Вирусы - облигатные внутриклеточные паразиты, использующие для репликации биосинтетический аппарат клеток организма-хозяина. В связи с этим многие химические соединения, тормозящие репликацию вирусов, также угнетают жизнедеятельность клеток хозяина и оказывают выраженные токсические эффекты. В последнее время удалось установить, что заражение вирусами приводит к активации в клетках хозяина ряда вирусоспецифичных биохимических реакций, которые наблюдаются только при репликации вирусных геномов и не являются жизненно необходимыми для клеток хозяина. Именно эти реакции могут служить мишенями при создании избирательно действующих противовирусных средств.
Процесс репликации вируса протекает в несколько этапов. Он начинается с фиксации (адсорбции) вируса к специфическим рецепторам клеточной стенки. Затем начинается проникновение (виропексис) вирионов внутрь клетки хозяина. Клетка путем эндоцитоза захватывает прикрепленные к ее оболочке вирусы внутрь. После растворения лизосомальными ферментами вирусной оболочки освобождается нуклеиновая кислота (депротеинизация вируса), которая проникает в ядро клетки и начинает управлять процессом размножения вируса. Сначала она заставляет клетку синтезировать так называемые «ранние» белки-ферменты, необходимые для синтеза нуклеиновых кислот дочерних вирусных частиц. Затем происходит синтез вирусной нуклеиновой кислоты. Следующим этапом является синтез «поздних» или структурных белков с последующей сборкой вирусной частицы. Последний этап взаимодействия вируса и клетки заключается в выходе зрелых вирионов во внешнюю среду.
Противовирусные средства - это лекарственные вещества, способные тормозить процессы адсорбции, проникновения и размножения вирусов.
Для профилактики и лечения вирусных инфекций применяют химиотерапевтические препараты, интерфероны и индукторы интерферона. Противовирусные средства
Химиотерапевтические препараты, применяемые при вирусных инфекциях, классифицируют в зависимости от направленности действия на различные стадии взаимодействия вирусной частицы с клетками макроорганизма (табл. 39.1., рис. 39.1).
Таблица 39.1. Классификация противовирусных средств

Стадия взаимодействия	Группа	Препараты
Адсорбция и проникновение вируса в клетку	Препараты иммуноглобулинов	Гамма-глобулин Сандоглобулин
	Производные адамантана	Амантадин, ремантадин
Депротеинизация вируса	Производные адамантана	Амантадин, ремантадин
Образование активных белков из неактивного полипротеина	Аналоги нуклеозидов	Ацикловир, ганцикловир Фамцикловир, валацикло- вир
		Рибавирин, идоксуридин Видарабин
		Зидовудин, ламивудин Диданозин, зальцитабин
	Производное фосфорномуравьиной кислоты	Фоскарнет натрия
Синтез структурных белков вируса	Производные пептидов	Саквинавир, индинавир

Гамма-глобулин (иммуноглобулин G) содержит специфические антитела к поверхностным антигенам вируса. Препарат вводится внутримышечно 1 раз в 2-3 нед для профилактики гриппа, кори в период эпидемии. Другой препарат человеческого иммуноглобулина G — Сандоглобулин — вводится внутривенно 1 раз в месяц по тем же показаниям. При применении препаратов возможно развитие аллергических реакций.
Римантадин (Ремантадин) иАмантадин (Мидантан) являются трициклическими симметричными адамантанаминами. Применяют препараты с целью раннего лечения и профилактики гриппа типа А2 (азиатский грипп). Назначают внутрь. К наиболее выраженным побочным эффектам препаратов относятся: бессонница, нарушения речи, атаксия и другие нарушения центральной нервной системы.
Рибавирин (Виразол, Рибамидил) — синтетический аналог гуанозина. В организме препарат фосфорилируется, превращаясь в моно- и трифосфат. Моно-
фосфат рибавирина является конкурентным ингибитором инозинмонофосфат дегидрогеназы, что приводит к угнетению синтеза гуаниновых нуклеотидов, а три- фосфат ингибирует вирусную РНК-полимеразу и нарушает образование мРНК. В результате подавляется репликация как РНК-, так и ДНК-содержащих вирусов.
Рибавирин применяется при гриппе типа А и В, герпесе, гепатите А, гепатите В в острой форме, кори, а также инфекциях, вызванных респираторно-синтици- альным вирусом. Препарат применяется внутрь и ингаляционно. При применении препарата возможны бронхоспазм, брадикардия, остановка дыхания (при ингаляциях). Кроме того, отмечаются кожные сыпи, конъюнктивит, тошнота, боли в животе. Рибавирин оказывает тератогенное и мутагенное действие.
Идоксуридин (Керецид) — синтетический аналог тимидина. Препарат встраивается в молекулу ДНК, в связи с чем подавляет репликацию некоторых ДНК-содержащих вирусов. Применяют идоксуридин местно при герпетическом
кератите. Для лечения герпетического кератита препарат апплицируют на роговицу (0,1% раствор или 0,5% мазь). Препарат может вызывать контактный дерматит век, помутнение роговицы, аллергические реакции. Идоксуридин является высокотоксичным препаратом, поэтому для резорбтивного действия не используется.
Видарабин (Аденин арабинозид) — синтетический аналог аденина. Проникнув в клетку, препарат фосфорилируется с образованием трифосфатного производного, которое ингибирует вирусную ДНК-полимеразу, что приводит к подавлению репликации ДНК-содержащих вирусов. Сродство к вирусной ДНК- полимеразе у видарабина значительно выше, чем к ДНК-полимеразе клеток млекопитающих, поэтому он наименее токсичен из аналогов нуклеозидов.
Видарабин применяется при герпетическом энцефалите (вводят внутривенно) и при герпетическом кератите (местно в виде мазей). Из побочных эффектов возможны диспептические явления, кожные сыпи, нарушения со стороны центральной нервной системы (атаксия, галлюцинации и др.).
Ацикловир (Зовиракс, Виролекс) — синтетический аналог гуанина. После внедрения в пораженную вирусом клетку препарат фосфорилируется вирусной тимидинкиназой и превращается в ацикловир-монофосфат, который под влиянием тимидинкиназы клетки хозяина превращается в ацикловир-дифосфат, а затем в активную форму ацикловир-трифосфат, ингибирующий вирусную ДНК-полимеразу, что приводит к нарушению синтеза вирусной ДНК.
Избирательность противовирусного действия ацикловира связана во-первых с тем, что он фосфорилируется только вирусной тимидинкиназой (в здоровых клетках препарат неактивен), а во-вторых, чувствительность вирусной ДНК-полимеразы к ацикловиру в сотни раз выше, чем к аналогичному ферменту в клетках макроорганизма.
Ацикловир избирательно подавляет репликацию вируса простого и опоясывающего герпеса. При поражении кожи и слизистых оболочек (герпес губ, половых органов) ацикловир применяют местно в виде 5% крема; в глазной практике при герпетическом кератите - в виде 3% глазной мази. При обширных поражениях вирусом простого герпеса кожи и слизистых оболочек ацикловир назначают внутрь. При приеме внутрь препарат всасывается из желудочно-кишечного тракта не полностью (примерно, 20%). Внутривенно препарат применяют для профилактики и лечения герпетических поражений у больных с иммунодефицитом, а также для профилактики герпетической инфекции при пересадке органов у больных с тяжелыми нарушениями иммунной системы.
При приеме ацикловира внутрь возможны диспептические расстройства, головная боль, аллергические реакции. При внутривенном введении препарата воз-

можны обратимые неврологические нарушения (спутанность сознания, галлюцинации, возбуждение и др.). Иногда наблюдаются нарушения функций печени и почек. При местном применении возможно ощущение жжения, шелушение, сухость кожи.
Ганцикловир — синтетический аналог 2-дезоксигуанозинового нуклеози- да. Препарат близок по структуре к ацикловиру. В отличие от ацикловира ганцикловир более эффективен и, кроме того, действует не только на вирусы герпеса, но и на цитомегаловирус (ЦМВ). В клетках, пораженных ЦМВ, ганцикловир превращается сначала в монофосфат при участии фермента — фосфотрансфера- зы вируса (тимидинкиназа цитомегаловируса малоактивна), а затем в трифосфат, который ингибирует ДНК-полимеразу вируса и включается в вирусную ДНК, что приводит к прекращению ее элонгации и торможению репликации вируса. Поскольку фосфотрансфераза имеется также в клетках макроорганизма, ганцикловир способен нарушать синтез ДНК в здоровых клетках, что обуславливает высокую токсичность препарата.
Ганцикловир применяется для лечения цитомегаловирусного ретинита, ЦМВ- инфекции у больных СПИДом, ЦМВ-инфекции у онкологических больных с иммуносупрессией, а также для профилактики ЦМВ-инфекции после трансплантации органов. Препарат применяется внутрь и внутривенно.
Главные побочные эффекты ганцикловира — нейтропения, анемия, тромбо- цитопения. Иногда отмечаются нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы (аритмии, артериальная гипо- или гипертензия), нервной системы (судороги, тремор и т.д.).
Препарат может нарушать функции печени и почек.
Фамцикловир — синтетический аналог пурина. В организме препарат ме- таболизируется с образованием активного метаболита-пенцикловира, который в клетках, инфицированных вирусами герпеса и ЦМВ, последовательно фосфори- лируется, а затем ингибирует синтез вирусной ДНК, что приводит к подавлению репликации вируса.
Применяется фамцикловир при опоясывающем герпесе и постгерпетической невралгии. При применении препарата возможны: головная боль, тошнота, аллергические реакции.
Валацикловир (Валтрекс) - валиловый эфир ацикловира. При первом прохождении через печень превращается в ацикловир, который после фосфорилирования оказывает противогерпетическое действие. Валацикловир отличается от ацикловира большей биодоступностью при энтеральном приеме (примерно 54%). Применяется препарат внутрь.
Зидовудин (Азидотимидин, Ретровир, AZT) - синтетический аналог ти- мидина, подавляющий репликацию вируса иммунодефицита человека (ВИЧ). В клетках, инфицированных вирусом, зидовудин под действием вирусной ти- мидинкиназы превращается в монофосфат, а затем под влиянием ферментов клетки хозяина в ди- и трифосфат. Зидовудин-трифосфат ингибирует вирусную ДНК-полимеразу (обратную транскриптазу), препятствуя образованию ДНК из вирусной РНК. В результате подавляется синтез мРНК и, соответственно, вирусных белков.
Избирательность противовирусного действия зидовудина связана с тем, что обратная транскриптаза ВИЧ в 20—30 раз более чувствительна к ингибирующему действию препарата, чем ДНК-полимераза клеток макроорганизма.
Препарат хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте, однако подвергается биотрансформации при «первом прохождении» через печень. Биодос
тупность составляет 65%. Проходит через плацентарный и ГЭБ. t 2 составляет 1 ч. Выводится почками.

Назначается внутрь по 0,1 г 5-6 раз в день.
Зидовудин
Зидовудин вызывает гематологические нарушения: анемию, лейкопению, тромбоцитопению. При применении препарата наблюдаются головная боль, возбуждение, бессонница, диарея, высыпания на коже и лихорадка.
Ламивудин, диданозин и залцитабин аналогичны зидовудину по фармакологическому действию.
Фоскарнет натрия — производное фосфорномуравьиной кислоты. Препарат ингибирует ДНК-полимеразу вирусов. Применяется при цитомегаловирус- ном ретините у больных СПИДом.
О о
и //
он-р-с
ОН ОН Фоскарнет
Кроме того, препарат используется в случае неэффективности ацикловира при герпетической инфекции. Для проявления противовирусной активности фоскар- нету не требуется фосфорилирование вирусной тимидинкиназой, поэтому он ингибирует ДНК-полимеразу вируса герпеса даже у ацикловирустойчивых штаммов, характеризующихся дефицитом тимидинкиназы.
Фоскарнет вводится внутривенно. Препарат характеризуется нефро- и гематотоксичностью. При его применении могут возникать лихорадка, тошнота, рвота, понос, головные боли, судороги.
К группе средств, нарушающих синтез структурных белков вируса, относятся препараты, ингибирующие протеазы ВИЧ. По химической структуре ингибиторы ВИЧ протеаз являются производными пептидов.
Синтезированы ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ. К ним относятся невирапин, делавирдин и др.
Функция протеазы ВИЧ заключается в расщеплении полипептидной цепочки структурного белка ВИЧ на отдельные фрагменты, необходимые для построения вирусной оболочки. Ингибирование этого фермента приводит к нарушению образования структурных элементов вирусного капсида. Репликация вируса замедляется. Избирательность противовирусного действия препаратов этой группы обусловлена тем, что протеаза ВИЧ по структуре существенно отличается от аналогичных ферментов человека.
В медицинской практике используются следующие препараты: саквинавир (Инвираза), нельфинавир (Вирасепт), индинавир (Криксиван), л о п и - на в ир и др. Назначаются препараты внутрь. При применении препаратов могут быть диспептические расстройства, повышение активности печеночных трансаминаз.
Интерферонами называют группу эндогенных низкомолекулярных гликопротеинов, вырабатываемых клетками организма при воздействии на них вирусов, а также ряда биологически активных веществ эндогенного и экзогенного происхождения.
Впервые интерферон был открыт в 1957 г., когда было обнаружено, что клетки, инфицированные вирусом гриппа, начинают вырабатывать и выделять в окружающую среду особый белок, препятствующий размножению вирусов в клетках. Это послужило основанием считать его одним из важнейших эндогенных факторов защиты организма от первичной вирусной инфекции. Впоследствии была выявлена иммуномодулирующая и противоопухолевая активность интерферона.
Известны 3 основных типа интерферонов: а-интерферон (с разновидностями а, и а2), (3- и у-интерфероны. а-Интерферон продуцируется лейкоцитами, р - фибробластами, а у - Т-лимфоцитами, продуцирующими лимфокины.
Механизм противовирусного действия интерферонов связан с тем, что они стимулируют выработку рибосомами клеток хозяина ферментов, которые тормозят трансляцию вирусной мРНК и, соответственно, синтез вирусных белков. В результате репродукция вирусов подавляется.
Интерфероны характеризуются широким спектром противовирусного действия.
В качестве противовирусных средств в основном применяют препараты а-ин- терферонов.
Интерферон — лейкоцитарный интерферон из донорской крови человека. Применяется для профилактики и лечения гриппа, а также других острых респираторных инфекций (ОРВИ). Растворы препарата закапывают в носовые ходы.
Интерлок - очищенный а-интерферон, полученный из донорской крови человека (с помощью биосинтетических технологий). Применяется в виде глазных капель для лечения вирусных заболеваний глаз (кератитов, конъюнктивитов), вызванных герпетической инфекцией.
Реаферон — рекомбинантный интерферон-альфа, получаемый генно-инженерным способом. Применяют реаферон при вирусных и опухолевых заболеваниях. Препарат эффективен при вирусном гепатите, конъюнктивите, кератите, а также хроническом миелолейкозе. Имеются также данные о применении реа- ферона в комплексной терапии рассеянного склероза. Применяется препарат внутримышечно, субконъюнктивально и местно.
Интрон А - рекомбинантный интерферон альфа-2Ъ. Применяют препарат при множественной миеломе, саркоме Капоши, волосато-клеточном лейкозе и других онкологических заболеваниях, а также при хроническом гепатите В и С, синдроме приобретенного иммунодефицита. Вводится под кожу и внутривенно.
Бетаферон (Интерферон бета-lb) представляет собой негликозилирован- ную форму человеческого интерферона-бета. Является лиофилизированным белковым продуктом, получаемым методом рекомбинации ДНК. Препарат используется в комплексной терапии рассеянного склероза. Вводится подкожно.
При применении интерферонов возможны гематологические нарушения (лей- ко- и тромбоцитопения), кожные аллергические реакции, гриппоподобное состояние (повышение температуры, озноб, миалгия, головокружение).
Индукторы интерферона (интерфероногены) — вещества, которые при введении в организм стимулируют образование эндогенного интерферона. Часто интерфероногенное действие сочетается с иммуномодулирующей активностью.
Интерфероногенной активностью обладают некоторые препараты липополисахаридной природы (Продигиозан), низкомолекулярные полифенолы, флуоре- ны и др. Иммуномодулирующей активностью, сопровождающейся индукцией интерферона, обладает производное бензимидазола - дибазол.
К индукторам интерферона относятся полудан и неовир.
Полудан - полиаденилуридиловая кислота. Препарат применяют у взрослых при вирусных заболеваниях глаз. Назначают в виде глазных капель и инъекций под конъюнктиву.
Неовир - натриевая соль 10-метиленкарбоксилат-9-акридина. Препарат используют для лечения хламидийной инфекции. Вводят внутримышечно.