обеспечивающие дифференциацию пола, клеточный рост и деление. Наконец, были открыты химические соединения, функция которых в организме гидробионтов остается неизвестной. Многие из метаболитов морских организмов характеризуются необычной химической структурой. (Обычно БАВ морских организмов, обеспечивая сходные биологические функции, имекуг сходную структуру с БАВ наземных организмов.) Колоссальная распространенность морских гидробионтов делает их новым богатейшим источником БАВ для разнообразных нужд народного хозяйства. Особенно перспективным представляется использование БАВ морских организмов в медицине и фармацевтической промышленности. Как известно, почти половина (47%) из общего числа ныне используемых лекарств имеет природное происхождение и выделяется из растений и животных суши. Однако дальнейший рост ассортимента лекарств, получаемых из растений и животных поверхности суши, крайне ограничен из-за полной изученности существующих видов. В то же время огромный по разнообразию мир растений и животных моря, более чем вдвое превышающий видовой состав наземных обитателей, все еще остается нетронутым с точки зрения научного использования для производства лекарств. Вот почему открытие разнообразного в структурном отношении ассортимента БАВ морских организмов сразу привлекло внимание ученых и фармацевтической промышленности. Наряду с новизной химического строения и фармакологических эффектов БАВ выгодно отличаются доступностью, значительными запасами и постоянной массовой воспроизводимостью. В настоящее время несколько сот БАВ морских организмов проходят всестороннее исследование в различных лабораториях мира. Выделение разнообразных в химическом отношении БАВ морских организмов с самого начала потребовало их определенной систематизации с целью упорядочения номенклатуры и облегчения изучения. Наиболее общую классификацию БАВ морских организмов безотносительно их возможного использования предложил Scheuer (1973). Согласно этой классификации, все множество БАВ морских организмов подразделяется на следующие большие химические группы: изопреноиды (сесквитерпеноиды, дитерпеноиды, тритерпеноиды, каротиноиды), стерины, производные бензола (фенолы, бензохиноны, флавоноиды, нафталины, нафтапироны, антрацены), азотсодержащие соединения (аминокислоты, алициклические соединения, соединения с атомом азота в кольце, полициклические соединения), неароматические соединения с неразветвленной углеродной цепью (жирные кислоты, углеводороды, серосодержащие соединения, циклические эфиры, лактоны, кетокислоты). Bhakuni, Silva (1975) придерживаются несколько иной классификации БАВ морских организмов. Они выделяют следующие группы БАВ: стероиды (производные крустекдизона, стероидные гормоны, стерины, стероидные сапонины, желчные спирты и кислоты), терпены и изопреноидные соединения (моно-ди-тритерпеноиды, производные фуровенталена и убихинона, фуранотерпены),неизопрено- идные соединения (простагландины, бутенолиды), хиноны (бензохиноны, нафтохиноны), бромсодержащие соединения (сюда входят самые различные в химическом отношении соединения— алифатические, алициклические, ароматические и т. д.), нитро- гетероциклические соединения (нуклеозиды, пептиды, производные гистамина и т. д), нитросульфогетероциклы (астерубин, не- реизтоксин и др.), пуриновые основания. Имеются и другие классификации БАВ гидробионтов (Russell, 1965; Lane, 1968; Zlot- kin, 1973; Faulkner, Andersen, 1974).
Нам представляется весьма целесообразным из огромного разнообразия БАВ морских организмов выделить те группы химических соединений, которые имеют или могут иметь практическое значение в лекарствоведении (и в смежных областях), а также БАВ с установленным спектром фармакологической тивности. Приводимая нами классификация БАВ морских ор- анизмов охватывает практически все многообразие природных соединении, выделенных из морских организмов и находящихся стадии всестороннего изучения, и включает: гетероциклические, азотсодержащие алифатические, галогенсодержащие сое- »е,шя. полиеновые кислоты, терпеноиды, соединения ряда зола и их производные, БАВ неустановленного строения.
К этой группе БАВ морских организмов относятся соединения, выделенные из гидробионтов, принадлежащих к самым различным таксономическим единицам растительного и животного мира морей — губкам, рыбам, водорослям, морским чер вям, морским звездам и т. д. Среди них обнаружены БАВ характеризующиеся самыми многообразными фармакологическими эффектами: нейротропным, миотропным, кардиотониче- ским, холинолитическим, цитостатическим, бактерицидным и т. д. В хронологическом отношении гетероциклические БАВ относятся к наиболее «старой» группе соединений, насчитывающих несколько десятилетий истории, и в то же время самой «молодой», поскольку семья гетероциклических БАВ гидробионтов пополняется ежегодно новыми членами. С фармацевтической точки зрения гетероциклические БАВ морских организмов считаются самой перспективной группой природных соединений. В токсикологии гетероциклические БАВ гидробионтов относятся к наиболее опасным и сильным ядам.
Несомненно, одним из наиболее интересных гетероциклических соединений БАВ морских организмов является тетродоток- син, производное аминопергидрохинозолина общей формулы СцНиЫзОв. Тетродотоксин — эндогенный метаболит рыб, принадлежащий к нескольким семействам. Насчитывается свыше 40 видов гидробионтов, продуцирующих это гетероциклическое БАВ, о котором известно как об одном из наиболее ядовитых природных биотоксинов. Тетродотоксин обладает различными фармакологическими эффектами: снижает артериальное давление, будучи назначен внутривенно кошкам в дозе 2—3 мкг]кг, со 140/110 до 80/50 мм рт. ст. в течение 2—3 мин (действие продолжается более 30 мин), вызывает обезболивание, блокирует нервно-мышечное проведение и пассаж ионов натрия через клеточную мембрану (Blankenship, 1976). В настоящее время разработано несколько обезболивающих фармацевтических композиций на основе тетродотоксина (патент № 1.453.343, США). LD50 для тетродотоксина (мыши) составляет 10 мкг/кг интраперитонеально и 9 мкг/кг внутривенно (Blankenship, 1976). Тетродотоксин является незаменимым препаратом при изучении фундаментальных свойств клеток. Наиболее богатым источником тетродотоксина в нашей стране может быть рыба, обитающая в территориальных водах Дальнего Востока — Fugu niphobles. Тетродотоксин присутствует в каждом органе и ткани этой рыбы — в икре, половых органах, мышечной ткани, крови, коже, но особенно много его в печени— до 1000 мкг/кг. В литературе описано несколько способов получения тетродотоксина.
Близким по фармакологической активности к тетродотокси- иу гетероциклическим БАВ гидробионтов является сакситок-
син, молекула которого содержит пергидропуриновый цикл с двумя гуанидиновыми группами, общей формулы C10H15N2O5. Подобно тетродотоксину, сакситоксин легко всасывается из желудочно-кишечного тракта, оказывая мощное гипотензивное действие уже в дозах до 2 мкг!кг и блокируя поступление ионов натрия в клетку. Сакситоксин обладает сильным обезболивающим эффектом и рекомендован в соответствующих фармацевтических составах для местной анестезии (патент № 1.370.905, США). Сакситоксин — весьма распространенный биотоксин. Он обнаружен в различных гидробионтах: в одноклеточных планктонных организмах (Gonyaulax catenella) и др„ в моллюсках (Mytilus californianus, Saxidomus giganteus), в крабах (Zosimus aeuens) и т. д. Наиболее простой способ получения сакситоксина был предложен в 1966 г. Schantz et el. Его основу составляет экстракция дистиллированной водой, подкисленной хлористоводородной кислотой, свежезаготовленных динофлагеллят Gonyaulax catenella с последующей очисткой вытяжки токсина с помощью ионообменных смол, фракционирования из абсолютного этанола и окончательной очистки сакситоксина окисью алюминия. Сакситоксин относится к группе не только самых распространенных БАВ морских организмов, но и входит в число самых сильных ядов для млекопитающих. Его смертельная доза для мышей весом 20— 25 г составляет всего 0,2 мкг на животное. Запасы сакситоксина в Мировом океане, равно как и близкого ему по фармакологической активности тетродотоксина, огромны.
Весьма интересным соединением является люпиферин — БАВ, содержащееся в крошечной креветке Cypridinia hilgen- dorfii (ее длина не более 3 мм), в изобилии обитающей у берегов Японии. Люциферин в присутствии специфического фермента и растворенного в виде кислорода обеспечивает сильное биолюминесцентное свечение. Основу структуры люциферина составляет индольное ядро с 2,3-дизаместителями в р-положении. В нативном люциферине, полагают, ангулярные группы соединены с аминокислотами — аргинином, тирамином, изолейцином (Scheuer, 1973). Среди БАВ морских организмов особо распространены мурексин (уроканилхолин), гомарин (N-метилпико- линовая кислота) и тригонеллин (N-метилникотиновая кислота), получаемые э-'анольной экстракцией гидробионтов с последую- щеи реэкстракцией неполярными растворителями и хроматографической очисткой. Указанные соединения обладают кура- реподобным действием и представляют фармакологический интерес. Исключительное внимание в последнее десятилетие было уделено исследователями в разных странах обнаруженным в карибских губках необычного строения нуклеозидам — спонго- уридину и спонготимидину. Они послужили аналогом для одного из весьма эффективных антинеопластических средств,
используемом в настоящее время в терапии острых лейкозов, и моделью для синтеза новых цитостатических средств.
Интересные в фармакологическом отношении гетероциклические БАВ, выделенные из морских червей Amphiporus angu- latus, типичные нейротропного действия биотоксины.
В практическом отношении большой интерес представляют каиновая и домоевая кислоты, уже длительное время используемые в качестве антгельминтных препаратов в зарубежной клинике. Каиновая кислота — 2-карбокси-3-карбоксиметил-4- изопропенил-пирролидин и домоевая кислота — Бб-арабо-2-кар- бокси-4 (1-метил-5-карбокситранс: транс: S-транс-1, 3-гексади- енил) 3-пирролидинуксусная кислота. Каиновая кислота может быть сепарирована из красной водоросли Digcnea simplex путем экстракции дистиллированной водой, последующим осаждением этанолом, центрифугированием и очисткой окисью алюминия. Домоевую кислоту получают экстракцией водоросли Chondria armata.
Практическое же значение имеет выделенный из морского червя Lumbriconereis heteropoda нереизтоксин, на основе которого осуществлен синтез значительного числа инсектицидов, один из которых под названием «падан» является нетоксичным в отношении человека. Нереизтоксин относится к группе БАВ гидробионтов, обладающих выраженной нейротропной активностью.
Среди БАВ морских организмов обнаружены •соединения типа циклических перекисей. В качестве примера можно назвать хондрилол, выделенный из губок рода Chondrilla, а также циклические полисульфиды (Faulkner, 1977). Уже приведенные БАВ гидробионтов позволяют составить некоторое представление о чрезвычайном структурном разнообразии химических соединений, продуцируемых морскими организмами. Помимо вышеперечисленных к гетероциклической группе БАВ морских организмов относятся различные производные индола (например, 4,6-дигидроксиндол, 6,7-дигидроксиндол), пиррола (например, различные пигменты, изолированные из моллюсков), пиразина, многоядерных гетероциклических соединений, включающих в качестве гетероатомов азот, реже серу и кислород (Sche- uer, 1973), представляющие несомненый интерес для лекарствоведения и фармацевтической науки. Среди этих БАВ гидробионтов имеются химические субстанции, обладающие нейро- тропным, антигельминтным, цитостатическим, кардиостимулирующим эффектами (Bhakuni, Silva, 1975).

Источник: Под ред. О. Г. САКАНДЕЛИДЗЕ, «БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫЕ ВЕЩЕСТВА ГИДРОБИОНТОВ - НОВЫЙ ИСТОЧНИК ЛЕКАРСТВ» 1979

А так же в разделе «ВОПРОСЫ КЛАССИФИКАЦИИ  »