Адреноблокаторы


Адреноблокаторы блокируют адренорецепторы и препятствуют действию на них медиатора норадреналина и циркулирующего в крови адреналина. В зависимости от преобладающего влияния на а- или Р-адренорецепторы выделяют а-адреноблокаторы и (5-адреноблокаторы, а также вещества, действующие на оба типа адренорецепторов - а, Р-адреноблокаторы.
  1. Блокаторы а-адренорецепторов (а-адреноблокаторы)

Препараты этой группы подразделяются на неселективные ар а2-адренобло- каторы и а-адреноблокаторы.
а)              Блокаторы а—, а2-адренорецепторов (а} а2-адреноблокаторы)
Среди препаратов этой группы выделяют:
  • синтетические а-адреноблокаторы фентоламин (Регитин), фенокси- бензамин, тропафен, пирроксан;
  • производные алкалоидов спорыньи дигидроэрготамин, ницерго- лин (Сермион).

К основным синтетическим препаратам, блокирующим а- и а2-адренорецеп- торы, относится производное имидазолина фентоламин.
Фентоламин действует на постсинаптические -адренорецепторы и внесинап- тические и пресинаптические а2-адренорецепторы. Поскольку фентоламин блокирует а,- и а2-адренорецепторы сосудов, он оказывает выраженное сосудорасширяющее действие, в результате снижается артериальное и венозное давление. Вследствие снижения артериального давления может возникнуть рефлекторная тахикардия. Блокада пресинаптических а2-адренорецепторов приводит к повышению выделения норадреналина окончаниями постганглионарных симпатических волокон. При этом происходит усиление стимулирующего действия норадреналина на р,-адренорецепторы сердца, что является еще одной причиной тахикардии, вызываемой фентоламином. Кроме того, выделяющийся в больших количествах норадреналин препятствует блоку а,-адренорецепторов сосудов. Это уменьшает сосудорасширяющий эффект фентоламина.
Поскольку фентоламин блокирует как а,-, так и а2-адренорецепторы сосудов, он оказывает выраженное гипотензивное действие при феохромоцитоме - опухоли мозгового вещества надпочечников. Опухоль выделяет в кровь большое количество адреналина и норадреналина, что приводит к повышению давления крови, тахикардии и аритмиям. Фентоламин уменьшает прессорное действие норадреналина, а также уменьшает или извращает прессорное действие адреналина (на фоне а,, а2-адреноблокаторов адреналин не повышает, а снижает артериальное давление). Этот парадоксальный эффект связан с тем, что при блокаде а-адренорецепторов проявляется стимулирующее действие адреналина на (32-адренорецепторы сосудов, что приводит к расширению сосудов и снижению артериального давления. Вследствие повышения концентрации адреналина в крови гипотензивное действие фентоламина при феохромоцитоме значительно усиливается, что может быть использовано для диагностики феохромоцитомы. Однако в основном с этой целью производят определение циркулирующих в крови катехоламинов (адреналина и норадреналина). Обычно феохромоцитому удаляют хирургическим путем. Фентоламин может быть использован перед и/или во время операции для предупреждения и купирования гипертензивных кризов во время хирургического вмешательства, а также для снижения артериального давления при неоперабельных опухолях (для предупреждения тахикардии назначают вместе с (3,-адреноблокаторами).
Кроме того, при нарушении периферического кровообращения (болезни Рей- но, облитерирующем эндартериите и др.) используется способность фентоламина расширять периферические сосуды, особенно артериолы и прекапилляры и таким образом улучшать кровоснабжение мышц, кожи, слизистых оболочек.
Побочные эффекты фентоламина, связанные с влиянием на сердце и сосуды: ортостатическая гипотензия, тахикардия, головокружение, покраснение кожи, заложенность носа (вследствие расширения сосудов и отека слизистой оболочки носовой полости), артериальная гипотензия, аритмии. Такие побочные эффекты, как диарея и повышение секреции хлористоводородной кислоты желудка, связаны с усилением выделения ацетилхолина окончаниями постганглионарных парасимпатических волокон вследствие блокады локализованных на них пресинаптических а2-адренорецепторов. Противопоказан фентоламин при артериальной гипотензии, стенокардии, после перенесенного инфаркта миокарда.
Фентоламин действует непродолжительно (таблетки фентоламина назначают
  1. 4 раза в день). Поэтому при феохромоцитоме для длительного применения при неоперабельных опухолях, а также перед операциями для предупреждения гипертензивных кризов рекомендуют применять ар а2-адреноблокатор длительного действия — феноксибензамин. Феноксибензаминблокируета-адренорецеп-
    торы необратимо — вызывает гипотензивный эффект продолжительностью до 48 ч и более. Кроме блокады а-адренорецепторов феноксибензамин угнетает обратный нейрональный захват норадреналина. Побочные эффекты и противопоказания такие же, как у фентоламина.

Тропафен является сложным эфиром тропина, обладает высокой адреноб- локирующей и умеренной атропиноподобной активностью. Оказывает сильное сосудорасширяющее действие, вызывает понижение артериального давления и тахикардию. Показаниями к применению тропафена являются заболевания, связанные с нарушением периферического ковообращения (болезнь Рейно, облитерирующий эндартериит). Препарат, снимая спазмы сосудов, способствует усилению кровообращения. Тропафен так же, как и фентоламин, можно применять при феохромоцитоме - для диагностики, а также для предупреждения и купирования гипертензивных кризов при оперативных вмешательствах. Действует продолжительнее фентол амина.
Пирроксан оказывает периферическое и центральное а-адреноблокирую- щее действие. Препарат ослабляет психическое напряжение, тревогу при заболеваниях, связанных с повышенным тонусом симпатической системы. Назначают его также при вестибулярных расстройствах: для профилактики морской и воздушной болезни, при синдроме Меньера (в сочетании с холиноблокирующими и антигистаминными средствами). Вводят внутрь, подкожно и внутримышечно.
а,, а2-Адреноблокирующими свойствами обладаеттруппа дигидрирован- ных производных алкалоидов спорыньи (дигидроэрготамин, дигидроэрготоксин, дигидроэргокриптин), основой химической структуры которых является тетрациклическое соединение: D-лизергиновая кислота (6-метилэрголин). Алкалоиды спорыньи выделены из маточных рожков дикорастущей спорыньи, которые представляют собой покоящуюся стадию гриба Claviceps purpurea, паразитирующего на ржи. Эти алкалоиды наряду с адреноблокирующей активностью обладают способностью повышать тонус миометрия и оказывают прямое сосудосуживающее действие. Дигидрированные алкалоиды спорыньи отличаются от природных алкалоидов отсутствием стимулирующего влияния на матку, меньшим сосудосуживающим действием и большей а-адреноблокирую- щей активностью.
Дигидроэрготамин, блокируя а-адренорецепторы, вызывает расширение периферических сосудов и снижает артериальное давление. Кроме того, дигидроэрготамин, являясь агонистом серотониновых 5-НТ,-рецепторов, оказывает регулирующее влияние на тонус сосудов мозга (см. главу 23). Поэтому в основном он применяется для купирования острых приступов мигрени. Показан он также при нарушениях периферического кровообращения (болезнь Рейно). Выпускается в виде метансульфоната (мезилата). При приеме препарата внутрь возможны тошнота, рвота, сонливость. При парентеральном введении возможно развитие ортостатической гипотензии.
Вазобрал — комбинированный препарат, содержащий а-дигидроэргокриптина мезилат и триметил- ксантин (кофеин) по фармакологическим свойствам близок к дигидроэрготамину. Применяется при заболеваниях сосудов мозга, в восстановительный период после инсульта, при нарушениях периферического кровообращения.
Ницерголин является аналогом алколоидов спорыньи, в структуре которого имеется эрголиновое ядро
и бромзамещенный остаток никотиновой кислоты. Кроме а-адреноблокирующих свойств препарат обладает миотропной спазмолитической активностью, особенно выраженной в отношении сосудов мозга и периферических сосудов, что связывают с наличием в молекуле ницерголина остатка никотиновой кислоты. Мало влияет на артериальное давление. Ницерголин показан при хронических нарушениях мозгового кровообращения, мигрени, расстройствах периферического кровообращения.
Таблетки ницерголина принимают до еды. Действие развивается постепенно и поэтому препарат применяют длительно, иногда в течение нескольких месяцев. Побочные явления: головная боль, головокружение, желудочно-кишечные расстройства, сонливость или нарушение сна, покраснение лица, кожный зуд. Препарат противопоказан при артериальной гипотензии.
б) Блокаторы а7-адренорецепторов: празозин (Адверзутен), доксазо- зин (Кардура, Тонокардин), теразозин (Корнам), тамсулозин (Омник).
Празозин, доксазозин, теразозин блокируют а,-адренорецепторы гладкомышечных клеток сосудов и устраняют сосудосуживающее влияние медиатора норадреналина и циркулирующего в крови адреналина. В результате происходит расширение артериальных и венозных сосудов, уменьшается общее периферическое сопротивление и венозный возврат крови к сердцу, снижается артериальное и венозное давление. Вследствие снижения артериального давления возможна умеренная рефлекторная тахикардия. Так как эти препараты не блокируют пресинаптические а2-адренорецепторы, они не повышают высвобождение норадреналина из окончаний адренергических волокон (вследствие чего не происходит чрезмерной стимуляции (3,-адренорецепторов сердца и не нарушается блок а,-адренорецепторов сосудов).

Так как празозин, теразозин и доксазозин снижают артериальное давление, их применяют при артериальной гипертензии; назначают внутрь. Препараты различаются по продолжительности действия: празозин действует 6-8 ч, теразозин — 24 ч, а доксазозин — до 36 ч. Кроме артериальной гипертензии, а j-адреноблокаторы эффективны при нарушении мочеиспускания, связанном с доброкачественной гиперплазией предстательной железы. При этом заболевании вследствие увеличения размера предстательной железы происходит сужение просвета простатической части уретры, что приводит к задержке мочеиспускания. Действие препаратов связывают с блокадой а1А-адренорецепторов гладких мышц предстательной железы, простатической части уретры и шейки мочевого пузыря. Блокада этих рецепторов приводит к расслаблению гладких мышц и расширению просвета уретры, что улучшает отток мочи из мочевого пузыря.
Празозин используют также при спазмах периферических сосудов (синдром Рейно). При применении празозина отмечается уменьшение уровня общего холестерина и холестерина ЛПНП.
Для препаратов этой группы характерна ортостатическая гипотензия (связанная с блокадой а1В-адренорецепторов), в особенности выраженная при первом приеме препарата («феномен первой дозы»). Из других побочных явлений отме
чены головокружение, головная боль, бессонница, слабость, тошнота, сердцебиение (рефлекторная тахикардия), учащенное мочеиспускание (вследствие снижения тонуса уретры и шейки мочевого пузыря). Противопоказания: артериальная гипотония, стеноз устья аорты, беременность, возраст до 12 лет.
Тамсулозин преимущественно блокирует а]А-адренорецепторы гладких мышц предстательной железы, уретры и шейки мочевого пузыря и практически не влияет на тонус сосудов и давление крови. Препарат применяют при доброкачественной гиперплазии предстательной железы. Назначают внутрь утром после еды.
  1. Блокаторы р-адренорецепторов (р-адреноблокаторы)

Препараты этой группы подразделяют на Рр Р2-адреноблокаторы и Р,-адре- ноблокаторы.
Блокада Pj-адренорецепторов сердца приводит к:
  • ослаблению силы сокращений сердца;
  • уменьшению частоты сокращений сердца (вследствие снижения автоматизма синусного узла);
  • угнетению атриовентрикулярной проводимости;
  • снижению автоматизма атриовентрикулярного узла и волокон Пуркинье.

Вследствие уменьшения силы и частоты сердечных сокращений происходит
снижение сердечного выброса (минутного объема), работы сердца и потребности миокарда в кислороде.
Блокада -адренорецепторов юкстагломерулярных клеток почек приводит к уменьшению секреции ренина.
Блокада Р2-адренорецепторов вызывает следующие эффекты:
  • сужение кровеносных сосудов (в том числе коронарных);
  • повышение тонуса бронхов;
  • повышение сократительной активности миометрия;
  • снижение гипергликемического действия адреналина (Р-адреноблокаторы подавляют гликогенолиз — снижается распад гликогена в печени и уменьшается уровень глюкозы в крови).

Вследствие блокады р,-адренорецепторов Р-адреноблокаторы оказывают ан- тигипертензивное, антиангинальное и антиаритмическое действие. Кроме того, они снижают внутриглазное давление при открытоугольной форме глаукомы, что связывают с блокадой р-адренорецепторов ресничного эпителия. В табл. 9.3 приведены механизмы развития терапевтических эффектов Р-адреноблокаторов и основные показания к их применению.
Таблица 9.3. Основные терапевтические эффекты р-адреноблокаторов

Основные

Основные механизмы развития

Показания

эффекты

терапевтических эффектов

к применению

1

2

3

Антигипертензивный

Снижение сердечного выброса, восстановление барорецепторного деп- рессорного рефлекса, уменьшение секреции ренина (уменьшается синтез ангиотензина II)

Гипертоническая болезнь

Антиангинальный

Снижение частоты и силы сердечных сокращений - уменьшение работы сердца - в результате снижение потребности миокарда в кислороде

Стенокардия напряжения

1 2 3
Антиаритмический Угнетение автоматизма синусного узла, автоматизма и проводимости атриовентрикулярного узла. Наджелудочковые тахиаритмии
Угнетение автоматизма эктопических очагов Экстрасистолии
Снижение внутриглазного давления Уменьшение образования внутриглазной жидкости ресничным эпителием Открытоугольная глаукома (тимолол, бетаксолол)

Окончание табл. 9.3
а)              Блокаторы ft- и Р2-адренорецепторов (неселективные): пропранолола гидрохлорид (Анаприлин, Обзидан, Индерал), н а д о л о л (Коргард), т и м о - лол (Оптимол, Арутимол), пиндол о л (Вискен), окспрено л о л (Тразикор
Пропранолол вызывает эффекты, связанные с блокадой р,-адренорецепторов (уменьшение силы и частоты сердечных сокращений, угнетение атриовентрикулярной проводимости, снижение автоматизма атриовентрикулярного узла и волокон Пуркинье) и |32-адренорецепторов (сужение кровеносных сосудов, повышение тонуса бронхов, повышение сократительной активности миометрия). Пропранолол оказывает гипотензивное, антиангинальное и антиаритмическое действие. Основными показаниями к применению пропранолола являются:
Гипертоническая болезнь. При однократном применении пропранолол снижает артериальное давление незначительно, в основном за счет уменьшения сердечного выброса (вследствие уменьшения силы и частоты сокращений сердца); тонус сосудов он повышает вследствие блокады |32-адренорецепторов гладких мышц сосудов. Однако при длительном применении препарата (в течение 1— 2 нед) происходит расширение сосудов и уменьшение общего периферического сопротивления, артериальное давление при этом существенно снижается. Снижение тонуса сосудов при систематическом назначении пропранолола объясняют несколькими причинами:
  • восстановлением барорецепторного депрессорного рефлекса (при гипертонической болезни этот рефлекс подавлен вследствие снижения чувствительности барорецепторов дуги аорты);
  • уменьшением выделения норадреналина окончаниями адренергических волокон (вследствие блокады пресинаптических |32-адренорецепторов);
  • уменьшением выделения ренина юкстагломерулярными клетками почек — в результате снижается синтез ангиотензина II — вещества, обладающего выраженными сосудосуживающими свойствами (под действием ренина происходит превращение ангиотензиногена в ангиотензин I, который затем превращается в ангиотензин II);
  • угнетением центральных звеньев симпатической регуляции сосудистого тонуса.

Стенокардия напряжения. При стенокардии напряжения происходит снижение доставки кислорода к сердцу из-за сужения просвета коронарных сосудов вследствие образования атеросклеротических бляшек. Уменьшая силу и частоту сердечных сокращений, пропранолол уменьшает работу сердца — в результате снижается потребность миокарда в кислороде (см. раздел 20.1 «Средства, применяемые при стенокардии»).
Аритмии сердца, Пропранолол снижает автоматизм синоатриального узла и автоматизм и проводимость атриовентрикулярного узла, а также уменьшает автоматизм волокон Пуркинье, поэтому он эффективен при предсердных (наджелудочковых) тахиаритмиях и желудочковых экстрасистолах.
При тиреотоксикозе пропранолол уменьшает симптомы заболевания (снижает частоту сердечных сокращений). Кроме того, препарат применяют для профилактики приступов мигрени, для уменьшения тремора, связанного с повышением симпатической активности. Так как пропранолол оказывает угнетающее влияние на ЦНС, его можно назначать при состояниях, сопровождающихся чувством тревоги.
Пропранолол обладает местноанестезирующей активностью, поэтому его не применяют в виде глазных капель для снижения внутриглазного давления при глаукоме.
Пропранолол назначают внутрь и внутривенно. Обладает высокой липофиль- ностью, поэтому прием препарата после еды способствует его более полному всасыванию. Вследствие интенсивного метаболизма при первом прохождении через печень, пропранолол имеет низкую биодоступность (порядка 26%). Препарат почти на 90% связывается с белками плазмы крови, хорошо проникает через гематоэнцефалический и плацентарный барьеры. t1/2 пропранолола составляет 3-6 ч.
Побочные эффекты пропранолола, вызванные блокадой р,-адренорецепторов: чрезмерное снижение сердечного выброса (может привести к сердечной недостаточности), выраженная брадикардия, угнетение атриовентрикулярной проводимости вплоть до атриовентрикулярного блока.
Вследствие блокады р2-адренорецепторов пропранолол повышает тонус бронхов (у больных бронхиальной астмой может вызвать бронхоспазм) и периферических сосудов (вследствие нарушения кровотока в конечностях возникает ощущение холода). Пропранолол продлевает и усиливает гипогликемию, вызванную лекарственными средствами.
Пропранолол может вызвать побочные эффекты, связанные с угнетением ЦНС: вялость, быструю утомляемость, сонливость, нарушение сна, депрессию. Возможны тошнота, рвота, диарея.
При резкой отмене препарата после его длительного применения могут возникнуть приступы стенокардии (синдром отмены). Для уменьшения синдрома отмены дозу препарата следует снижать постепенно.
Противопоказан пропранолол при бронхиальной астме, при нарушении атриовентрикулярной проводимости, сердечной недостаточности, артериальной гипотензии, заболеваниях периферических сосудов. При назначении р-адрено-
блокаторов больным сахарным диабетом, которые принимают синтетические гипогликемические средства, может развиться выраженная гипогликемия.
Н а д о л о л относится к неселективным p-адреноблокаторам длительного действия. t1/2 составляет 14—24 ч. В связи с этим препарат назначают внутрь 1 раз в сут (независимо от приема пищи). Применяют в основном по тем же показаниям, что и пропранолол. В отличие от пропранолола обладает низкой липофиль- ностью и практически не действует на ЦНС.
Т и м о л о л применяют главным образом в офтальмологии при лечении открытоугольной глаукомы. Снижение внутриглазного давления связывают с уменьшением секреции внутриглазной жидкости. На величину зрачка препарат не влияет. Тимолол выпускается в виде глазных капель (Арутимол, Офтан тимолол). При их инстилляции в глаз действие наступает через 20 мин, достигает максимума через 1-2 ч и продолжается 8—24 ч. Местные побочные эффекты: уменьшение секреции слезной жидкости, конъюнктивит, аллергические реакции. Тимол ол может всасываться через слизистые оболочки глаза и оказывать резорбтивное действие. Возможна брадикардия, артериальная гипотензия, слабость и быстрая утомляемость, у больных бронхиальной астмой — опасность бронхоспазма. К препарату развивается тахифилаксия.
Пиндолол, окспренолол и бопиндолол относятся к р}, р2-ад- реноблокаторам с внутренней симпатомиметической активностью.
Р-адреноблокаторы с внутренней симпатомиметической активностью оказывают слабое стимулирующее действие на р,- и р2-адренорецепторы, так как они по существу являются не блокаторами, а частичными агонистами этих рецепторов (т.е. стимулируют их в меньшей степени, чем адреналин и норадреналин). В качестве частичных агонистов эти вещества устраняют действие адреналина и норадреналина (полных агонистов). Поэтому на фоне повышенного влияния симпатической иннервации они действуют подобно истинным р-адреноблокато- рам — снижают силу и частоту сердечных сокращений, но в сравнительно меньшей степени — в результате в меньшей степени снижается сердечный выброс. На фоне пониженного симпатического тонуса эти препараты не оказывают такого действия.
p-Адреноблокаторы с внутренней симпатомиметической активностью применяют при гипертензии, стенокардии. Не вызывают выраженной брадикардии. В сравнении с неселективными p-адреноблокаторами они в меньшей степени влияют на тонус бронхов, периферических сосудов и действие гипогликемических средств. Бопиндолол отличается от окспренолола и пиндолола большей продолжительностью действия (24 ч).
б)              Блокаторы р^адренорецепторов (кардиоселективные): метопролол (Беталок), талинолол (Корданум), атенолол (Тенормин), бетаксолол (Локрен), небиволол (Небилет).
Селективные р,-адреноблокаторы блокируют преимущественно р,-адренорецепторы, не оказывая значительного влияния на р2-адренорецепторы. В сравнении с неселективными p-адреноблокаторами они в меньшей степени повышают
Метопролол
тонус бронхов и периферических сосудов и мало влияют на действие гипогликемических средств. Поскольку при бронхиальной астме эти препараты могут несколько повышать тонус бронхов, они противопоказаны при бронхиальной астме.
Метопролол и талинолол действуют 6—8 ч. Вводят внутрь и внутривенно. При введении внутрь назначают 2—3 раза в сут. В основном применяют по тем же показаниям, что и пропранолол.
Атенолол обладает большей продолжительностью действия. Эффект от однократного применения препарата сохраняется до 24 ч. Обладает низкой липо- фильностью, плохо проникает через гематоэнцефалический барьер, поэтому в отличие от пропранолола практически не оказывает действия на ЦНС. Применяют атенолол при гипертонической болезни, стенокардии напряжения, аритмиях сердца, вводят внутрь и внутривенно. Внутрь назначают 1 раз в сут за 30—40 мин до еды.
Бетаксолол действует продолжительно - до 36 ч. Препарат применяют при гипертонической болезни, назначают внутрь 1 раз в сут. Кроме того, бетаксолол в виде глазных капель (Бетоптик) используется для снижения внутриглазного давления при открытоугольной глаукоме. После однократной инстилляции действие препарата продолжается 12 ч. Может вызвать местные побочные реакции: жжение, боль, зуд в глазу, гиперемию конъюнктивы, аллергический конъюнктивит. Возможны проявления резорбтивного действия: брадикардия, гипотензия, у больных бронхиальной астмой — бронхоспазм.
Небиволол, кроме (3-адреноблокирующей активности, обладает сосудорасширяющими свойствами. Применяют внутрь при гипертонической болезни, назначают 1 раз в сут.
  1. Блокаторы аи р-адренорецепторов (а-, p-адреноблокаторы): лабета- лол (Трандат), карведилол (Дилатренд), проксодолол.


  2. Лабеталол

Лабеталол блокирует (3,- и (32-адренорецепторы и в меньшей степени а,-адренорецепторы. В результате блокады а,-адренорецепторов происходит расширение периферических сосудов и снижение общего периферического сопротивления. В результате блокады (3,-адренорецепторов сердца снижается частота и сила сердечных сокращений. Таким образом лабеталол в отличие от а-адреноб- локаторов снижает артериальное давление, не вызывая тахикардии. Основным показанием к применению лабеталола является гипертоническая болезнь. Для быстрого снижения артериального давления при гипертензивных кризах препарат вводят внутривенно, а для систематического лечения назначают внутрь. При введении внутрь действие препарата продолжается 8—12 ч. Блокада [^-адренорецепторов может привести к повышению тонуса бронхов у больных бронхиальной астмой. Препарат противопоказан при выраженной сердечной недостаточности, атриовентрикулярном блоке.
Карведилол блокирует (3,- и (32-адренорецепторы в большей степени (более чем в 10 раз), чем а,-адренорецепторы. По сравнению с лабеталолом оказывает более длительный антигипертензивный эффект. Кроме того, обладает антиоксидантными свойствами. Применяют карведилол при гипертонической болезни, стенокардии, в комплексном лечении сердечной недостаточности. Назначают внутрь 1 раз в сут.
Проксодолол применяют как антигипертензивное, антиангинальное и ан- тиаритмическое средство. Препарат назначают внутрь 3—4 раза в день. При гипертензивных кризах проксодолол вводят внутривенно. Кроме того, в виде глазных капель проксодолол применяют для снижения внутриглазного давления при глаукоме. После однократной инстилляции действие препарата сохраняется 8-12 ч. 

Источник: Р.Н. Аляутдин, «Фармакология» 2004

А так же в разделе «Адреноблокаторы »