Эта группа болезней включает в себя наибольшее число заболеваний и патологических состояний человека. В их патогенезе ведущее значение имеет действие ряда взаимосвязанных биохимических, иммунологиче­ских и иных механизмов, контролируемых различными генетическими локусами. При этом наличие конкретных вариантов одного или несколь­ких основных генов не является абсолютно фатальным для определения исхода, они лишь формируют определенный генетический фон (степень предрасположенности), специфический для каждого индивидуума и опре­деляющий особенности взаимодействия организма со средой. В результа­те в семье наследуется не сама болезнь, а предрасположенность к разви­тию данного патологического состояния, которая может реализоваться в конкретных неблагоприятных природно-средовых и/или социальных условиях. Такие заболевания носят названия болезней предрасположен­ности. Лица, имеющие наследственную предрасположенность, обладают повышенным, по сравнению с общепопуляционным, риском развития соответствующего заболевания. Степень выраженности этого риска опре­деляется сложным взаимодействием совокупности генетических и сре- довых факторов. Наследование мультифакториальных заболеваний не подчиняется строгим менделевским законам, но в отягощенных небла­гоприятными наследственными факторами семьях может наблюдаться
-4 За к ^84(>
скопление повторных случаев болезни, отражающее действие общих для членов данной семьи факторов риска.
Основополагающим методом изучения на уровне популяции причин воз­никновения и закономерностей распространения моногенных и мульти- факториатьных заболеваний является эпидемиологическая диагностика, включающая методы описательной, аналитической и экспериментальной эпидемиологии. Результаты использования специфических методов и приемов медицинской генетики могут применяться при проведении эпи­демиологической диагностики для выявления и оценки степени влияния наследственных факторов на возникновение того или иного вида пато­логии человека как в популяции в целом, так и в отдельных группах насе­ления. Для диагностики наследственного вклада в патологию человека используются: генеалогический метод, медико-генетическое консульти­рование, близнецовый метод. Генеалогический метод — изучение родо­словных (клинико-генеалогический метод изучения патологии), целью которого является прослеживание передачи признака (болезни) среди родственников больного в нескольких поколениях. Целью медико-гене­тического консультирования (на основании использования генеалогиче­ского метода) является определение прогноза потомства в семьях, где есть или предполагается появление больного с наследственной патоло­гией. Наиболее близким к эпидемиологической диагностике по органи­зации исследований является близнецовый метод, особенно его популя­ционный вариант, задачей которого является установить, в какой мере (степени) признак (патология) зависит от наследственных особенностей организма (от генотипа), а в какой — от внешних условий. Близнецовый метод позволяет оценить соотношение удельного веса генетических и средовых факторов в развитии каждого конкретного признака (заболева­ния) по степени проявления той или иной формы патологии в парах близнецов и определить тем самым долю генетического вклада в возник­новение данного патологического процесса для дифференциальной диа­гностики моногенных и разных мультифакториальных форм болезней. Внутри одной семьи используется определение коэффициента наследуе­мости. Он отражает вклад (долю) генетических факторов в развитие бо­лезни при совместном действии генотипических и средовых факторов. Оценка производится по каждому признаку по принципу «подобны — различны». Пары, в которых партнеры подобны по данному признаку, называются конкордантными, в которых не подобны — дискордантными. Основу близнецового исследования составляет диагностика зиготности партнеров пары, т. е. установление моно- и дизиготного происхождения близнецов. Диагностика зиготности основывается на изучении сходства (конкордантности) и различия (дискордантности) партнеров близнецо­вой пары по совокупности таких признаков, которые мало изменяются под влиянием среды.
Близнецовый метод включает в себя следующие генетические методики:
• полисимптомный метод — метод подобия — исследование кон- кордантности и дискордантности близнецов по ряду признаков (цвет, форма волос, разрез глаз и их цвет, форма ушей, бровей, губ и т. д.);
• иммуногенетический метод — метод сравнения близнецов-парт- неров по эритроцитарным антигенным системам (система груп­пы крови ABO, резус-фактор и др.), по составу белков сыворотки крови, гаплотипам системы HLA; эти менделируюшие признаки не изменяются в течение жизни индивида и не зависят от внеш­них факторов, т. е. являются идеальными генетическими марке­рами;
• метод дерматоглифики — изучение способности чувствовать вкус особого вещества (фенилтиокарбамида), которая наследует­ся как моногенный признак;
• цитогенетический метод (кариотипирование).
Помимо перечисленных генетических методик изучения близнецов, существует популяционный вариант близнецового метода исследования. Исследования этого типа проводятся по принципам эпидемиологической диагностики.
Сущность популяционного варианта близнецового метода заключается в сравнении внутрипарного сходства в группах (когортах) моно- и дизиготных близнецов, что позволяет с помощью специальных формул оценить относительную роль наследственности и факторов среды в развитии каж­дого конкретного признака.
Для дифференциальной диагностики моногенных и разных мульти- факториальных форм болезней внутри одной семьи, как уже упомина­лось, используется определение коэффициента наследуемости.
Коэффициент наследуемости представляет собой отношение факти­чески наблюдаемых патологических признаков к теоретически ожидае­мой частоте их проявления в семье или является отношением наблюдае­мой фенотипической корреляции между родственниками и ожидаемой частотой с учетом доли общих признаков у родственников. Коэффициент выражается в процентах.
При аутосомно-доминантном типе наследования проявляемость бо­лезни у лиц первой степени родства — 0,5 (т. е. больны 50% родственни­ков), для лиц второй и третьей степени родства — 0,25 и 0,125 соответст­венно.
Мультифакториальные болезни характеризуются коэффициентом на­следуемости более 50%, моногенные — 100%.
Для изучения степени генетического вклада в развитие мультифакто- риальной патологии может быть использован популяционный вариант близнецового метода. В табл. 34.2 приведены данные частоты заболева­ния обоих близнецов при некоторых видах патологии.

Таблица 34.2 Частота заболеваний близнецов при некоторых видах патологии Частота заболевания второго близнеца в выборках (на 100) Болезнь Монозиготные Дизиготные М2 иг Корь 98 94 Коклюш 97 93 Паротит 82 74 Туберкулез 67 23 Ревматизм 47 17 Сахарный диабет 65 18 Эпилепсия 67 3 Шизофрения 69 10 Врожденный вывих бедра 41 3 Косолапость 32 3

Частота встречаемости мультифакториальных заболеваний в популя­ции человека намного выше, чем частота встречаемости моногенных форм патологии. При формировании мультифакториальных форм забо­леваний имеет место феномен семейного накопления симптомов, в том числе микропризнаков, наследование которых не соответствует доми­нантному или рецессивному типу (закономерностям наследования по простым менделевским моделям) У родственников первой степени род­ства одинаковых генов значительно больше, чем в целом в популяции. В семье накапливается «локус минорис резистентс». У родственников пер­вой степени родства 50% общих полигенных систем. Также существует явление антиципации — накопления патологических генов в семье — утяжеление течения заболевания (более раннее его развитие) у потомства. Субклинические и клинические формы образуют непрерывный ряд от скрытых субклинических проявлений патологии до резко выраженных. В этой группе болезней имеет место более раннее начало и некоторое уси­ление клинических проявлений в нисходящих поколениях.
Все эти признаки свидетельствуют о возможности в случае их выявле­ния в определенной группе населения формирования групп риска и, со­ответственно, проведения профилактических мероприятий в этих груп­пах.
Примером распространенности мультифакториальных заболеваний с хорошо изученным генетическим вкладом могут служить широко распро­страненные во всех популяциях мира болезни Альцгеймера и Паркинсо­на. Болезнь Паркинсона имеет частоту встречаемости 2—4% среди лиц старше 65 лет, а болезнь Альцгеймера — 3% среди этой возрастной груп­пы и повышается в более старших возрастных группах.
Патология мультифакториальной природы может быть рассмотрена на примере часто встречающихся врожденных пороков развития (таковы-
ми считаются те, которые встречаются чаще чем один случай на 1000 рождений). Выделяют девять «больших пороков развития», т е. тех, кото­рые требуют лечения и являются угрозой для жизни, в сумме они состав­ляют около 60% от всех пороков развития (табл. 34.3).

Таблица 34.3 Частота «больших пороков развития» и коэффициент их наследуемости Врожденный порок Число пороков на 1000 родов Коэффициент наследуемости (%) Анэнцефалия + spina bifida 2,9 40 Расщелина губы + расщелина неба 1.0 60 Врожденный гипертрофический стеноз привратника 1.5 89 Дефект межжелудочковой перегородки 1.5 57 Врожденный вывих тазобедренного сустава 28,0 87 Косолапость 1,3 50 Врожденная паховая грыжа 11,4 54 Г ипоспадия 4,4 66 Крипторхизм 13,5 50

Другим примером изучения мультифакториальных заболеваний на популяционном уровне является проведение исследований, посвященных эпидемиологии иммунодефицитных состояний. Иммунодефицитные со­стояния (ИДС) подразделяются на врожденные ИДС и приобретенные ИДС. Врожденные ИДС могут быть как генетически детерминирован­ными, так и внутриутробно приобретенными. Генетически детермини­рованные врожденные ИДС развиваются в результате повреждения ге­нетического аппарата родителей, имеют выраженный наследственный характер и наследуются, как правило, по рецессивному типу. Генетиче­ски детерминированные ИДС могут также быть результатом мутаций «de novo» — вновь возникающих в гаметах родителей. Внутриутробно приобретенные ИДС также являются врожденными состояниями. Они возникают в результате действия мутагенов в период беременности или связаны с наличием патологии у матери и особенностями внутриутроб­ного развития, но по своему генезу они являются вторичными. Приобре­тенные ИДС развиваются в результате влияния внешних повреждающих факторов (в том числе экологических) на фоне наследственной предрас­положенности. Причинами приобретенных ИДС могут быть голодание, инфекционные и паразитарные заболевания, травмы, стрессы.
Проблема необходимости изучения ИДС на популяционном уровне сформировалась в конце 1970-х гг. вследствие широкого распростране­ния заболеваний, в патогенезе которых ИДС имеют ведущее или парциа­льное значение. Лабораторная диагностика иммунодефицитов проводит­ся в специализированных иммунологических лабораториях и сопряжена со многими трудностями. Проведение тестов I и II уровня позволяет
установить дефект в иммунной системе, однако для оценки их результа­тов необходимо наличие региональных и возрастных норм, которые зача­стую отсутствуют. По современным научным представлениям, иммуно- дефицитные состояния, в том числе врожденные, не столь редкое явле­ние, как принято было считать ранее. Однако, несмотря на достижения в области методов диагностики, более чем у 90% больных иммунодефицит- ное состояние не диагностируется. Широкое распространение ИДС и сложность их клинического обнаружения продиктовало необходимость привлечения подходов, используемых в эпидемиологии. Установление причин возникновения и распространения иммунодефицитной патоло­гии в целях разработки системы профилактики стало возможным только на основании эпидемиологической диагностики изучаемого явления. Проведенные исследования позволили установить уровень распростра­ненности этой патологии, составивший в среднем за десятилетний про­межуток времени — 275,7±13,4 на 1000 вскрытий, т. е. каждый третий из погибших детей (Санкт-Петербург, 1989— 1999). Результаты ретроспек­тивного эпидемиологического анализа данных карт вскрытий умерших детей первого года жизни за этот период и проведение проспективного эпидемиологического наблюдения в отделении реанимации новорожден­ных позволили выявить клинические признаки (маркеры) иммунодефи­цитов. Ими оказались множественные врожденные пороки развития, хромосомная патология, инфекционные осложнения, вызванные грамотрицательной условно-патогенной флорой в сочетании с грибами рода Candida.
Эпидемиологическое изучение исследуемого явления позволило про­вести анализ факторов риска возникновения и проявления иммунодефи­цитной патологии у детей раннего возраста.
Использование генетических приемов исследования (составление и анализ родословных) в ходе проведения эпидемиологической диагности­ки позволило выявить наследственные факторы риска возникновения врожденных иммунодефицитных состояний (ВИДС) и приобретенных иммунодефицитных состояний (ПИДС) и маркерные состояния у роди­телей и родственников ребенка, характеризующие наличие риска возник­новения у ребенка ИДС. Детерминированная генетическими факторами склонность к развитию этих патологических состояний в семье может быть выявлена на основании изучения семейного анамнеза. Уже к мо­менту рождения ребенка та или иная семья, таким образом, может быть отнесена к группе риска по развитию у него ИДС и их последствий.
Результаты эпидемиологической диагностики позволили разработать принципы (критерии) формирования групп риска иммунодефицитной патологии, обосновать необходимость и продемонстрировать возмож­ность проведения профилактических мероприятий по снижению риска возникновения ряда патологических состояний, являющихся следствием наличия у детей ИДС.
Практическая целесообразность формирования групп риска возник­новения и развития ИДС у детей и организации в них профилактических мероприятий подтверждена на следующем этапе эпидемиологического
исследования, посвященном изучению состояния здоровья детей в двух группах — с риском формирования у них ИДС наследственного характе­ра и без такового риска.
К группе риска были отнесены дети, родившиеся от матерей, имев­ших анамнестические признаки иммуносупрессии — наличие в анамнезе фактов длительно незаживающих ран, инфекций, вызванных грибами рода Candida (кандидозы различных локализаций, микозы кожи и слизи­стых оболочек).
Анализ данных наблюдения показал, что все дети из группы риска имели отклонения в состоянии здоровья на протяжении своего первого года жизни и в последующие два года. Каждый второй ребенок из группы риска болел острыми инфекционными заболеваниями 4 и более раз, тог­да как дети из контрольной группы болели значительно реже — 1—2 раза в году, а 4 и более случаев заболевания на протяжении года у этих детей не зарегистрировано ни разу. Показательной явилась и характеристика привитости детей — были отмечены различия в возможностях проведе­ния профилактических прививок. Более половины детей из группы риска имели проблемы при проведении вакцинации. Это выразилось в смеще­нии сроков, введении препаратов с уменьшенной дозировкой (АДС-М вместо АКДС). Перенос сроков проведения вакцинации был обусловлен острыми инфекционными заболеваниями детей. Доля детей с введением вакцины со значительными опозданиями, удлинением интервалов и ис­пользованием препаратов АДС вместо АКДС оказалась значительно бо­льше в группе риска.
Показательным фактом является и частота регистрации рахита, кото­рая была значительно выше (в 8 раз) у детей с риском развития иммуно- дефицитных состояний по сравнению с детьми без риска. Таким образом, использование возможностей эпидемиологической диагностики позво­лило при изучении данной нозологической формы сформировать прин­ципы выявления групп риска по ИДС, что соответственно позволяет осуществлять раннее выявление ИДС у детей первого года жизни. Свое­временное выявление, регистрация ИДС дает возможность оценивать территориальную распространенность этой патологии и проводить в группах риска целенаправленную эффективную профилактику, если не возникновения самих иммунодефицитных состояний, то хотя бы их по­следствий (осложнений, прежде всего инфекционной природы).
Структура заболеваемости мультифакториальными
(полигенными) формами патологии
Характерными чертами структуры являются следующие:
• среди больных преобладает один пол в связи с различным поро­гом развития патологии у мужчин и женщин;
• значительные половые и возрастные различия в популяционной частоте нозологических форм;
• чем реже болезнь встречается в популяции, тем выше риск для родственников пробанда;
• чем сильнее выражена патология у пробанда, тем выше риск за­болевания у его родственников;
• риск заболевания максимальный, если в семье есть еще больной, кроме пробанда (особенно кровный родственник);
• если есть разница в частоте заболеваний по полу, то риск для родственников выше, если пробанд относится к менее поражае­мому полу;
• относительно низкий уровень конкордантности по манифест­ным проявлениям болезни у монозиготных близнецов (60% и выше), тем не менее, существенно превышающий соответствен­ный уровень у дизиготных близнецов.
Группы риска заболеваний мультифакториальными формами патологии
С учетом вышеперечисленных признаков могут быть сформированы группы риска заболеваний мультифакториальными формами патологии:
• лица с учетом величины наследственной отягощенности, кото­рая зависит от тяжести заболевания, степени родства с больным и числа больных в семье (например, при наличии сахарного диа­бета у родителей, риск рождения ребенка с этой патологией 10%, если болен один из родителей);
• лица, испытывающие действие неблагоприятных средовых фак­торов, при наличии семейной предрасположенности к заболева­нию.