Адреномиметики


Адреномиметики подразделяют на:
а)              а-адреномиметики (средства, преимущественно стимулирующие а-адренорецепторы);
б)              р-адреномиметики (средства, преимущественно стимулирующие ^-адренорецепторы);
в)              а-, Р-адреномиметики (средства, стимулирующие а- и 0-ад- ренорецепторы).
а)              а-Адреномиметики
По преимущественному влиянию на а,- или а2-адренорецепторы делятся на а,-адреномиметики и а2-адреномиметики.
а-Адреномиметики (стимуляторы а ^адренорецепторов)
а,-Адренорецепторы локализованы в постсинаптической мембране эффектор- ных клеток, получающих симпатическую иннервацию: гладкомышечных клеток
сосудов, радиальной мышцы радужки, сфинктера мочевого пузыря, простатической части уретры, предстательной железы.
Стимуляция а,-адренорецепторов вызывает сокращение гладких мышц. Сокращение гладких мышц сосудов приводит к сужению сосудов, увеличению общего периферического сопротивления и повышению артериального давления. Сокращение радиальной мышцы глаза приводит к расширению зрачков, а сокращение сфинктера мочевого пузыря и уретры - к задержке мочеиспускания. Сосудосуживающий эффект является основным фармакологическим эффектом препаратов этой группы.
К а,-адреномиметикам относятся: фенилэфрина гидрохлорид (Ме- затон), мидодрин (Гутрон).
В отличие от адреналина и норадреналина фенилэфрин не является катехоламином (содержит только одну гидроксильную группу в ароматическом кольце) и практически не инактивируется КОМТ. В связи с этим он оказывает более продолжительное действие; эффективен при приеме внутрь.

Фенилэфрина гидрохлорид
Стимулируя а,-адренорецепторы сосудов, фенилэфрин вызывает сужение сосудов и, как следствие — повышение артериального давления (прессорное действие). При повышении артериального давления происходит стимуляция баро- рецепторов дуги аорты и возникает рефлекторная брадикардия (рефлекторно повышается активность центра блуждающего нерва, вследствие чего усиливаются его тормозные влияния на частоту сердечных сокращений).
Препарат вызывает расширение зрачков (стимулирует а,-адренорецепторы радиальной мышцы радужки и вызывает ее сокращение), не влияя на аккомодацию, мидриатический эффект продолжается несколько часов. Понижает внутриглазное давление при открытоугольной глаукоме.
Применяют фенилэфрин для повышения артериального давления при гипотензии (внутривенно, подкожно и внутримышечно). Прессорный эффект продолжается 20 мин при внутривенном введении и 40-50 мин - при подкожном введении. Иногда препарат используют местно при рините (вызывает сужение сосудов и уменьшает отек слизистой носовой полости), добавляют в растворы местных анестетиков (сужение сосудов пролонгирует местное и снижает резорб- тивное действие местных анестетиков), применяют в офтальмологии для расширения зрачков.
Основными побочными эффектами являются чрезмерное повышение артериального давления, головная боль, головокружение, брадикардия, ишемия тканей вследствие сужения периферических сосудов, нарушения мочеиспускания. Фенилэфрин противопоказан при гипертонической болезни, спазмах сосудов (в том числе коронарных), при закрытоугольной глаукоме.
Мидодрин является пролекарством — метаболизируется в организме с образованием активного метаболита дезглимидодрина, который избирательно стимулирует а,-адренорецепторы. По действию аналогичен фенилэфрину. Мидодрин применяют для повышения давления крови при артериальной гипотензии. Препарат может применяться при самопроизвольном мочеиспускании, связанном с нарушением функции сфинктера мочевого пузыря (стимулирует а,-адре-
норецепторы сфинктера мочевого пузыря и уретры и повышает их тонус). Побочные эффекты и противопоказания такие же как для фенилэфрина. Следует иметь в виду, что мидодрин относится к допинговым препаратам и запрещен к применению у спортсменов.
а2-Адреномиметики (стимуляторы а2-адренорецепторов)
а2-Адренорецепторы находятся в сосудах в основном вне синапсов, а также на пресинаптической мембране варикозных утолщений. Стимуляция внесинапти- ческих а2-адренорецепторов приводит к сокращению гладких мышц и сужению кровеносных сосудов. Стимуляция пресинаптических а2-адренорецепторов вызывает уменьшение выделения норадреналина из варикозных утолщений.
К а2-адреномиметикам относятся: нафазолина нитрат (Нафтизин), оксиметазолин (Називин, Назол), к с и л о метазол ин (Галазолин), к л о - ни дин (Клофелин, Гемитон), гуанфацин (Эстулик).
По химической структуре нафазолин, оксиметазолин и ксило- метазолин являются производными имидазолина. Стимулируя аз-адренорецепторы, они оказывают сосудосуживающее действие, вызывая более длительное сужение периферических сосудов, чем фенилэфрин. Повышают артериальное давление.
Применяются местно при ринитах в виде капель и спрея, нафазолин также - в виде эмульсии (Санорин). При интраназальном введении препаратов происходит сужение сосудов слизистой оболочки носовой полости, что уменьшает ее отечность. Снижается приток крови к венозным синусам, облегчается носовое дыхание.

Нафазолина нитрат
В зависимости от лекарственной формы и входящих в нее других компонентов действие продолжается от 6—8 ч до 10—12 ч. Не следует применять эти препараты более 3 раз в сутки. При длительном применении (более 5 сут) сосудосуживающий эффект препаратов снижается вследствие быстрого развития привыкания (тахифилаксии). Препараты противопоказаны при гипертонической болезни, выраженном атеросклерозе.
Клонидин и гуанфацин стимулируют а2-адренорецепторы в ЦНС, в частности а2-адренорецепторы, локализованные на нейронах ядер солитарного тракта в продолговатом мозге. Стимуляция этих нейронов приводит к повышению активности центра блуждающего нерва (вагуса) и угнетению активности сосудодвигательного центра. В результате снижается сила и частота сокращений сердца и расширяются кровеносные сосуды — происходит снижение артериального давления. Кроме того, клонидин и гуанфацин, стимулируя пресинапти- ческие а2-адренорецепторы на окончаниях адренергических волокон, уменьшают выделение норадреналина, что снижает влияние симпатической иннервации на сердце и сосуды и приводит к понижению артериального давления. Гипотензивный эффект этих препаратов используется при лечении артериальной гипертензии (см. главу 21 «Гипотензивные средства»). Клонидин оказывает болеутоляющее действие (что также связывают со стимуляцией а2-адренорецепторов в ЦНС) и применяется в качестве анальгетика (см. главу «Анальгезирующие средства»). Клонидин уменьшает продукцию внутриглазной жидкости, вследствие чего снижает внутриглазное давление. Это свойство клонидина используется при лечении глаукомы.
б)              Р~Адреномиметики
Выделяют вещества с преимущественным действием на (3,-адренорецеп- т о р ы (Р, -адреномиметики), с преимущественным действием на Р2-адренорецеп- торы (Р2-адреномиметики) и вещества неизбирательного действия ((3,, |32-адрено- миметики).
Р{-Адреномиметики (стимуляторы Рх-адренорецепторов)
Р,-Адренорецепторы преимущественно локализованы в сердце в мембране кардиомиоцитов. Стимуляция (3,-адренорецепторов приводит к увеличению поступления Са2+ в кардиомиоциты через кальциевые каналы - в результате концентрация цитоплазматического кальция повышается. Увеличение поступления Са2+ в кардиомиоциты синоатриального узла повышает его автоматизм, а следовательно частоту сокращений сердца, в атриовентрикулярном узле это приводит к облегчению атриовентрикулярной проводимости. В клетках рабочего миокарда кальций взаимодействует с тропонином С, который является составной частью тропонин-тропомиозинового комплекса. При этом происходит изменение конформации комплекса и устраняется его тормозное влияние на сократительные белки миокарда — облегчается взаимодействие актина с миозином, что приводит к увеличению силы сердечных сокращений.
К препаратам, стимулирующим преимущественно (3,-адренорецепторы сердца, относится добутамин (Добутрекс).

Добутамин
Добутамин увеличивает силу сокращений сердца (оказывает положительное инотропное действие) и в меньшей степени повышает частоту сердечных сокращений. Применяется добутамин как кардиотоническое средство при острой сердечной недостаточности (см. главу «Кардиотонические средства»). В ЖКТ препарат разрушается. Вводят внутривенно инфузионно - начинает действовать через 1—2 мин, максимальный эффект отмечается через 10 мин. Метаболизируется в печени КОМТ. Период полуэлиминации (tI/2) - 2 мин. Выводится почками. Из побочных эффектов отмечаются тахикардия, повышение потребления миокардом кислорода вследствие увеличения работы сердца и загрудинные боли, аритмии. Добутамин включен в перечень жизненно необходимых и важных лекарственных средств.
Р2-Адреномиметики (стимуляторы Р2-адренорецепторов)
Внесинаптические (32-адренорецепторы в основном находятся в мембранах гладкомышечных клеток бронхов, матки, кровеносных сосудов. При стимуляции этих рецепторов происходит расслабление гладких мышц бронхов, снижается тонус и сократительная активность миометрия, расширяются кровеносные сосуды.
К препаратам, стимулирующим преимущественно (32-адренорецепторы, относятся: салбутамол (Вентолин), тербуталин (Бриканил), фенотерол (Беротек), гексопреналин (Гинипрал, Ипрадол), салметерол (Серевент), формотерол (Форадил).

Эти препараты снижают тонус бронхов, понижают тонус и сократительную активность миометрия и расширяют кровеносные сосуды (скелетных мышц, печени, коронарные сосуды). Применяют указанные препараты в качестве бронхорасширяющих средств при бронхиальной астме, хроническом бронхите.
Салбутамол, тербуталин, фенотерол применяют для купирования приступов бронхиальной астмы (бронхоспазма). С этой целью препараты в основном вводят ингаляционно с помощью специальных дозирующих устройств. При ингаляционном введении эффект наступает быстро — в течение 5 мин. Продолжительность бронхорасширяющего действия составляет от 2 до 5 ч. При необходимости эти препараты можно использовать для предупреждения бронхоспазма — принимают ингаляционно или внутрь за 30—40 мин до еды. Рекомендуют для предупреждения бронхоспазма применять препараты более длительного действия кленбутерол, салметерол, формотерол. Вводят ингаляционно. Продолжительность бронхорасширяющего действия составляет около 12 ч (табл. 9.2). Поскольку эффект от применения салметерола наступает не сразу, для купирования бронхоспазма его не применяют.
Побочные эффекты при применении |32-адреномиметиков, приведенные ниже, связаны в основном со стимуляцией |32-адренорецепторов:
  • расширение периферических сосудов;
  • тахикардия, которая возникает в ответ на снижение артериального давления (рефлекторная), а также вызвана прямым возбуждением ^-адренорецепторов сердца;
  • тремор (вследствие стимуляции |32-адренорецепторов скелетных мышц), беспокойство, повышенная потливость, головокружение.

Рационально комбинировать Р2-адреномиметики с М-холиноблокаторамй* которые не только вызывают расширение бронхов, но и уменьшают секрецию
19
Таблица 9.2. Время наступления и продолжительность бронхолитического действия р2-аД- реномиметиков в зависимости от пути введения              ^

Препараты,

Начало

Максимальный

Продолжительность

путь введения

эффекта

эффект

эффекта

Фенотерол




Ингаляционно

5 мин

0,5-1,5 ч

3—6 ч

Перорально

30-60 мин

2-3 ч

6-8 ч

Салбутамол




Ингаляционно

5 мин

0,5-1,5 ч

3—6 ч

Перорально

15-30 мин

2-3 ч

До 8 ч

Тербуталин




Ингаляционно

5 мин

0,5-1,5 ч

3-6 ч

Перорально

0,5-2 ч

2-3 ч

4-8 ч

Подкожно

15 мин

30—60 мин

1,5-4 ч

Салметерол




Ингаляционно

10—20 мин

3—4 ч

12 ч

бронхиальных желез. Таким комбинированным препаратом является бероду- ал, в состав которого входят (32-адреномиметик фенотерол и М-холиноблокатор ипратропия бромид. Препарат вводят ингаляционно, эффект наступает через 5-10 мин и продолжается 3—4 ч.
Стимуляторы р2-адренорецепторов являются одной из основных групп лекарственных средств при лечении бронхообструктивных заболеваний. Салбутамол включен в перечень жизненно необходимых и важных лекарственных средств.
Стимуляторы р2-адренорецепторов снижают тонус и сократительную активность миометрия и поэтому их применяют при угрозе выкидышей, для предупреждения преждевременных родов. С этой целью используют салбутамол (Саль- бупарт), фенотерол (Партусистен), тербуталин, ритодрин и гексопреналин (Гинипрал) (см. гл. 29 «Средства, влияющие на миометрий»).
Pj-, р2 -Адреномиметики (стимуляторы р}-, р2-адренорецепторов)

Изопреналина гидрохлорид (Изадрин, Изопротеренол), орципре- н алии а сульфат (Астмопент).
Изопреналин по химической структуре является N-изопропилнорадрена- лином. Оказывает прямое стимулирующее влияние на р,- и р2-адренорецепторы. Основные эффекты препарата связаны с влиянием на сердце и гладкие мышцы. Стимулируя р,-адренорецепторы сердца, он увеличивает силу и частоту сердечных сокращений, облегчает атриовентрикулярную проводимость, повышает автоматизм кардиомиоцитов. В связи с увеличением силы и частоты сокращений сердца потребление миокардом кислорода повышается. Стимулируя р2-адрено- рецепторы, изопреналин расширяет сосуды, вследствие чего уменьшает общее периферическое сопротивление и снижает артериальное давление. Применяют его в основном для повышения атриовентрикулярной проводимости при атриовентрикулярном блоке в виде таблеток под язык (сублингвально). Так как изопреналин снижает тонус бронхов (вследствие стимуляции р2-адренорецепторов бронхов), его можно использовать в качестве бронхорасширяющего средства. Для этих целей используют водные растворы для ингаляций и таблетки для рассасывания в полости рта. Побочные эффекты изадрина выражены в большей степени, чем у препаратов преимущественно стимулирующих р2-адренорецепторы. Он вызывает более выраженную тахикардию и в большей степени повышает потребность миокарда в кислороде, при его применении есть опасность возникновения аритмий. Поэтому в качестве бронхорасширяющего средства изадрин уступает по значению препаратам (32-адреномиметиков.
Орципреналин так же является стимулятором р,- и р2-адренорецепторов, но по сравнению с изопреналином действует более избирательно на (^-адренорецепторы бронхов, чем на p-адренорецепторы сердца и сосудов, поэтому в меньшей степени снижает артериальное давление и вызывает тахикардию. Применяется для предупреждения и купирования приступов бронхиальной астмы в виде ингаляций и внутрь. Оказывает более продолжительное бронхорасширяющее действие, чем изадрин. При ингаляционном введении эффект наступает через 10— 15 мин и продолжается 4—5 ч. При атриовентрикулярном блоке препарат вводят внутривенно, внутримышечно и подкожно.
в)              а-9 Р-Лдреномиметики (стимуляторы а- и Р~ адренорецепторов): н о р э п и -

нефрин (Норадреналин), эпинефрин (Адреналин).
Норэпинефрин (норадреналин) по химической структуре соответствует медиатору симпатической нервной системы норадреналину. В медицинской практике применяется в виде норэпинефрина (норадреналина) гидротартрата.
Действие норадреналина связано с прямым стимулирующим влиянием на сх,- и а2-адренорецепторы сосудов и (3,-адренорецепторы сердца. р2-адренорецепторы мало чувствительны к норадреналину.
Основным эффектом норадреналина является выраженное, но непродолжительное (в течение нескольких минут) повышение артериального давления, связанное с его влиянием на а,- и а2-адренорецепторы сосудов. В отличие от адреналина последующего снижения артериального давления обычно не наблюдается, так как норадреналин практически не влияет на |32-адренорецепторы сосудов. Вследствие повышения артериального давления возникает рефлекторная брадикардия: рефлекс с барорецепторов дуги аорты в ответ на повышение артериального давления приводит к стимуляции центра блуждающего нерва и усилению его тормозного влияния на частоту сердечных сокращений. Поэтому вызываемую норадреналином брадикардию можно предотвратить введением атропина. Стимуляция норадреналином (3,-адренорецепторов сердца приводит к повышению силы сердечных сокращений, ударный объем при этом увеличивается, но вследствие рефлекторного снижения частоты сердечных сокращений не происходит увеличения минутного объема (сердечного выброса).
При пероральном введении норадреналин разрушается, а при подкожном и внутримышечном введениях вызывает спазм сосудов на месте инъекции и может вызвать некроз ткани. Поэтому норадреналин вводят внутривенно. При однократном введении действует непродолжительно - несколько минут (быстро инактивируется МАО и КОМТ и захватывается симпатическими нервными окончаниями), поэтому обычно растворы норадреналина вводят внутривенно капельно. Метаболиты и незначительная часть неизмененного норадреналина выводятся почками.
Норадреналин применяют при состояниях, сопровождающихся острым снижением артериального давления. При применении возможны нарушения дыхания, головная боль, аритмии сердца. Препарат противопоказан при сердечной слабости, выраженном атеросклерозе, атриовентрикулярном блоке, галотановом наркозе (повышается опасность аритмий).
Эпинефрин (адреналин) по химической структуре соответствует биогенному катехоламину адреналину, который образуется главным образом в хромаффинных клетках мозгового вещества надпочечников. Для медицинских целей адреналин получают синтетическим путем или выделяют из надпочечников убойного скота. Выпускается в виде эпинефрина (адреналина) гидрохлорида и эпи- нефрина (адреналина) гидротартрата. По действию эти препараты не отличаются друг от друга, но в связи с разной молекулярной массой гидротартрат применяют в большей дозе.
Действие адреналина при введении в организм связано с прямым стимулирующим влиянием на (3,-, (32-, а,- и а2-адренорецепторы органов и тканей. (З-Ад-
ренорецепторы проявляют большую чувствительность к адреналину, чем а-ад- ренорецепторы.
Вследствие стимуляции а,- и а2-адренорецепторов адреналин оказывает сосудосуживающее действие. Стимуляция адреналином |32-адренорецепторов приводит к расширению сосудов. Поскольку р2-адренорецепторы более чувствительны к адреналину, при введении небольших доз адреналина происходит расширение сосудов, в которых преобладают р2-адренорецепторы (например, сосудов скелетных мышц) и общее периферическое сопротивление снижается.
При введении более высоких доз адреналина сначала проявляется его действие на а-адренорецепторы — при этом происходит сужение сосудов кожи, слизистых оболочек, органов брюшной полости и в меньшей степени сосудов скелетных мышц. При снижении концентрации адреналина в крови начинает преобладать его действие на р2-адренорецепторы (действие на а-адренорецепторы уменьшается), в этом случае сосудосуживающее действие адреналина (повышение общего периферического сопротивления) сменяется более продолжительным сосудорасширяющим действием (снижением общего периферического сопротивления), что связано с более продолжительным действием адреналина на (32-адренорецеп- торы по сравнению с его действием на а-адренорецепторы.
Стимулируя pj-адренорецепторы миокарда, адреналин повышает силу и частоту сердечных сокращений. Ударный объем сердца и сердечный выброс (минутный объем) при этом увеличиваются. Вследствие увеличения сердечного выброса и общего периферического сопротивления адреналин в обычных терапевтических дозах вызывает повышение артериального давления. Прессорный эффект наиболее выражен при внутривенном введении адреналина. Из-за резкого повышения артериального давления может возникнуть кратковременная рефлекторная брадикардия. При этом артериальное давление ненадолго снижается, но затем опять повышается. Прессорное действие адреналина обычно продолжается несколько минут и сменяется небольшой гипотензией, которая связана с возбуждением (32-адренорецепторов сосудов (рис. 9.2).
Вследствие увеличения силы и частоты сердечных сокращений адреналин повышает работу сердца, потребление миокардом кислорода при этом возрастает. Адреналин повышает атриовентрикулярную проводимость и автоматизм кардио- лрюцитов проводящей системы сердца, что может привести к нарушениям сердечного ритма (аритмиям).
Адреналин расширяет зрачки (вследствие сокращения радиальной мышцы радужной оболочки), но снижает внутриглазное давление, что связывают с уменьшением продукции внутриглазной жидкости.

Рис. 9.2. Влияние адреналина на артериальное давление.
АД - артериальное давление; Адр - адреналин; о^, а2, p1t р2- адренорецепторы, со стимуляцией которых связаны фазы изменения артериального давления под действием адреналина.
Адреналин стимулирует р2-адренорецепторы гладких мышц бронхов, вызывает их расслабление и устраняет бронхоспазм. Под влиянием адреналина снижаются тонус и моторика ЖКТ (действие на ос- и р -адренорецепторы). Тонус сфинктеров при этом повышается. Повышается также тонус сфинктера мочевого пузыря, гладких мышц уретры и предстательной железы (связано со стимуляцией а,-адренорецепторов).
Стимулируя р2-адренорецепторы, адреналин повышает расщепление гликогена в печени (гликогенолиз), при этом в крови повышается концентрация глюкозы (возникает гипергликемия). Стимуляция адреналином р3-адренорецепторов адипоцитов активирует липолиз - в плазме крови повышается содержание свободных жирных кислот.
Адреналин улучшает функциональное состояние скелетных мышц, особенно на фоне их утомления.
Адреналин разрушается при введении внутрь. Поэтому его вводят парентерально (подкожно, внутримышечно и внутривенно) и местно. В организме адреналин быстро метаболизируется МАО и КОМТ и подвергается обратному нейрональному захвату, поэтому действует кратковременно (при внутривенном введении около 5 мин, при подкожном — до 30 мин). Метаболиты и небольшие количества неизмененного адреналина выводятся почками.
Так как адреналин может повышать артериальное давление и расширять брбн- хи, его применяют при анафилактическом шоке (аллергическая реакция немедленного типа, которая возникает в ответ на введение некоторых лекарственных препаратов, употребление пищевых продуктов, укус насекомых, при этом происходит падение артериального давления и спазм бронхов) и других острых аллергических реакциях. При анафилактическом шоке адреналин является препаратом выбора.
Адреналин применяют для купирования приступов бронхиальной астмы. Препарат вводят под кожу - эффект длится около 1 ч. При этом адреналин мало влияет на артериальное давление.
Адреналин применяют при остановке сердца. Препарат вводят длиной иглой через грудную клетку в полость левого желудочка.
Адреналин добавляют в растворы местных анестетиков с целью уменьшения их резорбтивного действия, так как сужение сосудов под действием адреналина препятствует всасыванию местных анестетиков в кровь. Это также способствует удлинению их местноанестезирующего действия. Тампоны, смоченные раствором адреналина, применяют для остановки кровотечения
В офтальмологии адреналин применяют для снижения внутриглазного давления при открытоугольной глаукоме. С этой целью рекомендуют использовать предшественник адреналина - дипивефрин, который благодаря высокой липо- фильности проникает (легче, чем адреналин) через роговицу в переднюю камеру глаза и там превращается в адреналин. По сравнению с адреналином дипивефрин вызывает менее выраженные местные (пигментация переднего отдела глаза и век) и системные (головная боль, тахикардия) побочные эффекты.
В связи со способностью адреналина повышать уровень глюкозы в крови, его можно использовать при гипогликемической коме, вызванной гипогликемическими средствами (например, при передозировке инсулина).
Наиболее частым побочным эффектом при применении адреналина является повышение артериального давления, при резком повышении артериального давления возможно кровоизлияние в мозг. В высоких дозах адреналин может вызывать нарушения сердечного ритма. Адреналин проникает через гематоэнцефалический барьер в ткани мозга и оказывает умеренное возбуждающее действие на ЦНС. Центральное действие адреналина проявляется в виде беспокойства, страха, головокружения, головной боли, тремора, тошноты, рвоты.
Адреналин противопоказан при гипертонической болезни, тиреотоксикозе, выраженном атеросклерозе, закрытоугольной глаукоме, сахарном диабете, беременности. Вследствие повышения потребности миокарда в кислороде противопоказан при стенокардии. Нельзя применять адреналин в сочетании с некоторыми средствами для наркоза (галотан), повышающими опасность возникновения аритмий сердца. 

Источник: Р.Н. Аляутдин, «Фармакология» 2004

А так же в разделе «Адреномиметики »