РОЛЬ БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ ВЕЩЕСТВ В НЕЙРОХИМИЧЕСКИХ ПРОЦЕССАХ ПРИ БОЛЕВОЙ ДИСФУНКЦИИ ВНЧС

  В настоящее время твердо установлено, что в основе болевой дисфункции ВНЧС лежит целый ряд нейрохимических реакций. Известно, что болевое возбуждение — это начало нейрохимических процессов в периферической и центральной нервной системе. В норме болевые стимулы служат механизмом, сигнализирующим об опасности для организма и требующим быстрой оценки и ответной реакции. Однако в патологических условиях боль утрачивает свою полезную функцию и становится одним из компонентов страдания, постепенно подчиняя себе все функции организма и психическую деятельность человека.
На данном этапе научных исследований болевого синдрома наиболее распространена теория баланса болевой и противоболевой систем организма. Баланс этих двух систем сложен и обусловлен различными факторами, среди которых заметную роль играют медиаторы и модуляторы болевой чувствительности (катехоламины, полипептидные соединения, простаглан- дины, эндогенные опиоидные пептиды). Модуляция интенсивности болевого сигнала может происходить на основных уровнях обработки сенсорной информации: рецепторах, уровне спинного мозга, в гипоталамических центрах и коре большого мозга.
В мышечной ткани находится большое количество свободных нервных окончаний, которые являются первичными эфферентами болевой системы и реагируют на патологические механические, химические и термические раздражения. Возбуждение периферических ноцицепторов основано на различных механизмах деполяризации их мембраны: механического смещения — для механоцицепторов, химических веществ — для хемоноцицепторов, и воздействии разных температур — для термоноцицепторов. Мышцы иннервируются в основном тремя (миелиновые А-волокна) и четырьмя (немиелиновые С-волокна) группами волокон. Большая часть А-волокна в мышечной ткани отходит от хеморецепторов [Larsen P. et al.,
1982].
Основными химическими веществами, которые вызывают активацию хемоноцицепторов, являются прежде всего медиаторы, в частности такие нейротрансмитгеры, как ацетилхо- лин, адреналин, норадреналин, серотонин, а также некоторые микроэлементы — калий и кальций, изменяющие возбуди
мость мембран нервных клеток, которые могут вызывать миофасциальный болевой синдром при их дополнительном введении. Кроме того, имеются биологически активные вещества, которые, не являясь медиаторами, усиливают возбуждение хе- моноцицепторов, в результате чего возникает болевое ощущение в мышце. Все эти вещества постоянно присутствуют в тканях, но при нарушении метаболических процессов их образование резко увеличивается; при этом отмечено, что чувствительность рецепторов одной и той же мышцы к химическим стимулам может быть вариабельной. Как показано на но- цицепторах скелетной и сердечной мышц, гистамин, серотонин, простагландины серии Е, брадикинин, калликреин, субстанция Р усиливают возбуждение как механо-, так и хемоно- цицепторов [Ferreira S., 1983].
Следует отметить, что субстанция Р, по мнению Т. Kuma- zawa и Mizumura (1979), не может считаться трансмиттером на уровне периферических рецепторов, однако на уровне задних корешков и нейронов спинного мозга вещество Р оказывает выраженное влияние. Указанные выше биологически активные вещества снижают пороги возбуждения ноцицепторов, причем последние могут слабо реагировать на одно из этих веществ, но резко отвечать на их совокупность. Кроме того, указанные вещества могут усиливать образование друг друга. Например, брадикинин облегчает синтез простагландинов серии Е (ПГЕ), в свою очередь ПГЕ и Ф-2-а увеличивают выделение ацетилхолина и тем самым усиливают афферентную импульсацию; субстанция Р стимулирует циклооксигеназный путь метаболизма арахидоновой кислоты с образованием простагландинов [Zimmermann М., Spinges Р., 1979; Haritung Н. et al., 1988].
Внимание к простагландинам как важным модуляторам болевой чувствительности было привлечено работами S. Ferreira (1972), который показал, что введение гидроперекисей жирных кислот вызывало боль, при этом наибольшая интенсивность боли отмечалась при совместном введении ПГЕ и про- стагландина с гистамином или брадикинином. По мнению Y. Omura (1980), именно ПГЕ и Ф-2-а могут быть ответственны в конечном итоге за формирование болевого ощущения.
К настоящему времени накоплено большое количество данных, подтверждающих значение арахидоновой кислоты как предшественника целого ряда медиаторов и регуляторов, играющих значительную роль в патогенетических механизмах острого и хронического болевого синдрома [Бассалык JI. С. и др., 1988]. Известно, что биосинтез простагландинов ассоциирован с мембраной клетки. Факторами, лимитирующими синтез простагландинов, являются ферменты, катализирующие высвобождение таких предшественников простагландинов, как арахидоновая кислота, которая в норме входит в со
став различных фосфолипидов, являющихся нормальными компонентами мембран клеток, в том числе и мышечных: фо- сфатидилхолин и фосфатидилинозитол. Основными органами, в которых происходит деградация простагландинов, являются легкие, печень и почки. Конечные продукты деградации простагландинов экскретируются с мочой [Karmali Е. et al., 1973]. Основные данные о роли простагландинов в механизмах болевого синдрома получены путем:
  • исследования прямых эффектов простагландинов;
  • эффектов их предшественников;
  • измерения конентрации простагландинов в биологических жидкостях организма — плазме крови, цереброспинальной жидкости, метаболитов простагландинов в моче и тканях различных органов;
  • изучения биологических эффектов ингибиторов биосинтеза простагландинов.

Значительный интерес к простагландинам в последнее время обусловлен открытием того факта, что некоторые нестероидные противовоспалительные соединения (НСПВС): ацетилсалициловая кислота, индометацин, ибупрофен и др. — оказывают ингибирующее влияние на активность циклооксигена- зы (КФ 1.14.99.1) жирных кислот и ингибируют синтез простагландинов, что коррелирует при некоторых болевых синдромах с интенсивностью боли.
Исследования концентрации ГПЕ в плазме крови больных с болевыми синдромами в области лица и головы выявили достоверные различия в уровнях ПГЕ в зависимости от тяжести и интенсивности болевого синдрома. Наиболее высокие уровни ПГЕ обнаружены у больных с тяжелыми болевыми пароксизмами, а клиническое улучшение сопровождалось до- товерным снижением концентрации ПГЕ в плазме крови [Пу- зин М. Н. и др., 1989]. В то же время у больных с миофасциальным болевым синдромом дисфункции ВНЧС отмечено достоверное повышение концентрации ПГЕ после проводимой терапии (2,80 ± 0,58 нг/мл), чем до лечения (0,66 ± 0,99 нг/мл, Рlt;0,05).
Низкая концентрация ПГЕ в плазме крови этих больных до лечения связана, возможно, со снижением активности ряда ферментов, обеспечивающих метаболизм арахидоновой кислоты при хроническом болевом синдроме. Не исключено также истощение фосфолипидов клеточных мембран как источника архидоновой кислоты при хронической боли.
Полученные М. Н. Пузиным и соавт. (1989) данные свидетельствуют о возможности участия ПГЕ в развитии болевой дисфункции ВНЧС, однако они носят вторичный характер и, вероятно, поддерживают и усиливают болевой синдром в периоде обострения. При этом установлено, что ПГЕ оказывает
влияние на понижение порога в ноцицепторах через кальциевый механизм, а соотношение цАМФ/Са*+ в ноцицепторах играет центральную роль в развитии гипералгезии [Ferreira S. et al., 1979].
Сенсорные сигналы от рецепторов скелетных мышц передаются по афферентным волокнам в ЦНС через задние рога спинного мозга. На уровне спинного мозга ноцицептивные импульсы подвергаются контролю ряда нейрохимических факторов: на уровне нейронов заднего рога спинного мозга но- цицептивная импульсация, идущая по первичным эфферентам, может тормозиться или облегчаться на основе механизма пресинаптического торможения или облегчения.
Согласно концепции R. Melzack и P. Wall (1965), нервные клетки студенистого вещества спинного мозга посылают аксоны к пресинаптическим терминалям, образуя аксо-аксональ- ные синапсы. При возбуждении клеток студенистого вещества импульсами, идущими по толстым сенсорным волокнам через аксо-аксональные синапсы, происходит деполяризация ноци- цептивных терминалей с угнетением выделения трансмиттера в синаптическую щель. Это и определяет механизм пресинаптического торможения. Торможение нейронов студенистого вещества идущими по тонким ноцицептивным волокнам сигналами, наоборот, увеличивает выделение трансмиттера и облегчает трансмиттерную передачу.
"Теория ворот" R. Melzack и P. Wall (1965) постулировала также наличие центральных механизмов контроля входа, осуществляемого супраспинальными структурами. Несмотря на некоторые недостатки этой теории, она дала начало исследованию механизмов изменения болевой чувствительности. Задние рога спинного мозга имеют сложное строение и состоят, по данным В. Rexed (1954), из 9 слоев, причем слои играют основную роль в модуляции и дальнейшей передаче болевых импульсов. Крупные миелиновые волокна перед входом задних корешков в спинной мозг формируют медиальный ганглий, мелкие миелиновые и немиелиновые волокна образуют латеральную группу волокон. Большинство мелких волокон, несущих сигналы боли, пересекают один или два сегмента в тракте Лиссауэра, после чего посылают коллатерали в желатинозную субстанцию.
Одним из модуляторов в передаче ноцицептивной импуль- сации на уровне нейронов заднего рога спинного мозга может быть вещество Р, выделяемое из терминалей первичных ноци- цептивных эфферентов [Калюжный В., 1984; Otsuka V., Koni- shi S., 1977], которое содержит 20 % клеток, а 53 % нейронов заднего рога отвечают на подведение данного соединения. Вещество Р найдено также в несинаптических местах терминалей. Выделение его подобно гормонам возможно в цереброспинальную жидкость и обеспечивает его контакт с нейронами
других областей. Волокна, содержащие вещество Р, контактируют с кровеносными сосудами, глиальными клетками. Наибольшее содержание вещества Р у людей обнаружено в черной субстанции, затем в бледном шаре, центральном сером веществе, синем пятне, ядрах шва, срединном возвышении, хвостатом ядре гипоталамуса [Emson Н. et al., 1980J.
Однако, несмотря на то, что вещество Р довольно широко представлено в различных структурах ЦНС, только на уровне нейронов заднего рога спинного мозга, а также нейронов тригеминального и частично гигантоклеточного ядер показано его модулирующее усиливающее действие на передачу болевой импульсации.
Необходимо отметить, что вещество Р неравномерно возбуждает ноцицептивные нейроны, в связи с чем наблюдаются противоположные эффекты восприятия боли: в малых дозах Р ингибирует аналгезию, в больших — гипералгетичную активность [Oehme et al., 1980]. Повышение уровня вещества Р в цереброспинальной жидкости обнаружено при люмбальном арахноидите, понижение — при введении опиатов, что свидетельствует об их ингибирующем влиянии на его высвобождение.
P. Goadsby и соавт. (1988), исследуя в крови уровень вещества Р, предполагают его возможное участие в патогенезе заболеваний тригеминальной зоны и теоретически обосновывают пути их терапии. У больных, страдающих приступами мигрени без ауры, отмечено повышение в слюне вещества Р и вазоактивного интестинального пептида {Nicolodi М., Del-Bianco Е., 1990]. При этом уровень указанных выше пептидов неодинаково повышался при кластерных болях и мигрени.
Таким образом, в настоящее время установлен широкий фармакологический спектр действия вещества Р, показана интеграция пептида с другими медиаторными системами, определяющими его участие в синдромах боли и адаптации, однако причастность вещества Р к определенным заболеваниям пока еще не доказана.
Связь ноцицептивного возбуждения выявлена и с сомато- статином, обнаруженным в отдельных популяциях С-волокон [Hokfeit Т. et al., 1977]. Содержание соматостатина в большом количестве обнаружено в коре полушарий большого мозга, таламусе, гипоталамусе, центральном сером веществе {Cooper Р. et al., 1981]. Соматостатин распределяется отдельно от вещества Р в клетках заднего корешка. Полагают, что он действует как нейротрансмиттер [Brounstein М., 1982]. Известно, что секреция соматостатина стимулируется инсулином, ПГЕ2, глюкозой, ацетилхолином, вазоактивным интестинальным пептидом, секретином, субстанцией Р, нейротензином.
Кроме брадикинина, вещества Р, соматостатина, на уровне задних рогов спинного мозга обнаружены рецепторы или эф
фекты действия гистамина, нейротензина, ангиотензина, хо- лецистокинина, окситоцита, энкефалина, глутамата, норадре- налина, серотонина. В настоящее время достигнуты большие успехи в изучении серотонинергических и норадренергетичес- ких спинномозговых путей, которые имеют тесную связь с ноцицептивной импульсацией на уровне спинного мозга. Следует отметить, что при возбуждении нейронов заднего рога спинного мозга формируется не только восходящая им- пульсация к супраспинальным структурам, но и сегментарная к мотонейронам спинного мозга [Гокин А. П. и др., 1973], что может лежать в основе механизма активации скелетной мускулатуры с формированием двигательной защитной реакции организма [Kumazawa Т., Perl Е., 1977].
Болевые импульсы далее идут по спиноталамическим путям к подкорковым структурам — ядрам таламуса. Доказано, что электрическая стимуляция этих структур и воздействие на них соответствующих нейромомуляторов сопровождаются подавлением боли. Одной из переключающих станций болевой импульсации является ретикулярная (сетчатая) формация среднего мозга, основной функцией которой является генерализованная активация ЦНС с восходящими на кору и нисходящими на структуры спинного мозга активирующими разрядами. Согласно концепции П. К. Анохина, активирующие механизмы ретикулярной формации и гипоталамуса множественны, гетерогенны и специфичны по своей химической основе в зависимости от биологического знака вызывающего их раздражителя. При болевом возбуждении снижается содержание нор- адреналина в гипоталамусе, который переходит в деятельное состояние и возбуждает чувствительные к нему адренергические элементы других структур ЦНС.
Используя иммуногистохимические и электронно-микро- скопические методы исследования, Т. Milner и соавт. (1989) показали близкое распределение катехоламинов и опиоидов в различных структурах мозга. Этим они подвели "ультраструк- турный базис” под нейробиохимические механизмы, объясняющие возможные пути взаимодействия катехоламинов и опиоидов в ЦНС. Наряду с усилением активности гипоталамуса активируется функция надпочечников, что ведет к увеличению выброса адреналина, норадреналина и дофамина.
В настоящее время проведено достаточно много исследований, касающихся метаболизма серотонина у больных с различными болевыми синдромами [Шток В. Н., 1987; Пу- зин М. Н. и др., 1989; Hendler N., 1982; Pradalier A. et al., 1990]. Противоболевое действие серотонина реализуется путем усиления нисходящего торможения сегментарного ноцицептив- ного входа, морфологическим субстратом которого является задняя группа ядер шва, содержащая серотонинергические нейроны [Шток В. Н., 1987]. При снижении уровня серотони
на ослабевают аналгезирующий эффект стимуляции серого вещества около водопровода мозга и опиатная аналгезия. Истощение запасов моноаминов в пресинаптических терминалях резерпином снижает аналгезию, вызванную морфином, а назначение ингибиторов моноаминоксидазы способствует потенцированию анальгетического эффекта [Hendler N., 1982]. Дополнительное назначение предшественников серотонина, таких как триптофан и 5-гидрокситриптамин, усиливает анальгетическое действие морфина. Фармакологическая блокада синтеза серотонина истощает его запасы в мозге, что приводит к уменьшению эффективности морфинной аналге- зии.
Электрофизиологические исследования показали, что ио- нофорез серотонина подавляет ответ клеток задних рогов спинного мозга на болевые стимулы. М. Н. Пузин и соавт. (1989), изучая уровень серотонина в крови пациентов с болевыми синдромами в области лица, предполагают дифференцированно подходить к их лечению. При этом необходимо учитывать нозологическую форму заболевания, а следовательно, и ее генез. В случае повышения серотонина в крови этих больных следует достигнуть нормализации его в процессе терапии антисеротониновыми препаратами (метилсергид, низо- тифен).
При снижении уровня серотонина назначают его предшественники (триптофан). Авторы полагают, что это также должно вызывать благоприятное воздействие на соматический статус больных, учитывая многообразие влияния серотонина на функцию сердечно-сосудистой системы, сосудистого тонуса, водно-электролитного баланса, дыхательной системы.
Сказанное выше особенно важно для лечения больных старших возрастных групп с сопутствующей соматической патологией; при этом имеет место положительное влияние нормализации обмена серотонина на вегетативные изменения, вторично или первично включающиеся в механизмы патогенеза при различных болевых синдромах в области лица.
Выявлено, что хронический болевой синдром при тригеминальной патологии сопровождается активацией симпатоадрена- ловой системы [Пузин М. Н. и др., 1989]. Однако экскреция адреналина, норадреналина и дофамина у больных зависит от его характера, что указывает на различные механизмы участия катехоламинов в развитии и течении болевых синдромов в области лица. Кроме того, известно, что заболевания периферической нервной системы сопровождаются нарушением экскреции Na+ и накоплением его во внутриклеточном пространстве; последнее приводит к нарушению процессов депонирования катехоламинов. При этом моноаминоксидазы могут восстанавливать тканевый уровень медиатора, но они не восстанавливают способность гранул связывать катехоламины.
Исследователи, проанализировав данные обмена катехоламинов, полагают, что, по-видимому, у больных с заболеваниями тройничного нерва, у которых основным клиническим симптомом является боль, носящая пароксизмальный характер, отличающаяся выраженной частотой и силой приступов с наличием объективной неврологической симптоматики, сочетание ингибиторов моноаминоксидаз с салуретиками может привести к ликвидации дисбаланса в нейровегетативной системе и восстановлению функционирования вегетативно-гумо- рального комплекса. У больных с постоянными болевыми ощущениями в области лица, периодически обостряющимися и ограниченными зоной разветвления основных ветвей тройничного нерва и зубных сплетений, более эффективным средством терапии будут, вероятно, препараты, способствующие активации симпатико-адреналовой системы типа трицикличе- ских антидепрессантов (амитриптилин).

Источник: Пузин М. Н., Вязьмин А. Я., «Болевая дисфункция височно-нижнечелюстного сустава» 2002

А так же в разделе «  РОЛЬ БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ ВЕЩЕСТВ В НЕЙРОХИМИЧЕСКИХ ПРОЦЕССАХ ПРИ БОЛЕВОЙ ДИСФУНКЦИИ ВНЧС »