Обусловлена физико-химическими процессами, которые изменяют либо агрегатное состояние, либо характер дисперсной системы, однородность, структурно-механические и термодинамические свойства системы.
Это ведет к нарушению верности дозировки, изменению фармакологического эффекта т.е. к невозможности изготовления и отпуска препарата.
Увлажнение порошков. Это процесс образования смеси, более гигроскопичной, чем исходные компоненты прописи. Чаще всего увлажняются смеси, содержащие кислоты аскорбиновую, ацетилсалициловую, эуфиллин, амидопирин, антипирин, гексаметилентетрамин, димедрол, натрия салицилат, темисал, натрия гидрокарбонат, сахар белый, глюкозу, кофеин и его соли (табл. 25.1).
Увлажнение происходит, когда давление насыщенного пара над смесью порошков меньше давления водяных паров в атмосфере.
На увлажнение порошков влияют влажность исходных ингредиентов, длительность измельчения и размер частиц, относительная влажность воздуха в помещении, температура воздуха, вид упаковочного материала.
Влажность компонентов смеси. Если хотя бы один из компонентов смеси, склонной к увлажнению, имеет исходную влажность 3 — 5 % и более, то смесь теряет сыпучесть уже непосредственно в ступке. Часто повышенной влажностью обладает гексаметилентетрамин.
В связи с большим содержанием воды в кристаллогидратах (MgS04 — 7 молекул Н20, Na2S04 — 10 Н20 и др.) их следует брать высушенными и измельчать в нагретых ступках.
Длительность измельчения и полученный размер частиц (дисперсность). Длительное измельчение порошков ускоряет увлажнение смеси. Чем выше дисперсность, тем больше гигроскопичность. В процессе измельчения возрастает энергия Гиббса, стремление которой к минимуму приводит к усилению сорбционных процессов, в том числе паров воды из воздуха.
Относительная влажность воздуха в помещении. Наибольшее увлажнение порошков наблюдается при относительной влажности воздуха более 60 %.
Увлажнение порошков в значительной степени зависит от разности давления насыщенного водяного пара над смесью порошков и давления насыщенного пара смеси. Чем больше эта разница, тем в большей степени увлажняются порошки.
Существуют такие сочетания лекарственных веществ, которые настолько гигроскопичны, что теряют сыпучесть при любых значениях относительной влажности воздуха. Так, смесь, содержащая гексаметилентетрамин и кислоту аскорбиновую, способна увлажниться даже в эксикаторе.
Температура воздуха. Чем выше температура окружающей среды, тем меньше относительная влажность воздуха, тем меньше давление насыщенных водяных паров. Однако увлажнение смеси порошков может ускориться при понижении температуры в процессе хранения.
Вид упаковочного материала. В ряде случаев удается продлить срок хранения порошков, склонных к увлажнению, правильно выбрав упаковочный материал. Так, порошки, содержащие гексаметилентетрамин, стрептоцид и кофеин-натрия бензоат, упакованные в простые капсулы, увлажняются через 10—12 ч, упакованные в вощеные капсулы — сохраняют сыпучесть в течение 4— 5 дней.
Увлажнение, вызванное повышенной исходной влажностью ингредиентов, адсорбцией паров воды из воздуха, может усугубляться за счет выделения воды в самой смеси ингредиентов в результате: химической реакции (нейтрализации) между ингредиентами в присутствии влаги, выделения кристаллизационной воды в процессе измельчения кристаллогидратов.
Чаще всего увлажнение бывает обусловлено несколькими факторами сразу. Например, в смеси кислоты ацетилсалициловой и
натрия гидрокарбоната, взятых поровну, сначала имеет место сорбция водяных паров из воздуха, затем в результате химической реакции во влажной среде образуются кислота уксусная, вода, углерода диоксид. Образовавшаяся кислота уксусная очень гигроскопична и процесс увлажнения становится необратимым, так как физико-химический процесс перерастает в химический.
В смеси эуфиллина и аскорбиновой кислоты после сорбции водяных паров из воздуха во влажной среде идет химическая реакция образования комплекса этилендиамина аскорбината, который затем быстро окисляется. Порошки приобретают желтую окраску.
Пример 69.
Rp.: Acidi ascorbinici 0,1 Euphyllini 0,1 Sacchari 0,2 Misce, fiat pulvis Da tales doses. N. 12
Signa. По одному порошку 2 раза в день.
С целью предотвращения проявления несовместимости иногда эуфиллин, по согласованию с врачом, заменяют эквивалентным количеством теофиллина.
В справочной литературе имеется указание об образовании увлажняющихся смесей эуфиллина с димедролом и кислотой аскорбиновой, кофеин-натрия бензоата с гексаметилентетрамином и др.
Проблема несовместимого сочетания ингредиентов в случае увлажнения порошков может быть решена любым из приведенных выше способов, включая правильный выбор упаковочного материала (например, вощеных капсул и др.). Одним из современных способов предотвращения увлажнения порошкообразной смеси является добавление оксила (аморфного диоксида кремния — аэросила), который в количестве 0,01 —0,02 г на 1 порошок, прекрасно сорбирует водяные пары без изменения свойства сыпучести.
Эвтектические смеси. Название «Эвтектика» происходит от греческого слова «eutdctos» — легко расплавляющийся. При смешивании некоторых порошкообразных веществ наблюдается резкое снижение температуры плавления смеси по сравнению с температурой плавления исходных ингредиентов. Условием образования эвтектики является совместная растворимость веществ. Температура плавления смеси понижается в результате искажения кристаллической решетки, разупорядочения структуры, понижения давления насыщенного пара над смесью.
Эвтектические смеси часто имеют место при сочетании таких веществ, как фенол, хлоралгидрат, антипирин, фенилсалицилат, резорцин, ментол, камфора, тимол, масло какао.
К факторам, влияющим на образование эвтектики, относят соотношение ингредиентов, температуру окружающей среды, атмосферное давление, температуры плавления исходных ингредиентов, значения криоскопических констант, технологию изготовления.
Например, эвтектическая смесь образуется при следующих соотношениях ингредиентов: камфоры — 1,0 г, фенилсалицилата — 0,85 г, камфоры — 1,0 г, хлоралгидрата — 0,67 г.
При иных соотношениях компонентов полного плавления смеси не будет, наблюдается образование вязкой массы.
Пример 70.
Rp.: Phenoli 3,0
Phenyii salicylatis 2,0
Misce. Da. Signa. Для стоматологического кабинета.
При комнатной температуре это жидкость, являющаяся лекарственной формой «Капли зубные».
Эвтектические составы возможны не только в лекарственной форме «Порошки», но и в суппозиториях, содержащих масло какао и хлоралгидрат (в концентрации более 15 %). В этом случае рекомендуют заменять часть масла какао воском или спермацетом из расчета 1,0 г хлоралгидрата на 0,7 г воска или спермацета.
Исследованиями последних лет получены данные об утрате или снижении фармакологической активности веществ при их совместном измельчении. Спектральный анализ свидетельствует о наличии твердофазных взаимодействий, например, при диспергировании кислоты салициловой с натрием тетраборатом, резорцином, тальком, цинка оксидом, а также этих же веществ — с натрия тетраборатом (см. табл. 20.3).
В таких случаях следует рекомендовать раздельное измельчение каждого лекарственного вещества.
Несмешиваемость ингредиентов. Наблюдается при сочетании водных растворов или гидрофильных жидкостей с липофильными компонентами жидкой или вязкой консистенции (жидкие лекарственные формы, мази, суппозитории, пилюли).
Пример 71.
Rp.: Acidi lactici
Acidi salicylici ana 5,0 Vaselini 20,0 Misce. Da. Signa. Мазь.
Молочную кислоту смешивают с вазелином только в соотношении 13 :100. В прописи рецепта их соотношение 25:100. Превышен предел смешиваемости. С безводным ланолином кислота молочная смешивается в соотношении 80: 100. По согласованию с врачом можно уменьшить количество кислоты молочной в два раза или (при сохранении массы молочной кислоты) заменить
4,0 г вазелина ланолином безводным. Часть молочной кислоты инкорпорирована вазелином, остальное количество — ланолином безводным, но при этом следует учитывать возможность усиления всасывания кислоты молочной за счет поверхностно-активных свойств ланолина (биофармацевтический аспект). В состав прописи можно ввести до 5 % массы мази аэросила (оксида, аморфного, высокодисперсного оксида кремния).
Дата               . ППК 71

M= 30,0. M тары без крышки =
Подписи:
В мазях часто выписывают глицерин в количествах, превышающих смешиваемость с вазелином (40:100). При замене 5 % вазелина в основе ланолином безводным глицерин смешивается в соотношении 1:1.
Масло касторовое смешивается с вазелином в соотношении 20: 100. При большей концентрации во избежание несмешиваемости добавляют ланолин безводный (50 % массы масла).
Несмешиваемость выписанных в составе мазей настоек удается предотвратить, эмульгируя расплавленным ланолином безводным. Исследованиями последних лет установлена возможность добавления 2 — 5 % эмульгатора Т-2 и 2 — 6 % оксила от массы мази или суппозиторной массы. Проблему несмешиваемости в суппозиториях часто удается решить, изготавливая их с разливкой в формы на основах твердого жира типа В, супорина М, КЖ-5Т и др.
В пилюлях несмешиваемость ингредиентов возможна при значительных количествах гидрофобных жидкостей типа скипидара, жирных или эфирных масел, дегтя, винилина. Такие жидкости вводят в состав пилюль, эмульгируя, как правило, смесью сухого экстракта корня солодки, взятого в количестве, равном массе гидрофобной жидкости, глицерина — 50 % от массы жидкости и воды очищенной — 25 % от массы гидрофобной жидкости.
В суппозиториях несмешиваемость могут обусловить большие количества как гидрофильных (раствор адреналина гидрохлорида, сок алоэ и др.), так и гидрофобных жидкостей (масла облепиховое, шиповника, касторовое, каротолин, винилин и др.).
Проблему несмешиваемости можно решить изменением общих для данной лекарственной формы правил технологии, например, применяя используемый в гомеопатии принцип выпаривания жидкости до минимального объема.
Rp.: Extracti Aloe 1,0 Olei cacao 2,0 Misce fiat suppositorium.
Da tales doses N. 10
Signa. По 1 свече 2 раза в день.
Экстракт алоэ упаривают до Vs— Ую начальной массы и смешивают с маслом какао. При необходимости пластифицируют безводным ланолином.
Несмешиваемость в суппозиториях обусловливают большие количества как гидрофильных, так и липофильных жидкостей, выписываемых в прописи рецепта — раствора адреналина гидрохлорида, сока алоэ, масел облепихового, шиповника, касторового, винилита и др.
Пример 73.
Rp.: Vinilini 0,5 Olei cacao 3,0 Misce fiat suppositorium.
Da tales doses N. 10.
Signa. По 1 свече по утрам.
Для обеспечения смешивания винилина с маслом какао можно использовать сплав воска и ланолина в соотношении 1:1. Его следует взять в массе, равной массе винилина. Для 5,0 г винилина (на все суппозитории) следует взять 5,0 г сплава (2,5 г воска и 2,5 г ланолина безводного). Масса масла какао — 25,0 г (3-10 - 5,0).
При изготовлении к сплаву добавляют винилин, затем масло какао и уминают до однородности и пластичности.
Дата               . ППК 73.
M = 35,0, /лсуп = 3,5 N. 10 Подписи:
Таким же образом предотвращают проявление несовместимости при выписывании значительных объемов раствора адреналина гидрохлорида.
Пример 74.
Rp.: Mentholi
Camphorae аа 0,4 Olei Vaselini 20,0
Misce, Da. Signa. По 2 капли 2 раза в день в обе половины носа.
Ментол с камфорой образует эвтектический сплав, который с вазелиновым маслом не смешивается, т.е. можно предположить несовместимость (несмешивающиеся жидкости). В действительности по отдельности эти вещества хорошо растворимы в масле. Таким образом, предположение о несовместимости оказывается преждевременным.
Нерастворимость или уменьшение растворимости. Нерастворимость в дисперсной среде. Этот вид несовместимости — следствие содержания в прописи рецепта очень малорастворимых (ОМР) и практически нерастворимых (ПНР) веществ в данной среде. В соответствии с таблицей растворимости ГФ для растворения 1 части ОМР веществ требуется от 1000 до 10 000 частей растворителя, для ПНР — более 10000.
При выявлении несовместимости этого типа следует отличать его от лекарственной формы «суспензия». Если осадок легко ре- суспендируется, не обладает раздражающим действием, в осадке не содержатся вещества списка А и вещества списка Б выписаны в общей массе, не превышающей ВРД, то изготавливают лекарственную форму «Суспензия» с учетом физико-химических свойств веществ и отпускают с предупредительной этикеткой «Перед употреблением взбалтывать». Во всех других случаях имеет место несовместимость.
Прием растворения вещества в небольшом объеме этанола применяют в случаях выписывания фенобарбитала, кодеина — в микстурах, ментола, анестезина — в глицериновых жидкостях. Часто для растворения веществ используют настойки или жидкие экстракты, выписанные в прописи рецепта.
С помощью твинов можно получить водные растворы йода, нитроглицерина, ментола. Экспериментально установлено, что глицерин, ПЭО-400, ПЭО-1500 способны повысить растворимость эстрогенов в воде. Так, например, ПЭО-1500 в концентрации 10 % повышает растворимость эстрогенов до 11 %. Применяя солюбилизацию, эстрогены можно вводить в водные растворы в концентрациях на 50 % меньших, чем в масляные, и полнота высвобождения при этом (в опытах in vitro) в 3 — 4 раза больше.
Вспомогательные вещества влияют на биологическую доступность препарата, поэтому их введение следует обязательно согласовывать с врачом.
Пример 75.
Rp.: Natrii hydrocarbonatis 1,0 Glycerini 2,0
Spiritus aethylici 95% 50 ml Misce. Da. Signa. Наружное.
Натрия тетраборат практически нерастворим в 95%-ном этаноле, в глицерине растворяется в соотношении 1: 1,5 с последую
щим растворением в 70%-ном этаноле. Таким образом, натрия тетраборат растворяют при нагревании в глицерине и после охлаждения в этаноле, заменив 95%-ный на 70%-ный. В случае выписывания с глицерином ментола, анестезина и других веществ, растворимых в этаноле, по согласованию с врачом можно часть глицерина заменить на этанол (1:1 — 1: 5 по отношению к массе вещества) для растворения и последующего смешивания с глицерином.
Превышение предела растворимости. Чтобы своевременно установить факт превышения предела растворимости, необходимо хорошо знать растворимость веществ в разных растворителях. Особенно следует быть внимательными, если в рецепте выписаны вещества умереннорастворимые (УМР) — I часть вещества на 30—100 частей растворителя и малорастворимые (МР) — 1 часть вещества на 100 частей растворителя.
Растворимость некоторых веществ
в воде очищенной
Rp.: Tincturae Valerianae
Tincturae Convallariae ana 10 ml Kalii bromidi 2,0
Misce. Da. Signa. По 10 капель 4 раза в день.
Калия бромид мало растворим в этаноле, поэтому для растворения калия бромида следует добавить 10 — 20 капель воды. Проблема может быть решена без согласования с врачом.
Пример 77.
Rp.: Acidi salicylic! 1,0 Olei Helianthi 50,0 Misce. Da. Signa. Растирание.
Растворимость кислоты салициловой в масле подсолнечном 1:70. Превышен предел растворимости. Растворимость кислоты салициловой в масле касторовом составляет 1 : 8. Масло подсолнечное массой 5 г следует заменить на касторовое. В теплой ступке растереть 0,5 г кислоты салициловой с 5,0 г теплого масла касторового. На водяной бане нагреть 45,0 г масла подсолнечного и при перемешивании растворить 0,5 г предварительно измельченной кислоты салициловой, перенести в ступку, тщательно перемешать, упаковать и оформить к отпуску.
Снижение растворимости веществ под влиянием избытка одноименных ионов сильных электролитов.
Пример 78.
Rp.: Solutionis Calcii chloridi ex 10,0 100 ml Papaverini hydrochloridi 0,5
Misce. Da. Signa. По 1 десертной ложке 3 раза в день.
Папаверина гидрохлорид медленно растворяется в воде (1:40). Объем воды достаточен для растворения вещества, но под влиянием избытка ионов хлора резко снижается растворимость папаверина гидрохлорида. В осадке будет масса, превышающая ВРД (0,2 г). В данном случае следует рекомендовать врачу выписать два раствора отдельно и дать больному рекомендации относительно интервала приема растворов.
Японские ученые, изучив влияние избытка одноименных ионов на растворимость вещества, предложили пролонгированную форму папаверина гидрохлорида в виде микрогетерогенной водной суспензии в растворе натрия хлорида или хлористоводородной кислоты.
Уменьшение растворимости при изменении условий растворения {смена растворителя). Растворимость лекарственных веществ, легкорастворимых в определенных растворителях, может существенно снизиться при добавлении других дисперсных сред.
Например, спиртовые растворы камфоры, ментола, эфирных масел (мятного, анисового, цитраля) мутнеют, и вещества выпадают в осадок или выделяются из раствора при добавлении к ним воды, водных растворов и других гидрофильных жидкостей.
Пример 79.
Rp.: Solutionis Acidi borici 2% — 50 ml Spiritus camphorati 10 ml Misce. Da. Signa. Смазывать кожу лица.
Камфорный спирт изготавливают на 70%-ном этаноле. При добавлении к воде концентрация спирта становится 10 %. Камфора не растворяется в 10%-ном этаноле и выпадает в осадок. При соблюдении правил технологии гетерогенных систем конденсационным методом образуется мелкодисперсная суспензия камфоры. Препарат отпускают с предупредительной этикеткой «Перед употреблением взбалтывать».
Пример 80.
Rp.: Solutionis lodi spirituosae 10% — 0,5 ml Solutionis Acidi borici 2 % — 100 ml Misce. Da. Signa. Примочка для глаз.
При смешивании спиртового и водного растворов изменяются условия растворимости для йода, который выделяется в виде
мельчайших кристалликов, оказывающих прижигающее действие. Изучив область применения препарата, его не готовят, а рецепт погашают штампом «Рецепт не действителен».
Высаливание ВМВ, коагуляция коллоидных растворов, коалес- ценция эмульсий, седиментация суспензий. Все эти типы несовместимости можно объединить в одну группу, так как на устойчивость перечисленных выше дисперсных систем влияют практически одни и те же факторы: изменение температуры, нарушение условий и сроков хранения, добавление водоотнимающих средств (концентрированных растворов спиртов, сиропов), высаливающее (коагулирующее) действие сильных электролитов (кислот, оснований, солей, особенно тяжелых металлов).
Коагуляция коллоидных растворов. Может носить скрытый и явный характер. Например, изотонический раствор натрия хлорида вызывает скрытую коагуляцию в растворе ихтиола. Явная коагуляция в этом случае будет наблюдаться только при нарушении условий и сроков хранения. При более высоких концентрациях натрия хлорида коагуляция быстро переходит в явную.
Более активно на растворы ихтиола, колларгола, протаргола, этакридина лактата действуют соли щелочного характера — натрия гидрокарбонат, натрия тетраборат, кальция хлорид, жидкость Бурова и др.
Пример 81.
Rp.: Solutionis Protargoli 2% — 100 ml Zinci sulfatis 0,5
Misce. Da. Signa. По 2 капли 2 раза в день в оба глаза.
Попытка ввести в раствор протаргола какой-либо электролит (натрия хлорид, цинка сульфат и др.) приведет к коагуляции, обусловленной снятием электрического заряда с гранулы протаргола. Кроме того, будет образовываться осадок цинка альбуми- ната.
Коагуляцию способны вызвать соли алкалоидов и азотистых оснований.
Пример 82.
Rp.: Solutionis Protargoli 1 % — 10 ml
Solutionis Adrenalini hydrochloridi 0,1 % gtts 20 Misce. Da. Signa. Капли в нос.
В 1%-ном растворе протаргола только добавление менее 10 капель раствора адреналина гидрохлорида вызывает скрытую коагуляцию, при более высокой концентрации коагуляция становится явной.
Колларгол легко коагулирует даже под влиянием изотонического раствора натрия хлорида, димедрола, растворов гексаметилентетрамина, люголя и др.
Следует дать рекомендацию выписать растворы веществ по отдельности и рекомендовать больному определенный интервал приема во избежание образования осадка на слизистой оболочке глаз, носа и др.
Расслаивание эмульсий.
Пример 83.
Rp.: Emulsi seminum Amygdali dulcis 200,0 Magnesii sulfatis 8,0 Extracti Belladonnae 0,15
Misce. Da. Signa. По 1 столовой ложке 3 раза в день.
Под влиянием электролита (магния сульфата) эмульсия теряет устойчивость и расслаивается.
Во избежание нарушения устойчивости микрогетерогенных систем (суспензий, эмульсий) в настоящее время предложены достаточно активные стабилизаторы: оксил (3 — 5%), твин-80 (0,05—0,2%), глицерам (0,1%), эмульгатор Т2 (3—6%), бентонит (4-6%), МЦ (0,05-0,2%), NaKMU, (0,5-2%), ПВС (1- 2 %), полисахариды микробного происхождения (родексман, ауба- зидан, ксантан) и др.
Необратимая сорбция. Сорбентами являются высокодисперсные, нерастворимые и невсасывающиеся вещества — уголь активированный, глина белая, бентонитовые глины, оксил, растительные порошки, оксиды магния, цинка, висмута нитрат основной.
Процесс сорбции чаще бывает в порошках, пилюлях (с алкалоидами и растительными порошками), в суспензиях.
Пример 84.
Rp.: Extracti Belladonnae 0,015 Papaverini hydrochloridi 0,03 Carbo vegetabilis 0,5 Micst fiat.pulv.
Da.tales.doses. N. 12
Signa. По 1 порошку 4 раза в день.
Активированный уголь следует отпустить отдельно и рекомендовать прием после алкалоидов и полного их всасывания в желудке, во избежание адсорбции, как в порошках, так и в желудочно- кишечном тракте.
Таким же образом поступают при назначении других алкалоидов с разными сорбентами. В жидких лекарственных формах адсорбентами могут быть вещества, находящиеся в виде взвеси.