А. Средства, стимулирующие Р2-адренорецепторы (см. разд. 9.1.1 «Адрено- миметики»)
В качестве бронхолитиков могут использоваться селективные агонисты (32-ад- ренорецепторов — фенотерол, салбутамол, тербуталин, гексопреналин, салмете- рол, формотерол и кленбутерол, а также неселективные агонисты — орципрена- лин и изопреналин (стимулируют р,- и р2-адренорецепторы).
Среди бронхолитических препаратов группа веществ селективного действия используется наиболее часто. Это связано с тем, что данная группа препаратов имеет ряд положительных качеств: (32-адреномиметики удобны в применении (вводятся ингаляционно), имеют короткий латентный период (несколько минут) и высокую эффективность, препятствуют дегрануляции тучных клеток, а также способствуют отделению мокроты.
Высокая эффективность бронхолитического действия р2-адреномиметиков связана с неравномерностью распределения р2-адренореактивных структур в бронхах. Плотность Р2-адренорецепторов тем выше, чем дистальнее бронх. Таким образом, максимальная плотность р2-адренорецепторов наблюдайся в мелких бронхах и бронхиолах.
Кроме бронхолитического действия, р2-адреномиметики препятствуют дегрануляции тучных клеток. Это связано по-видимому со снижением концентрации ионов Са2+ в тучных клетках (за счет повышения концентрации цАМФ в результате активации аденилатциклазы).
Облегчение отделения мокроты связано, по-видимому, с устранением анти- гензависимого подавления мукоцилиарного транспорта и некоторым увеличением объема секреции вследствие расширения сосудов слизистой оболочки.
Салбутамол (Вентодиск, Вентолин), фенотерол (Беротек), тербута- лин (Бриканил), гексопреналин (Ипрадол) действуют от 4 до 6 ч. Бронхолитическое действие начинается быстро (латентный период 2-5 мин) и достигает максимума через 40—60 мин. Эти препараты можно использовать для купирования и профилактики бронхоспазма.
Кленбутерол (Спиропент), формотерол (Форадил), салметерол (Серевент, Сальметер) действуют продолжительно (около 12 ч) и, таким образом, для профилактики бронхоспазма они более предпочтительны, что и является основным показанием к их применению. Формотерол, кроме того, обладает коротким латентным периодом (1—2 мин). Однако использовать эти препараты для купирования бронхоспазма нерационально, поскольку в виду большой продолжительности действия существует риск передозировки.
Кроме бронхолитического действия все перечисленные препараты оказывают токолитическое действие (см. гл. 29 «Средства, влияющие на миометрий»). Побочные эффекты: снижение артериального давления, тахикардия, мышечный тремор, отек слизистой оболочки бронхов, потливость, тошнота, рвота.
Орципреналина сульфат (Алупент, Астмопент) отличается от вышеперечисленных бронхолитиков отсутствием селективности. Он стимулирует pj- и р2-адренорецепторы. В связи с р,-адреномиметическим действием он обладает положительным дромотропным действием (поэтому может использоваться при атриовентрикулярном блоке и брадиаритмиях) и положительным хронотроп- ным действием, вызывая более выраженную тахикардию, чем селективные Р2-ад- реномиметики.
В ряде ситуаций для купирования бронхоспазма в качестве средства скорой помощи может применяться адреналин (стимулирует р,-, р2-, а,-, аз-адренорецепторы). Для того, чтобы бронхолитический эффект адреналина не сопровождался выраженным прессорным действием, препарат следует вводить подкожно. Характерный набор свойств (прессорное действие в комбинации с бронхолитическим) делает адреналин средством выбора при анафилактическом шоке (при этом для достижения выраженного прессорного эффекта препарат вводят внутривенно).
Бронхолитическое действие присуще симпатомиметику эфедрину. Однако из-за его способности вызывать лекарственную зависимость он используется не самостоятельно, а в составе комбинированных препаратов с бронхолитическим действием.
Б. Средства, блокирующие М-холинорецепторы
Как бронхолитики М-холиноблокаторы уступают по эффективности р2-адре- номиметикам. Это связано с несколькими причинами. Во-первых, распределение М-холинорецепторов в бронхиальном дереве таково, что чем дистальнее расположен бронх, тем меньше в нем М-холинорецепторов (таким образом, М-холиноблокаторы мало устраняют спазм мелких бронхов и бронхиол). Во-вторых, снижение тонуса бронхов является результатом блокады М3-холинорецеп- торов гладкомышечных клеток бронхов, в то же время на пресинаптической мембране холинергических синапсов находятся М2-холинорецепторы, блокада которых приводит к усилению выделения ацетилхолина в синаптическуй щель. При повышении концентрации ацетилхолина в синаптической щели он конкурентно вытесняет М-холиноблокаторы из связи с М3-холинорецепторами на мембране гладкомышечных клеток, препятствуя его бронхолитическому действию.
Кроме того, М-холиноблокаторы уменьшают секрецию бронхиальных желез, 4fo при бронхиальной астме нежелательно (снижение объема секреции мокроты делает ее более вязкой и трудноотделяемой, что усиливает бронхообструктивный синдром). В связи с вышеизложенным блокаторы М-холинорецепторов рассматриваются как вспомогательные средства.
Ипратропия бромид (Атровент, Итроп) имеет в структуре четвертичный атом азота, в связи с чем обладает низкой липофильностью. При ингаляционном применении практически не всасывается в системный кровоток. Бронхо- лйтический эффект развивается через 30 мин после ингаляции и достигает максимума через 1,5—2 ч и продолжается 5—6 ч. Побочные эффекты: сухость во рту, системных побочных (атропиноподобных) эффектов практически не вызывает.
Тиотропий отличается от ипратропия тем, что не блокирует пресинапти- ческие М2-холинорецепторы, в связи с чем не вызывает усиления выброса аце- тйлхолина из пресинаптических окончаний. Тиотропий оказывает более быстрое (максимальный эффект развивается через 1,5-2 ч) и более продолжительное Действие (около 12ч), чем ипратропий. Назначают ингаляционно 1 раз в сутки.
Бронхолитическим действием обладают все атропиноподобные средства, однако их систематическое применение в качестве бронхолитиков нерационально в связи с большим количеством побочных эффектов.
В. Спазмолитики миотропного действия _г К бронхолитикам миотропного действия относятся метилксантины: теофил- лин и аминофиллин.
Теофиллин (1,3-диметилксантйн) мало растворим в воде (1:180).
Аминофиллин (Эуфиллин) представляет собой смесь 80% теофиллина и 20% этилендиамина, что обусловливает более легкую растворимость этого вещества в воде.
Метилксантины не уступают р2-адреномиметикам по эффективности как бронхолитические средства, но в отличие от Р2-адреномиметиков они не используются для ингаляционного введения. Механизм бронхолитического действия метил- ксантинов связывают с блокадой аденозиновых А,-рецепторов гладкомышечных клеток, а также с ингибированием фосфодиэстеразы цАМФ. Угнетение фосфо- диэстеразы в гладкомышечных клетках бронхов приводит к накоплению в клетках цАМФ и снижению внутриклеточной концентрации Са2+, в результате в клетках уменьшается активность киназы легких цепей миозина и нарушается взаимодействие актина и миозина. Это приводит к расслаблению гладких мышц бронхов (спазмолитическое действие). Аналогичным образом теофиллин действует на гладкие мышцы кровеносных сосудов, вызывая расширение сосудов.
Под действием теофиллина в тучных клетках также увеличивается концентрация цАМФ и снижается концентрация Са2+. Это препятствует дегрануляции тучных клеток и высвобождению медиаторов воспаления и аллергии.
Ингибирование фосфодиэстеразы в кардиомиоцитах приводит к накоплению в них цАМФ и повышению концентрации Са2+ (повышение силы сердечных сокращений, тахикардия).
При действии на систему органов дыхания, кроме бронхо литического действия, отмечается также усиление мукоцилиарного клиренса, уменьшение легочного сосудистого сопротивления, стимуляция дыхательного центра и улучшение сокращений дыхательных мышц (межреберных и диафрагмы). Кроме того, теофиллин оказывает слабое антиагрегантное и диуретическое действие, несколько понижает агрегацию тромбоцитов.
При приеме внутрь быстро и полно всасывается из кишечника (биодоступность выше 90%). Максимальная концентрация в крови достигается через 2 ц. Метаболизируется в печени с образованием неактивных метаболитов. Скорость метаболизма и продолжительность действия неодинаковы у разных пациентов (в среднем - около 6 ч). Побочные эффекты: беспокойство, нарушение сна, тремор, головная боль (по-видимому, связаны с блокадой аденозиновых рецепторов в ЦНС), тошнота, рвота, понос, тахикардия, аритмии.
В последнее время разработаны таблетированные лекарственные формы тер- филлина пролонгированного действия: Эуфиллин ретард Н, Эуфилонг, Уни-д^р, Вентакс, Спофиллин ретард, Теопэк, Теодур и др. Ретард-форма отличается более медленным высвобождением действующего начала в системный кровоток. При применении пролонгированных форм теофиллина максимальная концентрация достигается через 6 ч, а общая продолжительность действия увеличивается до 12 ч. К пролонгированным формам аминофиллина можно отнести ректальные суппозитории (применяются по 360 мг 2 раза в сутки). Бронхолитические вещества входят в состав комбинированных препаратов с бронхолитическим действием.
Для ингаляций применяют: Д и т э к (дозированный аэрозоль, содержащий в одной дозе 50 мкг фенотерола и 1 мг кромоглициевой кислоты), Интал плюс (дозированный аэрозоль, содержащий в 1 дозе салбутамола 100 мкг и динатрие- вой соли кромоглициевой кислоты 1 мг), Беродуал (раствор для ингаляций й дозированный аэрозоль, содержащий в 1 дозе фенотерола гидробромида 50 мкг и ипратропия бромида 20 мкг), Комбивент (дозированный аэрозоль, содержащий в 1 дозе салбутамола сульфата 120 мкг и ипратропия бромида 20 мкг), Се- ретидмультидиск (салметерол с флутиказоном).
Для применения внутрь используют: таблетки Теофедрин Н (одна таблетка содержит теофиллина 100 мг, эфедрина гидрохлорида 20 мг, экстракта красавки сухого 3 мг, парацетамола 200 мг, фенобарбитала 20 мг, цитизина 100 мкг); капсулы и сироп Трисолвин (1 капсула содержит: теофиллина безводного 60 мг, гвайфенезина 100 мг, амброксола 30 мг; 5 мл сиропа содержат: теофиллина безводного 50 мг, гвайфенезина 30 мг, амброксола 15 мг), капли Солутан (1 мл соответствует 34 каплям и содержит: алкалоида корня красавки радобелина 100 мкг, эфедрина гидрохлорида 17,5 мг, прокаина гидрохлорида 4 мг, экстракта толуанского бальзама 25 мг, натрия йодида 100 мг, сапонина 1 мг, масла укропного 400 мкг, воды горькоминеральной 30 мг).
Течению бронхиальной астмы часто сопутствуют такие проявления гиперчувствительности немедленного типа, как крапивница, аллергический ринит, аллергический конъюнктивит и ангионевротический отек (отек Квинке). Их вызывает гистамин, выделяющийся из сенсибилизированных тучных клеток в ходе дегрануляции. Для устранения этих симптомов применяют антигистаминные препараты, блокирующие гистаминовые Н,-рецепторы (см. разд. «Антигистаминные средства»).
Взаимодействие препаратов, применяемых при бронхиальной астме, с другими лекарственными средствами

Препараты, применяемые при бронхиальной астме	Взаимодействующий препарат (группа препаратов)	Результат взаимодействия
Препараты глюкокортикоидов	Теофиллин, р2-адреномиметики	Усиление бронхолитического действия теофиллина и р2-адреномиме- тиков
Кромоглициевая кислота	Теофиллин, р2-адреномиметики	Усиление бронхолитического действия теофиллина и р2-адреномиме- тиков
Кетотифен	Седативные средства, снотворные средства, спирт этиловый	Усиление психоседативного действия депрессантов ЦНС
*	Антидиабетические средства для приема внутрь	Увеличение риска тромбоцитопении
р2-Адреномиметики	НПВС, антидепрессанты	Усиление кардиотоксического действия антидепрессантов и НПВС
	Антигипертензивные средства	Ослабление антигипертензивного действия
	Анаприлин	Ослабление бронхолитического действия
Ипратропий	р2-адреномиметики	Взаимное усиление бронхолитического действия
	Антихолинэстеразные средства	Ослабление бронхолитического действия ипратропия

Основные препараты

Международное непатентованное название	Патентованные (торговые) названия	Формы выпуска	Информация для пациента
1	2	3	4
Беклометазон	Бекодиск	Порошок для ингаляций; 200 доз по 50, 100 и 200 мкг	1-2 ингаляции (200—400 мкг) в сутки или до 1600 мг в сутки в 4 приема. После применения

Окончание таблицы

1	2	3	4
			полоскать рот и глотку (для профилактики кандидамикоза). С осторожностью применять при туберкулезе
Будесонид	Пульмикорт Турбухалер	Порошок для ингаляций; 100 или 200 доз по 100 и 200 мкг	Ингаляционно 200—400 мкг раз в сутки или 100-400 мкг два раза в сутки. После ингаляции полоскать рот (для профилактики кандидамикоза). С осторожностью применять при туберкулезе
Флутиказон	Фликсотид	Порошок для ингаляций (ротадиск) ;4 дозы по 50, 100 и 250 мкг	Ингаляционно 100—1000 мкг два раза в сутки. После ингаляции полоскать рот (для профилактики кандидамикоза). С осторожностью применять при туберкулезе
Кромоглицие- вая кислота	Интал	Порошок для ингаляций в капсулах по 20 мг	Ингаляционно 4 раза в сутки: 1 капсула на ночь, 1 утром, 2 в течение дня. Эффективен только как средство предупреждения бронхоспазма
Кетотифен	Зетифен, Задитен	Таблетки по 0,001 г	Внутрь по 1 таблетке 2 раза в сутки. После приема препарата воздерживаться от управления автомобилем и приема спиртных напитков
Зафирлукаст	Аколат	Таблетки по 0,02 г	По 1 таблетке 2 раза в сутки
Салбутамол	Вентолин Вентодиск	Дозированный аэрозоль; 200 доз по 100 мкг Порошок для ингаляций по 200 или 400 мкг	Для купирования приступа бронхоспазма 1-2 ингаляции (100— 200 мкг)
Фенотерол	Беротек	Дозированный аэрозоль, 300 доз по 200 мкг	По 1 ингаляции 2—3 раза в день
Салметерол	Сальметер Сервент	Дозированный аэрозоль, 120 доз по 25 мкг	Для профилактики бронхоспазма по 2 ингаляции (50 мкг) 2 раза в сутки
Формотерол	Оксис турбухалер Форадил	Порошок для ингаляций; 60 доз по 4,5 мг	Для профилактики бронхоспазма 1—2 ингаляции (4,5—9 мкг) 1 — 2 раза в сутки
Ипратропия бромид	Атровент	Дозированный аэрозоль, 300 доз по 20 мкг	По 2 ингаляции (40 мкг) 3—6 раз в сутки. С осторожностью применять при закрытоугольной глаукоме
Аминофиллин	Эуфиллин	Таблетки по 0,015 г	По 1 таблетке 1—3 раза в день после еды
Теофиллин	Теопэк	Таблетки с медленным высвобождением тео- филлина по 0,3 г	По 1 таблетке 1—2 раза в сутки (с интервалом 12-24 ч)

СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТУЮ СИСТЕМУ