Химическая несовместимость может встретиться в прописи любой лекарственной формы, но в большей степени и активнее в лекарственных формах с жидкой дисперсионной (водной) средой, особенно в растворах, подлежащих стерилизации.
Химическая несовместимость может быть обусловлена, главным образом, реакциями обмена, нейтрализации, гидролиза, разложения, комплексообразования и окислительно-восстановительными процессами. Результатами химического взаимодействия могут быть все отмеченные выше визуально регистрируемые проявления (образование осадка, изменение цвета, выделение газов, появление запаха, воспламенение или даже взрыв). Наибольшую опасность представляет несовместимость без внешних проявлений, так как в этом случае недоброкачественный препарат может быть отпущен из аптеки.
Химическая несовместимость также может иметь потенциальный характер и быть обусловленной химической природой веществ, соотношением компонентов, pH, факторами внешней среды.
Процессы, протекающие без внешнего проявления. Наиболее часто этот вид фармацевтической несовместимости имеет место при выписывании сердечных гликозидов, антибиотиков, ферментов, витаминов в составе сложных прописей. Так, например, при выписывании сердечных гликозидов совместно с настойками или настоями, имеющими кислый характер среды (настой травы горицвета весеннего, настойка ландыша, настой или настойка валерианы, кислота никотиновая, витамины), через сутки после изготовления появляется снижение активности сердечных гликозидов на 80 %. В щелочной среде натрия барбитала, кофеина натрия бензоата и активность сердечных гликозидов (настой травы горицвета или листьев наперстянки) снижается на 60 % и продолжает снижаться в процессе хранения.
Пример 85.
Rp.: Infusi folorum Digitalis 0,5:200 ml Natrii hydrocarbonatis 4,0 Liquoris Ammonii anisati 4 ml
Misce. Da. Signa. По 1 столовой ложке 3 раза в день.
Под влиянием щелочей происходит гидролиз сердечных гликозидов наперстянки, активность продуктов гидролиза в 10—15 раз меньше активности гликозидов.
Примером глубоких химических изменений, протекающих без внешних признаков, могут служить сочетания пенициллина с некоторыми лекарственными веществами. Например, адреналин, этанол, водорода пероксид разрушают пенициллин и, следовательно, вызывают его инактивацию. Визуально это не обнаруживается.
Пепсин и панкреатин несовместимы с кислотой аскорбиновой и другими сильными кислотами. По данным И. А. Муравьева, В.Д.Козьмина, А.Н.Кудрина (1978), в сочетании с пепсином, кислотой хлористоводородной только Ую аскорбиновой КИСЛОТЫ от массы пепсина не снижает ферментативной активности.
Активность пепсина, трипсина, панкреатина снижают настойки, выписанные в микстурах, например, настойка полыни, которая может быть выписана для стимуляции аппетита, мяты — для стимуляции деятельности желудочно-кишечного тракта и др.
Жирорастворимые витамины в присутствии окислителей или кислорода воздуха при неправильном хранении теряют активность или даже переходят в токсичные для организма соединения, например эргокальциферол при окислении дает токсистерин и супрастерин.
Не менее сложным изменениям могут подвергаться и водорастворимые витамины. Например, рибофлавин разрушает тиамин, но при одновременном присутствии кислоты аскорбиновой этого не происходит (глазные капли).
Химическая несовместимость может проявиться в организме больного под действием биологических жидкостей — желудочного сока, плазмы, слезной жидкости и др.
Процессы, протекающие с внешними проявлениями. Наиболее распространенным явлением в случае химической несовместимости является образование осадков, как результата образования оснований алкалоидов и азотистых оснований, солей алкалоидов и азотистых оснований (галогенидов, бензоатов, сульфатов, сали- цилатов, солей сульфоихтиоловых кислот и др.), органических кислот (бензойной, салициловой, барбитуровой, кислой формы сульфаниламидов и др.), солей и соединений щелочноземельных металлов (кальция, магния), солей и соединений тяжелых металлов (меди, свинца, цинка, висмута и др.). Образование осадков и других продуктов реакции происходит в результате гидролиза, разложения, окислительно-восстановительных процессов.
Несовместимые сочетания ингредиентов прописи, приводящие к образованию осадков оснований алкалоидов и азотистых оснований. Алкалоиды и азотистые основания, как правило, слабые и вытесняются из солей более сильными основаниями.
Растворимость в воде некоторых органических оснований:
Папаверин              1:50 000
Морфин              1: 10 000
Хинин              1: 1660
Димедрол              1:1250
Дибазол              1:1000
Этилморфин              1:500
Атропин              1:460
Кодеин              1:150
Эфедрин              1:100
Пилокарпин              1:30
Кроме этих оснований, в щелочной среде выпадают основания дикаина, новокаина, атропина и др.
Пример 86.
Rp.: Solutionis Sulfacyli-natrii 30% — 10 ml Dicaini 0,1
Misce. Da. Signa. По 2 капли 2 раза в день в оба глаза.
При изготовлении лекарственной формы жидкость становится опалесцирующей, а при стоянии выпадает мелкодисперсный осадок, так как под влиянием щелочной среды натрия сульфацила из дикаина выпадает осадок основания дикаина, одновременно — часть сульфацила, который малорастворим (1:200).
В щелочной среде неустойчивы дибазол, этакридина лактат, димедрол и др.
Пример 87.
Rp.: Dimedroli 0,2
Solutionis Natrii tetraboratis 2 % — 10 ml
Misce. Da. Signa. По 2 капли 2 раза в день в оба глаза.
Димедрол, как и другие соли алкалоидов и азотистых оснований, несовместим со щелочами и щелочнореагируюгцими веществами (вытеснение и осаждение нерастворимого основания).
Несовместимость, связанную со щелочными свойствами натрия тетрабората, можно предотвратить, заменив его (по согласованию с врачом) эквивалентным количеством кислоты борной или рекомендовать врачу выписать два раствора отдельно пациенту и дать рекомендации интервала применения капель, иначе осадок будет образовываться на слизистой глаза, что крайне опасно.
Дата               . ППК 87.
Aquae purificatae              5 ml
Dimedroli               0,2
Sol. Acidi borici              4 % — 3,25              ml
Aquae purificatae              ad 10              ml              (2,75              ml)
10 ml
Подписи:
Несовместимые сочетания ингредиентов прописи, приводящие к образованию осадков солей алкалоидов и азотистых оснований. Установлено, что гидройодиды алколоидов и азотистых оснований хуже растворимы в воде, чем соответствующие гидробромиды.
Пример 88.
Rp.: Solutionis Natrii bromidi ex 6,0 : 200 ml Kalii iodidi 3,0 Papaverini hydrochloridi 0,2
Misce. Da. Signa. По 1 столовой ложке 3 раза в день.
Присутствие в прописи бромида и йодида в первую очередь дает образование осадка гидройодида как менее растворимого в воде. Образуется папаверина гидройодид, растворимость которого 1:480. В данной микстуре его концентрация 1 : 1000. В первый момент соль находится в растворе, но через несколько часов папаверина гидройодид выпадет в осадок под влиянием избытка йодид- ионов. Раствор готовить и отпускать нельзя.
Следует обратить внимание, что в микстурах объем может оказаться достаточным для растворения образующихся соединений, но в лекарственной форме «Капли» осадки, как правило, образуются из-за недостаточности объема. Особенно это касается лекарственных веществ, для которых установлена норма отпуска по одному рецепту (наркотические вещества и др.).
Несовместимые сочетания ингредиентов прописи, приводящие к образованию осадков (газов) органических и неорганических кислот. Осадки образуются в результате реакций обмена между кислотами (аскорбиновой, никотиновой, хлористоводородной, лимонной), другими веществами кислого характера (настоями, настойками, витаминами, аммония бромидом, солями слабых оснований и сильных кислот и др.) с натрия бензоатом, кофеином натрия бензоатом, натрия салицилатом, натрия барбиталом, барба- мидом, натрия сульфацилом, норсульфазолом и другими солями барбитуровой кислоты и сульфаниламидов.
Исследованиями установлено, что бензойная кислота не выпадает в осадок только при концентрациях натрия бензоата менее 0,5%.
Пример 89.
Rp.: Natrii salicylatis 5,0 Natrii benzoatis 2,0
Solutionis Acidi ascorbinici 1 % — 150 ml
Misce. Da. Signa. По 1 десертной ложке 3 раза в день.
Выпадающие в осадок бензойная (растворимость 1:400) и салициловая (1:500) кислоты обладают раздражающим действием, осадки трудно ресуспендируются. Отпускать составы, содержащие бензойную и салициловую кислоты в осадке, нельзя.
При изготовлении микстур, содержащих растворимые соли барбитуратов, совместно с веществами кислого характера, следует учитывать, что осадок может появиться не сразу, а через некоторое время, особенно, если в прописи присутствуют вещества щелочного характера, способные замедлить течение процесса.
Пример 90.
Rp.: Solutionis Natrii sulfacyli 10% — 10 ml
Solutionis Adrenalini hydrochloridi 1:1000 — 2 ml Misce. Da. Signa. По 2 капли 3 раза в день в оба глаза.
В осадке будет кислая форма сульфацила. Растворимость (1:200). Глазные капли нельзя готовить и отпускать. В раствор для снижения кислой реакции среды можно добавить 0,07 г натрия гидрокарбоната.
Изменение реакции среды путем добавления натрия гидрокарбоната позволяет предотвратить взаимодействие, связанное с кислотами (аскорбиновой, никотиновой и др.). Для нейтрализации 1,0 г кислоты аскорбиновой требуется добавить 0,48 г натрия гидрокарбоната, для нейтрализации 1,0 г кислоты никотиновой — 0,69 г.
В рецептуре часто встречаются прописи, содержащие натрия норсульфазол, стрептоцид растворимый. В этом случае в водной среде будет образовываться кислая форма норсульфазола (растворимость 1:2000) или стрептоцид (МР).
Несовместимые сочетания, приводящие к образованию солей и других соединений тяжелых металлов.
Пример 91.
Rp.: Zinci sulfatis 0,1
Tannini 0,1
Solutionis Acidi borici 2 % — 100 ml Misce. Da. Signa. Примочка.
В осадке танат цинка. Примочку изготовить и отпустить нельзя. Следует рекомендовать врачу выписать два раствора с рекомендацией по особенностям применения.
Несовместимые сочетания ингредиентов прописи, обусловливающие комплексообразование, окислительно-восстановительные процессы. Комплексообразование — достаточно распространенный процесс, может идти с разными визуальными проявлениями.
При сочетании с танином и дубильными веществами отваров толокнянки, коры дуба, калины, экстракта боярышника, настоев травы водяного перца, листьев крапивы нерастворимые или малорастворимые танаты образуют сердечные гликозиды (настои травы горицвета весеннего, листьев наперстянки, адонизид, настойку ландыша и др.), алкалоиды, азотистые основания и их соли (омнопон, кодеина фосфат, платифиллина гидротартрат, кофеина натрия бензоат, темисал и др.).
Реакцию образования танатов используют, как известно, для идентификации алкалоидов.
Пример 92.
Rp.: Platyphyllini hydrotartratis 0,6 Extracti Crataegi fluidi 50 ml Misce. Da. Signa. По 20 капель 3 раза в день.
При сочетании платифиллина гидротартрата с экстрактом боярышника образуется аморфный, ядовитый осадок танната платифиллина. Если при этом с дубильными веществами реагируют и другие компоненты лекарственной формы, то осадки образуются более обильные.
Rp.: Tincturae Convallariae
Tincturae Leonuri ana 6 ml
Extracti Crataegi fluidi 8 мл
Misce. Da. Signa. По 30 капель 3 раза в день.
Дубильные вещества экстракта боярышника осаждают сердечные гликозиды настойки ландыша. Следует настойку ландыша отпустить отдельно.
Изменение цвета наблюдается при изготовлении мази по прописи:
Пример 94.
Rp.: lodi
Kalii iodidi ana 0,8 Hexamethylentetramini 4,0 Unguenti Zinci 20,0 Misce. fiat, unguentum.
Da. Signa. Намазывать на пораженный участок кожи.
При совместном введении лекарственных веществ в состав мази цинковой образуется комплекс тетрайодгексаметилентетрамин. Следует использовать прием раздельного изготовления масс и последующего осторожного смешивания. Процесс взаимодействия в вязкой среде замедляется.
Дата               ППК 94.

M= 25,6. A/T;iplJ =
Подписи:
Несовместимость, обусловленная присутствием в прописи ингредиентов, вступающих в окислительно-восстановительные реакции. Эти реакции чаше всего сопровождаются изменением цвета, выделением газов, возможно образование осадков (например, диоксида марганца при восстановлении калия перманганата). Наиболее часто окислительно-восстановительные процессы проходят в лекарственных формах с жидкой дисперсионной средой, а также в мазях, суппозиториях, порошках (при их увлажнении) и др. Повышение pH, как правило, ускоряет окислительно-восстановительные процессы.
Окислительно-восстановительные реакции идут при совместном присутствии окислителей (калия перманганата, водорода пероксида, серебра нитрата, цинка оксида, хлорамина, йода, бро-
ма и др.) и восстановителей (фенола, морфина, апоморфина, адреналина, новокаина, эфедрина, кислоты аскорбиновой, резорцина, анальгина, натрия салицилата, фурацилина, витаминов, антибиотиков, ферментов и многих других).
Изменение цвета наблюдается при окислении самых разных веществ. Например, адреналин при окислении переходит в красный неактивный адренохром. Краснеют также растворы морфина, физостигмина, резорцина, натрия салицилата. Продукт окисления резорцина обладает рвотным действием. Желтый цвет приобретают анальгин, тиамина бромид и хлорид (неактивный тиахром). Темнеет аминозин, апоморфин переходит в неактивное производное зеленого цвета.
Пример 95.
Rp: Solutionis Kalii permanganates 1:2000 Solutionis Furacilini 1:5000 ana 50 ml Misce. Da. Signa. Для полосканий.
Отмечается изменение цвета и выпадает бурый осадок диоксида марганца с потерей антимикробного действия.
Окислительно-восстановительные процессы в значительной степени зависят от факторов внешней среды.
Пример 96.
Rp.: Bismuthi subnitratis 2,0 Zinci oxydi Glycerini ana 10,0 Aquae purificatae ad 100 ml Misce. Da. Signa. Наружное.
При хранении во флаконе светлого стекла цинка оксид под влиянием света окисляет глицерин до альдегида, который, в свою очередь, восстанавливает висмута нитрат основной до металлического висмута, в результате суспензия темнеет.
Влияние влажности воздуха на процессы взаимодействия демонстрирует следующий пример:
Пример 97.
Rp.: Acidi ascorbinici 0,15 Euphyllini 0,10 Misce, fiat pulvis.
Da tales doses N. 10.
Signa. По 1 порошку 3 раза в день.
Смесь увлажняется и желтеет. В увлажненной массе идет процесс образования этилендиамина аскорбината, который затем окисляется с образованием продукта желтого цвета.
Пример 98.
Rp.: Solutionis Sulfacyli-natrii 10% — 10 ml
Solutionis Adrenalini hydrochloridi 1: 1000 — 2 ml Misce. Da. Signa. По 2 капли 2 раза в день в оба глаза.
Легко окисляются растворы адреналина, особенно в щелочной среде. Сразу же в процессе изготовления капли приобретают красновато-бурый цвет.
Подводя итог, отметим, что химические процессы взаимодействия можно в ряде случаев предотвратить или замедлить:

• раздельным растворением (или смешиванием) в части дисперсионной среды с последующим объединением растворов (смесей) (этот технологический прием может быть использован при изготовлении растворов, мазей, суппозиториев, пилюль);
• соблюдением определенной последовательности добавления. Так, с целью уменьшения возможности выделения слабых оснований из их солей, все другие компоненты следует добавлять в порядке постепенного возрастания pH (от кислого к щелочному) и, наоборот, для слабых кислот — в порядке постепенного снижения pH;
• изменением реакции среды. Например, как уже отмечалось, добавления натрия гидрокарбоната к растворам кислот аскорбиновой, никотиновой, фенобарбитала, осарсола и др. Можно, добавляя несколько капель кислоты хлористоводородной, замедлить процессы гидролиза солей, слабых оснований и сильных кислот; окислительно-восстановительные процессы;
• добавлением небольшого количества вспомогательного вещества.

Решению проблем несовместимости может служить разработка номенклатуры полуфабрикатов, например, «сухих» микстур с одно- дозовой упаковкой по типу детской и взрослой микстур от кашля.
Этой же цели служит создание безводных мазей-концентратов; изготовление суппозиториев методом выливания в формы с применением современных дифильных основ и другие технологические приемы и методы.
Проблема совместимости ингредиентов при введении в одном шприце. Растворы для инъекций и инфузий по ненормированным индивидуальным прописям не изготавливают, так как при стерилизации многократно возрастает опасность протекания физикохимических и химических процессов.
Однако существует проблема совместимости компонентов в так называемых коктейлях, т. е. сочетаниях инъекционных растворов, изготовленных по отдельности, но вводимых в одном шприце, в целях усиления лечебного действия лекарственных веществ. Иногда медицинские работники прибегают к введению растворов в одном шприце, во избежание травмирования пациента.
В целях сохранения физико-химической устойчивости растворов следует строго учитывать все свойства компонентов смеси. В нежелательную реакцию иногда вступают не только основные ингредиенты, но и вспомогательные вещества, например, стабилизаторы.