Более 90 % всех случаев ВДКН приходится на дефицит CYP21. Популяционная частота классического варианта данного заболевания варьирует в разных странах от 1:10 ООО до 1:15 ООО, достигая в отдельных генетических изолятах 1:280 (эскимосы Юпик).
Этиопатогенез. Фермент CYP21 отвечает за 21-гидроксилирование прогестерона и 17-гидроксипрогестерона с превращением их соответственно в дезоксикортикостерон и 11-дезоксикортизол.
Ген, кодирующий CYP21, располагается на коротком плече хромосомы 6. Существует два парных гена CYP21A и CYP21B, между которыми располагаются один из парных генов, ответственных за синтез 4-го компонента сывороточного комплемента, и один из двух генов, кодирующих экстрацеллюлярный матриксный протеин. Только CYP21B является активным геном, тогда как CYP21A (именуемый также псевдогеном) содержит три различные терминирующие мутации и потому не может быть трансформирован в белок. Предполагается, что основным механизмом возникновения дефектов в гене CYP21B является его рекомбинация с CYP21A, в результате чего фрагменты гена CYP21B обмениваются на неактивные последовательности псевдогена. Это и объясняет высокую встречаемость мутаций гена CYP21B в популяции.
При дефиците CYP21 нарушен синтез глюкокортикоидов и минерало- кортикоидов в коре надпочечников. Дефицит кортизола приводит к АКТГ- опосредованному повышению активности интактных этапов стероидогенеза и как следствие к избыточной продукции соединений, для синтеза которых не нужно 21-гидроксилирование (преимущественно 17-гидроксипрогестеро- на). Последний является субстратом для синтеза андростендиона и тестостерона. Избыточная секреция андрогенов надпочечниками плода с генетически женским полом ведет к вирилизации наружных половых органов, степень которой может варьировать от умеренно выраженной клиторомега- лии (стадия I по Прадеру) до полного сращения больших половых губ и формирования пенильной уретры (стадия V по Прадеру) (см. рис. 5.3). Внутренние половые органы у девочек при этом не изменены. У мальчиков внутриутробный избыток надпочечниковых андрогенов не оказывает заметного влияния на формирование половых органов.
Хотя CYP21 участвует в синтезе не только глюко-, но и минералокор- тикоидов, у части больных (от 30 до 50 %) заболевание не проявляется явной надпочечниковой недостаточностью. Исходя из этого, клинически выделяют две основные формы дефицита CYP21: сольтеряющую и простую вириль- ную. Молекулярные исследования показывают, что при простой вирильной форме определяются менее грубые дефекты гена CYP21B. В норме секреция альдостерона составляет лишь 1:1000 от секреции кортизола, и в условиях гиперстимуляции клубочковой зоны за счет компенсаторной активации ренин-ангиотензиновой системы остаточной активности фермента хватает для поддержания нормального уровня минералокортикоида.
Клиническая картина. При рождении у девочек с недостаточностью CYP21 отмечается различная степень вирилизации наружных гениталий (стадии I—V по Прадеру). У мальчиков наружные половые органы не изменены, может отмечаться макрогенитосомия. В последующем избыток надпочечниковых андрогенов как у мальчиков, так и у девочек приводит к появлению признаков преждевременного полового развития. Отмечается дальнейшее увеличение кавернозных тел, появляются оволосение на лобке, угревая сыпь, ускорение темпов роста, ускорение костного возраста, формируется маскулинное телосложение. Размеры гонад при этом соответствуют допубертатной стадии развития.
При сольтеряюшей форме, помимо вышеуказанных симптомов, возникают признаки недостаточности надпочечников. Как правило, со 2-й недели жизни отмечаются потеря массы тела, срыгивания, рвота, анорексия, пигментация кожи. В последующем состояние прогрессивно ухудшается — развиваются гиповолемия, сосудистый коллапс и шок. Без лечения больные погибают. На фоне сольтеряющего криза в крови определяются гиперкалиемия, гипонатриемия, гипохлоремия, метаболический ацидоз, гипогликемия и повышение уровня мочевины. Экскреция натрия с мочой повышена.
Диагноз и дифференциальный диагноз. У генетических девочек (кариотип 46ХХ) диагноз обычно ясен уже при рождении. Наличие ложного женского гермафродитизма в сочетании с синдромом потери соли или без такового заставляет прежде всего подумать о возможном дефиците CYP21. У мальчиков, особенно при простой вирильной форме, первые подозрения на недостаточность CYP21 могут возникнуть лишь в возрасте 3—7 лет, когда появляются признаки преждевременного полового развития. Диагноз подтверждается повышенным уровнем 17-гидроксипрогестерона в крови. К типичным изменениям гормонального профиля относится также повышение АРП. Следует подчеркнуть, что повышение последней, свидетельствующее о минералокортикоидной недостаточности, отмечается не только при соль- теряющей форме, но и у большинства больных с простой вирильной формой. Диагноз может быть верифицирован и на молекулярном уровне при исследовании гена CYP21B.
У девочек дифференциальный диагноз следует проводить с другими вариантами ложного женского гермафродитизма. К ним относятся формы ВДКН, проявляющиеся вирилизацией (дефицит 3(3-HSD, дефицит CYP11B1), вирилизирующие опухоли надпочечников и яичников, идиопатическая вирилизация плода и наследственный дефицит ароматазы (Р450агот). У мальчиков с сольтеряющей формой дефицита CYP21 дифференциальный диагноз проводится с другими вариантами врожденного гипокортицизма: врожденной гипоплазией надпочечников, изолированной недостаточностью мине- ралокортикоидов (дефицит P450aldo), адренолейкодистрофией, врожденной нечувствительностью к АКТГ, кровоизлиянием в надпочечники и др. При простой вирильной форме заболевание дифференцируют с ВДКН, обусловленной дефицитом CYP11B1, вирилизирующей опухолью надпочечников, опухолью яичек, тестотоксикозом и преждевременным половым развитием центрального генеза.
Лечение. При дефиците CYP21 необходима заместительная терапия глюкокортикоидами, направленная на возмещение дефицита кортизола и подавление АКТГ-зависимого синтеза предшественников надпочечниковых андрогенов. Мониторинг осуществляется на основании данных клинической картины (темпы полового и физического развития, динамика костного возраста) и суточной экскреции прегнантриола с мочой. Уровень 17-гидрокси- прогестерона значительно колеблется даже у хорошо компенсированных больных. Лечение минералокортикоидами необходимо проводить при сольтеряющей форме дефицита CYT21, а также у тех больных с простой вирильной формой, у которых выявляется повышение АРП. В условиях нормальной активности ренин-ангиотензиновой системы удается добиться подавления секреции андрогенов меньшими дозами глюкокортикоидов. Необходимо отметить, что в тех случаях, когда заместительную терапию начинают поздно — при значительном ускорении костного возраста (как правило, костный возраст соответствует началу пубертата), лечение глюкокортикоидами может инициировать преждевременное начало истинного полового развития. В таких случаях возникает необходимость применения агонистов люлиберина.
У девочек проводится феминизирующая пластика наружных половых органов. Как правило, хирургическая коррекция осуществляется в два этапа: первый этап (клиторопластика) — на 1—2-м году жизни, второй этап (ваги- нопластика) — после 10—12 лет.
Пренатальная диагностика и терапия. В семьях, где у одного из детей уже выявлен дефицит CYP21, при последующей беременности возможна пренатальная диагностика. Ранее наиболее распространенные методы пренатальной диагностики включали определение 17-гидроксипрогестерона и б4-андростендиона в амниотической жидкости, а также HLA-типирование фетальных амниоцитов. В последние годы все большее распространение получает молекулярная диагностика. Геномная ДНК может быть получена из амниоцитов или при биопсии хориональных ворсин на 8—10-й неделе гестации. Исследование гена CYP21B у плода и сопоставление данных с результатами обследования больного сибса или родителей позволяет с высокой достоверностью подтвердить или исключить диагноз.
В случае риска рождения ребенка с недостаточностью CYP21 может быть проведена пренатальная терапия. Цель терапии — профилактика вирилизации наружных гениталий у генетических девочек. Лечение должно быть начато еще до верификации диагноза, желательно не позднее 4-й недели гестации. Применяется дексаметазон в дозе 20 мкг/кг в сутки. Если диагноз не подтверждается или при кариотипировании плода выявлен мужской пол, лечение отменяют. При своевременно начатой терапии в большинстве случаев удается добиться нормальной феминизации наружных половых органов, что позволяет в последующем избежать хирургического лечения.

4.