Этиология ВУИ постоянно расширяется за счет получения новых знаний, внедрения новых технологий, методов и тест-систем в здравоохранение. Количество возбудителей инфекционных заболеваний, способных к вертикальной передаче, практически не ограничено. В настоящее время известно более 100 микроорганизмов, способных вызывать ВУИ. Этиологическая структура ВУИ представлена широким спектром микроорганизмов: вирусы, бактерии, грибы, простейшие и их ассоциации. Последние десятилетия характеризовались сменой патогенов, появлением новых возбудителей, усилением агрессии ранее известных условно-патогенных микроорганизмов; увеличением частоты смешанных вирусно-вирусных и вирусно-бактериальных инфекций.
Наиболее частыми возбудителями ВУИ являются: цитомегаловирус - Cytomegalovirus hominis (CMV), вирус простого герпеса 1 и 2 типов (HSV-1, 2), токсоплазмы (Toxoplasma gondii), хламидии (Chlamydia trachomatis), представители семейства Mycoplasmatacae (Ureaplasma urealyticum, Mycoplasma hominis). Возбудителями ВУИ так же могут быть энтеровирусы, вирусы гриппа и парагриппа, аденовирусы, вирус папилломы человека, вирусы гепатитов В и С (HBV и HCV), ВИЧ (HIV), вирус краснухи (Rubella virus), вирус Эпштейн- Барр (Epstein-Barr virus - EBV), парвовирус В19 (Parvovirus - PV B19), вирус варицелла-зостер (Varicella zoster virus), ротавирус (Rotavirus); возбудители сифилиса (Treponema pallidum), гонореи (Neisseria gonorrhoeae), листериоза (Listeria monocytogenes); грибы (Candida spp.); стрептококки групп А и В (GBS), золотистый стафилококк, условно-патогенные микроорганизмы (грамотрицательные аэробные и анаэробные бактерии) и другие инфекционные агенты, а также сочетание микроорганизмов.
По данным литературы, этиология ВУИ различается в зависимости от периода, в котором произошло инфицирование. Для антенатального инфицирования наиболее значима роль патогенов вирусной этиологии (CMV, HSV, Enterovirus B19, Hepatitis B virus, HIV, Rubella), микробных агентов (Treponema pallidum) и паразитов (Toxoplasma gondii). Интранатальную трансмиссию осуществляют, как правило, бактериальные агенты (Strept pyogenes, Strept agalactiae, Enterococcus, Escherichia coli, Neisseria gonorrhoeae, Listeria monocytogenes, Chlamydia trachomatis), возможна также роль патогенов вирусной (CMV, HSV type 2, Hepatitis B virus) и грибковой (Candida) этиологии. При генитальных инфекциях значительная роль принадлежит ассоциациям аэробно-анаэробной флоре. В связи с ростом в последние годы частоты ЗППП, отмечен рост хламидийной, микоплазменной, уреаплазменной, ЦМВИ и герпес-вирусной инфекции, а также инфекций, вызванных стрептококком группы В и гемофильной палочкой. Однако, деление возбудителей ВУИ на категории по способам передачи условно, так как некоторые патогены могут передаваться разными путями. Все выше перечисленные инфекционные агенты могут являться причиной ВУИ, приводя к гибели эмбриона, нарушению развития плода,
13
преждевременным родам или различным формам реализации инфекционного процесса в периоде новорожденности.
Ведущее место среди ВУИ принадлежит герпесвирусным инфекциям (ЦМВ, ВПГ, ВЭБ), которые имеют латентно-хроническое течение и являются одной из ведущих причин мертворождаемости, самопроизвольных выкидышей, преждевременных родов, заболеваемости новорожденных и младенческой смертности. Среди новорожденных с различной патологией конгенитальное инфицирование вирусом Эпштейн-Барр составляет 15,5% и занимает первое место среди основных TORCH-инфекций. В структуре ВУИ при обследовании новорожденных методом ПЦР на ВЭБИ приходится 9%. При исследовании секционного материала умерших новорожденных данная инфекция занимает первое место, составляя 42,8%.
Изучению этиологии ВУИ посвящены многочисленные исследования отечественных и зарубежных авторов. По результатам морфологических и лабораторных исследований, проведенных в отделении ОРИТ ДГКБ св. Владимира (г. Москва), в последние годы отмечена тенденция к снижению частоты бактериальной инфекции новорожденных, частота и значение ВУИ вирусной этиологии имеют тенденцию к увеличению. Авторы отмечают, что этиология ВУИ зависит от гестационного возраста и массы тела новорожденного. У недоношенных новорожденных чаще выявляется вирусная инфекция, у доношенных - бактериальная. Соотношение вирусной и бактериальной инфекции у доношенных новорожденных составляет 0,66, в то время как у недоношенных в 2,5-5 раз чаще выявляется именно вирусная и вирусно-бактериальная микстинфекция. В структуре подтвержденных ВУИ ЦМВИ выявлена у 48% детей, ГВИ - у 32%, хламидийная инфекция - у 25%, мико- и уреаплазменная инфекция - у 20%. Моноинфекция выявлена только у 34% детей, остальные имели смешанный характер инфекции. По результатам исследований наиболее часто отмечали внутриутробную трансмиссию Ureaplasma urealyticum, инфицирование ЦМВ выявляли в единичных случаях. Показана возможность внутриутробного инфицирования герпес-вирусами типа 4 (Human Herpes Virus IV - Epstein-Barr virus) и типа 6 (Human Herpes Virus VI). При лабораторном обследовании новорожденных, находившихся в реанимационном отделении, выявлено: В-гемолитический стрептококк у 44% недоношенных и у 18% доношенных детей, В-гемолитический стрептококк в сочетании с одним из возбудителей (Toxoplasma gondii, CMV, HerpesV, Candida) - у 25 и 16% соответственно, возбудителей к одной или двум инфекциям (Chlamydia trachomatis, Toxoplasma gondii, CMV, HerpesV, Candida) - у 11% доношенных и 66% недоношенных детей. При изучении этиологии ВУИ установлено наличие моно-инфекции в 64,7% с преобладанием EBV, HHV-6, CMV, Parvovirus B19. В исследовании показано, что при этиологической расшифровке ВУИ с поражением ЦНС (менингоэнцефалит, органическое поражение головного мозга) из крови и/или ликвора была детектирована ДНК ВПГ 1, 2 типов - 11,8%, ЦМВ - 17,6%, ВЭБ - 47,1%, вируса герпеса 6 типа - 5,9%, микст­инфекции - 17,6%. В исследованиях показана высокая частота обнаружения прямых маркеров ВПГ и ЦМВ в материалах аутопсии: в органах мертворожденных детей ДНК или антигены ВПГ обнаружены в 41,9%, ЦМВ - в 35,4%; в органах умерших новорожденных - ВПГ - в 20%, ЦМВ - в 61,5%; одновременное выявление ВПГ и ЦМВ - 45,4%. По данным других исследований ДНК ЦМВ в плаценте и отпечатках органов умерших новорожденных с различной патологией выявлялись в 46,3-52,4% случаев, а антигены - у 42,8% умерших новорожденных.
Многие авторы отмечают разницу в патогенезе ВУИ вирусной, микоплазменной и бактериальной этиологии. Воздействие на плод вирусных (микоплазменных) поражений последа имеет особенности, обусловленные внутриклеточным паразитированием этих возбудителей, возможностью перехода их в персистентную форму, а также встраивание генетического вирусного материала (при ДНК-вирусной инфекции) в геном клетки. Видимо с этим связано то, что соотношение частоты вирусных и микоплазменных ВУИ с другими инфекциями составляет 2:1. Особенно же частыми в структуре ВУИ являются микоплазменная, хламидийная и герпетическая инфекции, вследствие их хронического течения, часто приводящие новорожденного к смерти.
По мере расширения методов исследований все более возрастает частота диагностирования сочетанных ВУИ. В литературе имеются данные по изучению самых разнообразных смешанных инфекций, например, хламидийно-микоплазменной и многих других. По результатам многолетних исследований секционного материала детских стационаров С.Петербурга были диагностированы: группа микоплазмоза и хламидиоза - 13%, герпес­вирусные инфекции 6,1%, бактериальные пневмонии 7,4%. Большую группу составили сочетанные инфекции.
Характеристика отдельных возбудителей ВУИ
Возбудитель Cytomegalivirus hominis - ДНК-содержащий вирус семейства Herpesviridae, подсемейства Betaherpesvirinae; относится к группе «Human Herpesvirus-5». Зарегистрировано 4 этиологически значимых для человека штамма ЦМВ: AД169, Davis, Towne, Kerr. ЦМВ характеризуется: значительным антигенным разнообразием; обладает свойствами иммунорезистентности и способен существовать в организме одновременно с антителами к нему; возможностью репликации без повреждения клеток, сравнительно низкой вирулентностью, резкоим угнетением клеточного иммунитета, способностью вызывать персистентную и латентную инфекцию и реактивироваться в условиях ослабления иммунитета, обладает онкогенным эффектом. Пораженные ЦМВ клетки гипертрофируются, ядра в них увеличиваются в размерах. В результате этого инфицированные клетки приобретают типичные для цитомегалии признаки в виде «совиного глаза» - увеличенная в размерах клетка, в которой протоплазма из-за большого диаметра ядра визуализируется лишь в виде очень тонкой полоски. ЦМВ термолабилен, быстро теряет вирулентность во внешней среде.
Вирусы простого герпеса 1- и 2-го типов (Human herpesvirus 1, 2 - HSV) - ДНК-содержащие, относятся к семейству Herpesviridae, подсемейству Alphaherpesvirinae. Геном ВПГ упакован в капсид с кубическим типом симметрии в форме икосаэдра (двадцатигранника). Снаружи вирус покрыт белково-липидным суперкапсидом - тегументом, формирующимся из клеточной оболочки при выходе вириона из клетки. В составе вирионов обнаружено более 30 белков (гликопротеидов), 7 из которых находятся на поверхности и вызывают образование вирус-нейтрализующих антител. Геномы ВПГ-1 и ВПГ-2 на 50% являются гомологичными. ВПГ-1 в подавляющем большинстве случаев поражает кожу лица, туловища, конечностей, слизистую полости рта, глаз, носа и др.; ВПГ-2 (генитальный герпес) поражает половые органы, а в 80% вызывает генерализованное заболевание новорожденных (неонатальный герпес). Герпесвирусы человека (HSV) 1 и 2 типа характеризуются наличием латентной формы в ганглиях нервной системы. При инфицировании HSV человек пожизненно является носителем вируса.
Вирус Эпштейн-Барр (EBV) - ДНК-содержащий вирус из семейства Herpesviridae (HHV-4 типа), обладает тропизмом к В-лимфоцитам, длительно персистирует в клетках хозяина в виде латентной инфекции. По структуре и размерам неотличим от других герпесвирусов, но существенно отличается от них по антигенным свойствам. Вирус содержит ряд специфических антигенов: вирусный капсидный антиген (VCA), ядерный антиген (EBNA), ранний антиген (EA) и мембранный антиген (MA). Вирус строго лимфотропен.
Токсоплазма (Toxoplasma gondii) - облигатный внутриклеточный паразит относится к типу простейших, классу споровиков (Sporozoa), отряду кокцидий (Coccidiida); основным хозяином которого являются животные семейства кошачьих. Выделяют один вид токсоплазмы. Уникальными свойствами токсоплазмы являются убиквитарность, поликсенность и пантропизм. Токсоплазмы существуют в природе в трех отличных по морфологии формах: 1) тахизоиты (трофозоиты, эндозоиты) - инвазивная форма (способны мигрировать и быстро размножаться в клетках различных органов); 2) брадизоиты (цисты) - латентная форма (образуют цисты в тканях); 3)спорозоиты в ооцистах (устойчивы во внешней среде); и проходят в своем развитии фазы полового и бесполого размножения. Цисты имеют плотную оболочку, через которую не проникают антитела и лекарственные препараты; устойчивы к различным воздействиям и в форме брадизоита могут находиться пожизненно в состоянии vita minima (локализуясь в скелетных мышцах, миокарде, ЦНС), активируясь в случае значительного снижения иммунитета. Токсоплазма обладает низкой патогенностью и в большинстве случаев при попадании в организм человека не вызывает развития манифестного выраженного процесса, а реализуется в носительстве паразита. Клинические проявления заболевания у человека чаще всего связаны с наличием первичного или вторичного иммунодефицита; преобладает некроз с последующим фиброзом и кальцинацией тканей.
По биологическим характеристикам хламидии («атипичные микроорганизмы») занимают промежуточное положение между вирусами и бактериями. В семействе Chlamydiaceae выделено два рода Chlamydia и Chlamydophila. В патологии человека наибольшее значение имеют виды Ch.trachomatis, Ch.pneumonie, Ch.psittaci, Ch.trachomatis - мелкие
грамотрицательные кокковидные бактерии, включающий 18 сероваров. Серотипы от D до К вызывают урогенитальные заболевания, артрит, инфицирование новорожденных от матерей (конъюнктивит, пневмонию). Вид Ch.pneumonie объединяет возбудителей респираторных заболеваний человека. Хламидии рассматривают как грамотрицательные бактерии, которые утратили способность выработки метаболической энергии, что обусловливает их внутриклеточный рост. Хламидии являются облигатными внутриклеточными паразитами с длительной персистенцией в организме, строение клеточной стенки соответствует бактериальной, что определяет чувствительность к антибиотикам. Хламидии отличаются двухфазным циклом развития, состоящим из неинфекционной внутриклеточной и инфекционной внеклеточной стадий. Хламидии имеют сложную антигенную структуру, в которой выделяют три антигенных комплекса: родо-, видо-, сероварспецифический.
Микоплазмы относятся к классу Mollicutes, семейству Mycoplasmataceae, которое включает два рода: Mycoplasma и Ureaplasma. Человек является естественным хозяином 16 видов микоплазм, из которых 6 выделяют в органах урогенитальной системы. Наиболее патогенны для человека M.pneumoniae (возбудители респираторных заболеваний), M.hominis и Ureaplasma urealyticum (возбудители заболеваний урогенитального тракта). Микоплазмы - это мелкие грамотрицательные условно-патогенные бактерии, характеризуются выраженным полиморфизмом, способностью к репродукции, отличительной особенностью является отсутствие ригидной клеточной стенки со всеми ее компонентами, что при внутриклеточном характере паразитирования ведет к устойчивости микоплазм к терапевтическим агентам, действующим на поверхностную структуру микробных клеток. Сходство микоплазмменных мембран с мембранами клеток организма обусловливает их слабую иммуногенность и длительную персистенцию в организме, вызывая хронические воспалительные процессы и аутоиммунные патологические состояния. Факторами, обусловливающими патогенность микоплазм, являются их большая подвижность и способность прикрепляться к различным клеткам, оказывая токсическое и деструктивное действие. Микоплазмы способны вызывать необратимые изменения в хромосомном аппарате клеток и оказывать тератогенное влияние на плод. Инфекция протекает преимущественно латентно, бессимптомно и в виде микоплазмоносительства. Микоплазма и уреаплазма относятся к УПМ и часто встречаются у здоровых женщин в виде носительства.