Капли глазные — по определению, приведенному в ГФ, — официнальная лекарственная форма, предназначенная для инстилляции в глаз. Применяют водные или масляные растворы, тончайшие суспензии или эмульсии лекарственных веществ, дозируемые каплями. Их должны изготавливать в асептических условиях. В их состав не должны входить такие вещества, как эфирные масла, растворы, обладающие сильными кислотными или щелочными свойствами. Наиболее часто в аптеках изготавливают водные растворы лекарственных веществ для глазных капель, примочек, промываний, орошений слизистой глаз.
Стерильность. В норме защитную функцию выполняет лизоцим — природное антибиотическое вещество, содержащееся в слезной жидкости, лизирующее микроорганизмы, попадающие на конъюнктиву. При заболеваниях глаз содержание лизоцима в слезной жидкости обычно уменьшается, и конъюнктива оказывается незащищенной от воздействия микроорганизмов. Инфицирование глаза нестерильными растворами может вызвать тяжелые последствия, иногда приводящие к потере зрения.
Основной метод стерилизации глазных капель термический — насыщенным паром в паровом стерилизаторе при 120±2°С, ряд растворов (атропина сульфат, дикаин, калия йодид, кислота аскорбиновая, левомицетин, натрия йодид, натрия сульфацил, новокаин, этилморфина гидрохлорид, капли с рибофлавином сложного состава и др.) стерилизуют текучим паром при 100 С.
Если вещества не выдерживают даже щадящий режим стерилизации, или режим стерилизации для раствора не установлен, то глазные капли готовят в асептических условиях на стерильном Растворителе (вода очищенная, 0,9%-ный раствор натрия хлорида или раствор термостабильного вещества). Применяют метод стерилизации фильтрованием.
Термическими методами не стерилизуют растворы резорцина, квасцов, колларгола, протаргола, трипсина, лидазы, антибиотиков (кроме левомицетина), цитраля, адреналина гидрохлорида и некоторых других веществ.
Глазные капли отпускают в многодозовой упаковке, поэтому пРи вскрытии флакона в домашних условиях капли могут подвер- гать вторичному микробному загрязнению (на вторые сутки —
при использовании глазной пипетки и на пятые сутки — при использовании капельницы). Капли с натрия сульфацилом остаются стерильными до полного использования раствора.
Для сохранения стерильности при многократном применении глазных капель в домашних условиях разрешено применять (по указанию врача) консерванты: нипагин (0,05 — 0,25 %), смесь ни- пагина (0,18%) и нипазола (0,02%), хлорбутанолгидрат (0,5 %)5 бензиловый спирт (0,9%), сорбиновую кислоту (0,1 %), бензал- коний хлорид (0,01 %), додепилдиметилбензиламмония хлорид (0,01 %) и др.
Консерванты шире используют в промышленном производстве, в аптеке же роль консерванта в глазных каплях выполняет кислота борная (1,9 — 2%), если она выписана в рецепте, совместно с левомицетином (0,15 %). Борная кислота может одновременно выполнять функции и стабилизатора ряда вешеств, и изотонирующего компонента.
Изотоничность. Офтальмологические растворы должны быть изотоничны со слезной жидкостью (за исключением случаев, когда лекарственные вещества выписаны в высоких концентрациях, а также при приготовлении растворов колларгола и протаргола).
В норме слезная жидкость и плазма крови имеют равное осмотическое давление. Такое же давление создает 0,9%-ный раствор натрия хлорида, находящийся в равных условиях с биологическими жидкостями. Офтальмологические растворы должны иметь осмотическое давление как у 0,9%-ного раствора натрия хлорида с допустимыми колебаниями ±0,2 %, т.е. в пределах от 0,7 до 1,1 %.
Капли ниже 0,7 % эквивалентной концентрации натрия хлорида подлежат изотонированию до 0,9 %. При этом добавляют вспомогательные вещества, разрешенные ГФ, с учетом совместимости компонентов. Наиболее часто для этих целей используют натрия хлорид.
При введении в глаз гипотоничных растворов появляются болевые ощущения. В отдельных случаях допускается применение гипотонических растворов, о чем должно быть указано в соответствующих частных статьях.
Гипертонические растворы, выписанные врачом в рецепте, в аптеке изготавливают и отпускают больному без изменения состава. Растворы, компоненты которых в совокупности повышают осмотическое давление капель более 1,1% эквивалентной концентрации натрия хлорида, необходимо рассматривать как специальные прописи гипертонической концентрации.
Лекарственные вещества, выписанные в малых количествах (примерно сотые доли грамма в 10 мл раствора), практически не влияют на осмотическое давление глазных капель. В таких случа- ях глазные капли изготавливают на 0,9%-ном изотоническом Ра' створе натрия хлорида с растворами фурацилина (1:5000); Ри'
бофлавина (1:5000); цитраля (1:1000, 1:2000); левомицетина (0,1 — 0,25%).
В ряде случаев выписанное лекарственное вещество само изо- тонирует часть объема, поэтому остальной объем раствора изото- нируют, добавляя натрия хлорид или другие вспомогательные вещества, разрешенные фармакопеей. Необходимое количество изотонирующего компонента рассчитывают, используя изотонический эквивалент по натрию хлориду.
Изотонический эквивалент натрия хлорида показывает, какое количество натрия хлорида в равном объеме и равных условиях создает такое же осмотическое давление, как 1 г лекарственного вещества. В ГФ включена таблица изотонических эквивалентов по натрия хлориду для ряда веществ. Изотонические эквиваленты можно найти и в других нормативных документах.
Принцип расчета изотонической концентрации и массы изотонирующего вещества (натрия хлорида) с использованием изотонического эквивалента по натрия хлориду разберем на конкретном примере:
Пример 17.
Rp.: Solutionis Ephedrini hydrochloridi 1 % — 10 ml D. S. По 2 капли в правый глаз 3 раза в день.
Изотонический эквивалент эфедрина гидрохлорида 0,28. По пропорции находят, какому количеству натрия хлорида эквивалентно выписанное в прописи количество эфедрина гидрохлорида (0,1).

Чтобы раствор был изотоничен слезной жидкости, количество эфедрина гидрохлорида должно быть эквивалентно 0,09 г натрия хлорида (0,9%-ный раствор для объема 10 мл). Недостающее количество (0,09 - 0,028 = 0,068) восполняют, добавляя натрия хлорид (0,068 или -0,07).
Количество изотонирующего вещества (натрия хлорида) можно рассчитать по формуле

где М — масса натрия хлорида, необходимая для изотонирования Раствора, г; 0,009 — масса натрия хлорида в 1 мл изотонического Раствора, г; vRp — объем раствора, выписанный в рецепте, мл; т\, т2 — массы лекарственных веществ, выписанных в прописи Рецепта; Э2 — изотонические эквиваленты лекарственных веществ, выписанных в прописи рецепта.
Качественная характеристика, заключающаяся в терминах «изо-, гИпо-, гипертоничный раствор» является недостаточной для использования в современной медицинской и фармацевтической
практике. В настоящее время для выражения осмотической активности офтальмологических, инъекционных и инфузионных растворов пользуются понятиями «осмоляльностъ» и «осмолярность», Молярная концентрация — это количество вещества в молях, содержащееся в 1 л раствора. Моляльная концентрация — это количество вещества в молях, содержащееся в 1 кг раствора. Осмолялъ- ность или осмолярность указывает на содержание в моляльном (молярном) растворе активных частиц (молекул, ионов), создающих определенное осмотическое давление. Учитывая, что офтальмологические и инъекционные растворы изготавливают в массообъемной концентрации, то более удобной в использовании является характеристика осмолярности.
Если количество осмотически активных частиц в осмолярном растворе таково, что создаваемое ими давление соответствует физиологическому, такие растворы называют изоосмолярными. Единицей измерения осмолярности является миллиосмоль (тысячная доля осмолярной концентрации).
Теоретическая осмолярность рассчитывается по формуле:

где С мосм — миллиосмолярность раствора (мосмоль/л); т — масса вещества в растворе, г/л; п — число частиц в растворе, образовавшихся в результате диссоциации при растворении (п = I, если вещество в растворе не диссоциирует; п = 2, если вещество при диссоциации образует два иона; п = 3, если — три и т.д.); М — молекурная масса вещества, находящегося в растворе.
Пример 18.
Rp.: Solutionis Natrii chloridi 0,9 % — 100 ml Da. Signa. Для инфузий.
Необходимо рассчитать теоретическую осмолярность раствора:

Известно, что 0,9%-ный раствор натрия хлорида является изо- тоничным слезной жидкости и плазме крови, следовательно, концентрация 308 мосм является изоосмолярной.
Пример 19 (используем пропись в примере 17)
Rp.: Solutionis Ephedrini hydrochloridi 1% — 10 ml
Da. Signa. По 2 капли в правый глаз 3 раза в день.

Таким образом, 99,16 мосм lt; 308 мосм. Следовательно, 1 %' ный раствор эфедрина гидрохлорида — гипотонический, его еле'
дует изотонировать, добавив определенное количество натрия хлорида, который бы создал недостающую до изотонирования концентрацию: 308 - 99,16 = 208,84 моем:

Чтобы раствор был изотоничным (изоосмотичным) слезной жидкости, необходимо добавить 6,14 г натрия хлорида на 1 л раствора или 0,06 г на 10 мл глазных капель.
Кроме натрия хлорида для изотонирования офтальмологических растворов применяют натрия сульфат и натрия нитрат при условии, что они совместимы с лекарственными веществами. Например, натрия сульфат следует применять при изотонировании капель с цинка сульфатом (при отсутствии в прописи борной кислоты), поскольку с натрия хлоридом будет образовываться более токсичный и малодиссоциируемый цинка хлорид основной.
При изотонировании другими изотонирующими веществами расчеты сначала ведут по натрия хлориду, а затем полученный результат умножают на коэффициент пересчета, который для натрия сульфата равен 4,35, для натрия нитрата — 1,51, для кислоты борной — 1,89.
Изогидричность. Желательно, чтобы офтальмологические растворы были приблизительно изогидричны слезной жидкости, т.е. имели pH 7,3 —9,7. Однако глаз человека относительно хорошо переносит pH 5,5—11,4. Более низкие значения pH (ниже 5,5) и более высокие (выше 11,4) могут быть причиной появления болевых ощущений. Оптимальное значение pH офтальмологических растворов создается с учетом необходимости обеспечения стабильности.
Стабильность. Тепловая стерилизация и длительное хранение растворов в стеклянной таре могут привести к разрушению многих лекарственных веществ вследствие гидролиза, окисления и других процессов. Стабилизация может быть обеспечена добавлением веществ, регулирующих pH среды, антиоксидантов и консервантов.
Лекарственные вещества, применяемые в офтальмологических растворах, можно разделить на 3 группы в зависимости от pH.
В первую группу входят соли алкалоидов и синтетических азотистых оснований, а также другие вещества, устойчивые к гидролизу и окислению в кислой среде.
Эти вещества рекомендовано стабилизировать борной кислотой в изотонической концентрации (часто совместно с левомицетипом в качестве консерванта), а также буферными растворами разных составов, обеспечивающими устойчивость реакцшг среды, например:
1) изотонический раствор борной кислоты 1,9 %, левомицсти- На 0,2 % (pH 5,0) — применяют для глазных капель, содержащих ДИкаин, кокаина гидрохлорид, новокаин, мезатон и соли цинка;
к

2. буферный раствор, приготовленный из борной кислоты 1,84%, натрия тетрабората 0,14%, левомицетина 0,2% (pH 6,8), применяют для глазных капель, содержащих: атропина сульфат, пилокарпина гидрохлорид, скополамина гидробромид;
3. буферный раствор — смесь 70 мл 0,8%-ного раствора безводного однозамещенного натрия фосфата, 30 мл 0,95%-ного раствора безводного двузамещенного натрия фосфата и 0,5%-ного натрия хлорида (pH 6,5) применяют для глазных капель, содержащих препараты, указанные в п. 2, а также эфедрина гидрохлорид, гоматропина гидробромид.

Ко второй группе относят вещества, устойчивые в щелочной среде: сульфацил-натрий, норсульфазол-натрий и др.
Их можно стабилизировать натрия гидрооксидом, натрия гид- рокарбонатом, натрия тетраборатом и буферными смесями со щелочным значением pH.
В третью группу входятлегкоокисляющиесявещества.
Для стабилизации таких глазных капель применяют антиоксиданты (табл. 13.1).
Комплексный антиоксидант (натрия метабисульфит 0,1 % и трилон Б 0,03 %) используют в составе глазных капель:
Рибофлавина 0,02 %
Кислота аскорбиновая 0,2 %
Глюкоза 2 %
(в том числе с 1 % МЦ)
Прописи препаратов, для которых возможна внутриаптечная заготовка или изготовление в условиях малосерийного производства со сроком годности 30 сут и более, даны в нормативных документах. Некоторые прописи содержат стабилизаторы (табл. 13.2).
Таблица 13.1
Антиоксиданты, применяемые для стабилизации глазных капель

Натрия тиосульфат		Натрия метабисульфит		Трилон Б
С, %	Капли	С, %	Капли	С, %	Капли
0,05	Дикаина 1,2,	0,1	Мезатона 1 %	0,03	Рибофлавина
	3%		Фетанола 3 %		0,02 %, калия
0,15	Сульфацила нат-	0,5	Натрия		йодида, глюкозы
	рия 10, 20, 30 %		сульфацила 20 %		поровну по 2 %
	(в том числе для		в 1,8%-ном		(в том числе с
	новорожденных)		растворе 0,1 М		1 % МЦ)
	в 0,35%-ном рас-		натрия
	творе 1 М хлори-	0,03	гидрооксида
	стоводородной		Физостигмина
	кислоты		салицилата
			0,25%		-

Наименование и состав раствора	Режим стерилизации	Температура хранения, °С	Срок годности, сут	Примечание[6]
Раствор сульфацил-натрия 20 %: сульфацил-натрия 2,0, натрия метабисульфит 0,05, раствор натра едкого 1 М 0,18 мл, вода очищенная до 10 мл	100 °с, 30 мин	3-5	30	[7]
Раствор сульфацил-натрия 10, 20, 30 %: сульфацил-натрий 1,0; 2,0; 3,0, натрия тиосульфат 0,015, раствор кислоты хлористоводородной 1М 0,035 мл, вода очищенная до 10 мл	120 °С, 8 мин	lt;25 3-5	30 30	Раствор можно использовать для инстилляции новорожденным детям**
Раствор фетанола 3 %: фетанол 0,3, натрия метабисульфит 0,01, вода очищенная до 10 мл	120 °С, 8 мин	lt;25 3-5	30 30	**
Раствор физостигмина салицилата 0,25 %: физостигмин салицилат 0,025, кислота никотиновая 0,003, натрия метабисульфит 0,003, натрия хлорид 0,08, вода очищенная до 10 мл	120 °С, 8 мин	lt;25 3- 5	30 30	**

1 Солевые офтальмологические растворы	120 °С,	lt;25	30	Применяют при мик- \
Состав 1:	15 мин			рохирургических
натрия хлорид 5,30,	(для объема			операциях глаза
калия хлорид 0,75, кальция хлорид безводный 0,48, натрия ацетат безводный 3,90, глюкоза безводная 0,80,	500-1000 мл)
кислота хлористоводородная разведенная 8% 0,05 мл, вода очищенная до 1 л.
Состав 2 (с магния сульфатом):
кроме перечисленных выше компонентов в тех же количествах содержит 0,30 магния сульфата

Прозрачность. Офтальмологические растворы должны быть прозрачными и не содержать взвешенных частиц, способных вьц звать травму оболочек глаза. Их необходимо фильтровать через лучшие сорта фильтровальной бумаги, причем под фильтр следует подкладывать небольшой тампон длинноволокнистой ваты. Прц этом важно, чтобы после фильтрования концентрация раствора д его объем не стали меньше, чем установлено нормами, поэтому все сказанное о фильтровании малых объемов растворов (см. гл 12) в полной мере относится к глазным каплям.
Лекарственные и вспомогательные вещества растворяют в половинном объеме растворителя, фильтруют, промывают фильтр оставшимся объемом растворителя, проверяют отсутствие механических включений прибором УК-2. В случае присутствия механических включений фильтруют через тот же фильтр до их отсутствия. После стерилизации раствор вновь проверяют на наличие механических включений, при выявлении — отбраковывают.
По прописям, часто встречающимся в рецептуре, целесообразно прибегать к использованию концентрированных растворов, изготовляемых в аптеке на установленные сроки, что освобождает фармацевта от фильтрования малых объемов жидкостей.
Пролонгирование. Желательно, чтобы глазные капли были продолжительного действия. Продление действия по указанию врача может быть достигнуто повышением вязкости водных растворов. Для этой цели пригодны поливиниловый спирт, МЦ и натрий- КМЦ, полиакриламид (ПАА). Эти вещества не влияют на зрение и обеспечивают необходимый контакт препаратов с глазом, не раздражая его. Применяемые разбавленные растворы ПВС (1 — 2 %), натрий-КМЦ (1,5 %) и МЦ (0,5 — 1 %) легко стерилизуются, при хранении в холодильнике остаются прозрачными.
Внутриаптечная заготовка. Малые объемы и массы лекарственных веществ, выписываемые в виде глазных капель, часто осложняют и замедляют процесс изготовления препарата. Поэтому аптеки переходят на внутриаптечную заготовку глазных капель по прописям, наиболее часто встречающимся в рецептуре. Это позволяет усовершенствовать процесс фильтрования, более организованно провести стерилизацию, организовать полный химический анализ каждой серии растворов, тем самым значительно сократить сроки изготовления и отпуска глазных капель. К тому же при внутриаптечной заготовке одновременно расфасовывают капли в стандартные флаконы по 5 или 10 мл с резиновой пробкой с последующей обкаткой алюминиевыми колпачками.
В приложении к приказу «О контроле качества лекарственных средств, изготовляемых в аптеках» приведен большой список прописей глазных капель, заготавливаемых в аптеках на разные сроки.

2.