Лекарственные формы энтерального применения


Для лекарственных форм энтерального применения (жидкости для внутреннего применения, клизмы, суппозитории, мази ректальные) обязательна проверка доз веществ списков А и Б.
В ГФ имеется таблица ВРД и ВСД для детей в зависимости от возраста (табл. 23.1). Дозы указывают в соответствующих фармакопейных статьях и временных фармакопейных статьях на конкретный препарат. В случае отсутствия указания о дозах в соответствующих нормативных документах используют схему, рекомендованную ГФ.
В настоящее время существует много методик расчета дозы для конкретного ребенка. Иногда рассчитанные педиатром по новым методикам дозы могут не совпадать с высшими дозами, рекомендованными фармакопеей, поэтому необходимо быть очень внимательным и ответственным на этапе фармацевтической экспертизы рецепта.
Наиболее верным подходом следует считать тот, при котором дозы не рассчитывают, а устанавливают в процессе клинических испытаний.
Завышение фармакопейной дозы для ребенка должно быть обязательно помечено в рецепте (доза прописью и восклицательный знак).
Особенности аптечной технологии препаратов внутреннего (перорального) применения. Наиболее часто назначают жидкие лекарственные формы. Правильный подход к созданию и изготовлению лекарственных препаратов внутреннего применения
для детей невозможен без знания особенностей желудочно-кишечного тракта.
Слизистая оболочка полости рта и пищевода нежная, богата кровеносными сосудами, легко ранима, отличается сухостью, так как слизистые железы практически неразвиты.
В первые 24—48 ч жизни желудочно-кишечный тракт заселяется разными бактериями. Микрофлора кишечника (бифидобактерии, кишечная палочка, энтерококки) имеет большое значение, выполняя многообразные функции: защитную (по отношению к патогенным и гноеродным бактериям), участвует в синтезе витаминов группы В, ферментную (по типу пищеварительных ферментов).
В последние годы в связи с нерациональным назначением и широким применением антибиотиков, которые подавляют или уничтожают нормальную микрофлору кишечника, все чаще наблюдают заболевания, связанные с дисбактериозом.
Абсорбция веществ в желудке новорожденных и детей до 1 года в значительной степени зависит от pH. При приеме препаратов per os всасывание препаратов вдет, главным образом, в тонком кишечнике (pH 7,3 —7,6). Постоянная скорость всасывания у детей устанавливается к 1,5 годам. Отличительной особенностью кишечника является повышенная проницаемость стенок для токсинов, микроорганизмов и многих лекарственных веществ вплоть до развития токсикозов.
Все лекарственные формы для новорожденных и детей до 1 года, независимо от способа применения, должны изготовляться в аптеках в асептических условиях. Известно, что даже микроорганизмы низкой вирулентности могут вызвать серьезные заболевания, особенно у ослабленных новорожденных.
Лекарственные препараты для новорожденных должны быть стерильными, а препараты для детей до 1 года по микробиологической чистоте — соответствовать нормативу «Не более 50 бактерий и грибов суммарно в 1 г или 1 мл препарата при отсутствии Enterobacteriaceae, Р. aeruginosa, S. aureus».
Не допускается использование таблеток для изготовления других лекарственных форм (раствора Рингера—Локка для внутреннего применения, порошков, мазей и др.).
Порошки для внутреннего применения. Среди пероральных лекарственных форм для детей порошки занимают значительное место. При этом в нарушение НД около 25 % порошков в аптеках изготавливают, измельчая таблетки (например, тавегил, энте- росептол, панангин, пентоксил и др.), что недопустимо из-за наличия наполнителей, стабилизаторов, красителей и других добавок. .
Еще одной проблемой является необходимость изготовления порошков с использованием тритураций, учитывая малые дози-
ровки выписанных лекарственных веществ (даже не сильнодействующих). Использование тритураций приводит к повышенной микробной контаминации препарата из-за содержания сахара глюкозы, являющихся хорошей средой для развития микроорганизмов.
Порошки для внутреннего применения не являются оптимальной лекарственной формой (особенно для новорожденных), так как они, по сути, полуфабрикаты, которые при приеме растворяют или суспендируют. Часто добавляют корригенты домашнего изготовления (соки, сиропы, варенье и т.п.), что может привести к изменению фармакологического эффекта.
В настоящее время изыскивают возможности замены порошков стерильными растворами и другими лекарственными формами с сохранением определенной концентрации веществ. Замена порошков растворами имеет ряд преимуществ: исключает использование вспомогательных веществ, способствующих микробной контаминации препаратов; обеспечивает более высокую скорость всасывания и степень абсорбции; дает возможность обеспечить стерильность; способствует увеличению сроков хранения от 10 до 30 дней и более.
Накоплен опыт замены порошков с аскорбиновой кислотой, бромидами, димедролом, салицилатами, поливитаминами на соответствующие стерильные растворы с пересчетом концентрации и дозы приема.
Наиболее часто встречающиеся порошки разрешено ввести во внутриаптечную заготовку (табл. 23.2).
Технология изготовления порошков для новорожденных и детей в возрасте до 1 года не отличается от общей технологии лекарственной формы «Порошки».
Растворы для внутреннего применения. Изготовление стерильных растворов запрещается при отсутствии данных о химической совместимости, технологии и режиме стерилизации, методик анализа для полного химического контроля. Категорически запрещается одновременное изготовление на одном рабочем месте нескольких растворов, содержащих лекарственные вещества разных наименований или одного наименования, но разных концентраций.
Жидкие лекарственные формы для внутреннего применения изготавливают в массообъемной концентрации.
При изготовлении препаратов не используют стабилизаторы: ингибиторы физико-химических процессов и консерванты. Несмотря на процесс стерилизации и связанную с этим опасность протекания химических процессов гидролиза и окисления, без стабилизаторов изготавливают растворы: глюкозы (5, 10,25 %), дибазола (0,001%), димедрола (0,02%), кислоты аскорбиновой (1 %)¦gt; натрия кофеина бензоата (1 %).
Таблица 23.2
Прописи порошков для новорожденных и порошков для детей

Состав

Срок хранения

Порошки для новорожденных

Димедрол 0,001 или 0,002 Сахар (глюкоза) 0,2

90 сут*1

Фенобарбитал 0,002 или 0,005 Сахар (глюкоза) 0,2

90 сут*1

Эуфиллин 0,003 Сахар 0,2

20 сут*1

Порошки для детей

Дибазол 0,003 (0,005—0,008) Сахар 0,2

90 сут*3

Димедрол 0,005 Сахар (глюкоза) 0,1

90 сут*3

Димедрол 0,005 Кальций глюконат 0,25 Сахар (глюкоза) 0,1

1 год*3

Кальций глюконат 0,05 Сахар (глюкоза) 0,2

1 год*3

Кальций глюконат Сазар (глюкоза) поровну

1 год*4

* Хранить в защищенном от света месте. *2 Запрещается замена на глюкозу. *3Хранить в сухом и защищенном от света месте. *4 Хранить в сухом месте.
Разрешается применять стабилизатор только для приготовления 0,5%-ного раствора новокаина — 0,3 мл 0,1 М хлористоводородной кислоты на 100 мл раствора.
При изготовлении 3 и 5%-ных растворов глюкозы и кальция лактата учитывают содержание кристаллизационной воды в лекарственных веществах (10 % — для глюкозы, 30 % — для кальция Глюконата).
Растворы кальция глюконата, глютаминовой, никотиновой кислот изготавливают с использованием горячей воды.
Растворы кислоты аскорбиновой изготавливают на свежеполу- ченной свежекипяченой воде. При фасовке флаконы заполняют Доверху для уменьшения концентрации кислорода во флаконе.
При изготовлении растворов эуфиллина вода очищенная должна быть свежеполученной свежекипяченой, не содержать ионов аммония и карбонат-ионов.
Вода очищенная, используемая для изготовления растворов калия перманганата, должна быть свежеполученной и не содср, жать восстанавливающих веществ, аммиака и углерода диоксида.
Следует использовать натрия гидрокарбонат марок х.ч и ч.д.а.
При изготовлении 3%-ного раствора кальция хлорида используют 10- и 50%-ные концентрированные растворы.
Следует обратить внимание на хранение и использование хлористоводородной кислоты — проверить дозы с учетом возраста.
Раствор амидопирина (2%-ный) нецелесообразно использовать из-за его способности провоцировать судороги.
Следует воздержаться от применения в родильных домах 0,02%-ного раствора димедрола, так как он способен угнетать ЦНС.
Фасовка 0,02%-ного раствора димедрола должна быть в объеме не более 10 мл, 0,5%-ного раствора калия йодида — в объеме не более 20 мл.
Собственно процесс изготовления истинных растворов низкомолекулярных веществ не вызывает затруднений. Он, так же как и при приготовлении инъекционных растворов, включает в себя стадии: растворения, фильтрования (через складчатый бумажный фильтр с подложенным тампоном ваты или мембранные фильтры из полимерных материалов), контроля отсутствия механических включений (до стерилизации и после), фасовки, укупорки (резиновыми пробками и металлическими колпачками «под обкатку»), стерилизации (как правило насыщенным паром под давлением 1,1 атм при 120 + 2°С, маркировки (оформления к отпуску).
Особенности изготовления препарата по прописи
Раствор натрия бензоата 2 %              100 мл
Натрия гидрокарбонат              2,0 г
Сироп сахарный              20 мл
При совместном содержании компонентов прописи раствор не выдерживает термической стерилизации, приобретает коричневую окраску, так как сахар в щелочной среде (pH 8,3 —9,0) подвергается карамелизации. Однако без стерилизации микстуру отпустить нельзя, так как в присутствии сиропа сахарного раствор подвергается микробной контаминации.
Изготавливают и стерилизуют при (120 + 2) °С в течение 8 мин два раствора:
1. Натрия бензоат              2,0 г              2. Сироп сахарный              20 мл
Натрия гидрокарбонат.... 2,0 г              Вода очищенная              40 мл
Вода очищенная              до 60 мл
Каждый из этих растворов стерилизуют насыщенным паром- Стерильные растворы хранят 1 мес отдельно, сливая в асептических условиях непосредственно перед применением.
Стерилизацию текучим паром применяют только когда в нормативных документах этот метод указан как единственный. Он разрешен для стерилизации растворов:

2. Кислоты аскорбиновой 1%-ной.
Повторная стерилизация термическими и другими методами, способными вызвать деструкцию лекарственных веществ, не до-
  • пускается.

Асептически без стерилизации изготавливают растворы калия I перманганата.
Жидкие лекарственные формы в целом составляют около 70 %
  • препаратов для детей, но только 50 % из них могут быть стерили-
  • зованы термическими методами из-за сложности состава, присутствия термолабильных веществ.
  • В связи с этим все большее внимание привлекают такие совре- | менные методы стерилизации, как радиационный, стерилизация

фильтрованием.
Радиационный метод может быть использован для стерилиза- I ции некоторых порошков (сульфаниламидов, витаминов и др.).
Стерилизацию фильтрованием осуществляют в соответствии с | Инструкцией по малообъемному фильтрованию растворов в апте- | ках с использованием фильтра-насадки ФА-25. Для стерилизации I фильтрованием рекомендованы мембраны ядерные с использованием фильтра-насадки ФА-25 (с объемом до 100 мл). Комплекты I мембран ядерных выпускает приборный завод «Тензор» (г. Дубна).
В комплект входит не более 300 шт. мембран с диаметром пор от I 0,05 до 2 мкм. Мембраны с порами разного диаметра дают возможность освободить растворы (капли глазные, растворы для но- I ворожденных и др.) не только от микрочастиц, но и от микроор- I ганизмов.
Фильтр-насадка крепится на шприц «Рекорд» объемом 5, 10, 20 мл или прибор «ДЖ-10».
Возможна термическая и химическая стерилизация мембран (при 120 °С в течение 45 мин; 6%-ным раствором водорода пероксида при температуре не выше 18 °С в течение 6 ч).
Контроль отсутствия механических включений в растворах осу- I ществляется на приборе «УК-2» до и после стерилизации, а в растворах, изготавливаемых в асептических условиях — после разлива во флаконы или стерилизации фильтрованием. Методика контроля изложена в приказе Минздрава России «О контроле качества лекарственных средств, изготовляемых в аптеках».
В Методических указаниях по изготовлению стерильных растворов в аптеке и приказе Минздрава России «О контроле качества I лекарственных средств, изготовляемых в аптеках» содержится зна-
Сроки хранения растворов

Препарат

Режим
стерилизации

Срок
хранения, сут

Раствор глюкозы 5%-ный с кислотой аскорбиновой 1%-ной

Текучим паром

5

Раствор кислоты аскорбиновой 1%-ный

То же

5

Растворы кальция глюконата 1,3, 5%-ные

Насыщенным
паром

7

Растворы эуфиллина 0,05; 0,5%-ный

Насыщенным
паром

15

Раствор калия перманганата 5%-ный

Изготовлен
асептически

2

чительное количество прописей растворов для внутреннего и наружного применения, приведены условия изготовления, режимы стерилизации, условия и сроки хранения. Растворы, стерилизованные насыщенным паром и укупоренные резиновыми пробками «под обкатку» — имеют срок хранения 30 сут, ряд растворов — меньшие сроки (табл. 23.3). По истечении сроков хранения стерильные растворы подлежат изъятию.
Особенности аптечной технологии препаратов энтерального, наружного перректального применения. В настоящее время доля суппозиториев для детей в экстемпоральной рецептуре аптек составляет около 4,2 %. Особенно большой интерес представляют суппозитории, содержащие анальгетики, антипиретики, спазмолитики. В суппозиториях могут назначаться гормоны, витамины, антибиотики, сульфаниламиды, седативные, противоаллергические, диуретические, слабительные и другие вещества. Суппозитории успешно применяют в детской анестезиологии для преднар- козной подготовки. Имеется информация о применении в детской практике суппозиториев с коргликоном.
Для изготовления в аптеках в условиях малосерийного производства утверждены суппозитории детские с эуфиллином «Suppositoria rectalia cum Euphyllino 0,05 seu 0,1 pro infantibus» (МУ 13-003—92). В качестве основы предложен твердый жир типа А (100%-ный твердый жир кондитерский ВФС 42-1117 — 86) или масло какао. Масса свечи 1,35—1,37 г, 1/Е эуфиллина — 0,8. Срок хранения при температуре не более 5 °С составляет 6 мес.
Суппозитории получили достаточно большое распространение в педиатрии из-за ряда преимуществ, которые были отмечены ранее. Однако при применении суппозиториев возможны осложнения:
  • в зависимости от высоты введения суппозитория в прямую кишку может быть разный фармакологический эффект (всасывание веществ в прямой кишке детей непостоянно), что сопровождается изменением биодоступности;
  • интенсивность всасывания сильно зависит от площади всасывающей поверхности и времени контакта;
  • поверхность слизистой оболочки прямой кишки ребенка невелика, возможно ее раздражение лекарственными веществами или компонентами основ (например, полиэтиледиаксидами) с последующим ухудшением всасывания.

Для снижения сильного осмотического эффекта основ добавляют небольшой процент эмульгатора и воды.
Форма и размер суппозитория обязательно должны быть указаны в рецепте (в соответствии с указанием ГФ их масса от 0,5 до 1,0 г). 

Источник: Краснюк И. И., «Фармацевтическая технология: Технология лекарственных форм» 2004

А так же в разделе «Лекарственные формы энтерального применения »