ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНЫЕ СРЕДСТВА
Противотуберкулезные средства — химиотерапевтические вещества, подавляющие рост и жизнедеятельность микобактерий туберкулеза.
Туберкулез - хроническая рецидивирующая инфекция, при которой Микобактерии туберкулеза, выделяемые ими токсины и продукты тканевого распада обуславливают многообразные нарушения нормальной жизнедеятельности и патологические изменения в разных органах. В зависимости от локализации возбудителя выделяют туберкулез органов дыхания и туберкулез внелегочный: кохЕи, костей и суставов, мочеполовой системы, центральной нервной системы, органов брюшной полости и др.
Основные принципы лечения туберкулеза заключаются в следующем:
- для получения стойкого лечебного эффекта и предупреждения возможных рецидивов противотуберкулезные препараты должны применяться длительно (бт 6 мес до 1 года и более);
- для преодоления резистентности микобактерий следует применять комбинированную химиотерапию;
- комплексное использование специфических противотуберкулезных препаратов и лекарственных средств из разных фармакологических групп (иммуностимуляторов, гормональных препаратов, муколитических средств и др.).
До 40-х годов прошлого столетия человечество не знало эффективно действующих противотуберкулезных средств. В 1944 г. из культуральной жидкости лучистого грибка Ваксманом был выделен стрептомицин. Два года спустя установили противотуберкулезную активность парааминосалициловой кислоты (ПАСК), а в 1952 г. была доказана эффективность производных гидразида изоникотиновой кислоты.
Активностью в отношении микобактерий туберкулеза обладает значительное число препаратов, отличающихся по происхождению, химической структуре, механизму действия и клинической эффективности.
По происхождению все противотуберкулезные средства делят на антибиотики и синтетические антибактериальные средства.
- Противотуберкулезные средства — антибиотики
- Аминогликозиды
Стрептомицина сульфат, канамицин, амикацин
- Антибиотики разных химических групп
Рифампицин, биомицин (Флоримицина сульфат), циклосерин, капреоми- цина сульфат.
- Синтетические противотуберкулезные средства
- Производные гидразида изоникотиновой кислоты (ГИНК)
Изониазид, фтивазид
- Производные парааминосалициловой кислоты
ПАСК (Натрия парааминосалицилат), кальция бензамидосалицилат (Бе- паск)
- Производные тиоамида изоникотиновой кислоты Этионамид, протионамид
- Производные разных химических групп Этамбутол, пиразинамид, тиоацетазон.
Основное отличие синтетических противотуберкулезных средств от антибиотиков заключается в спектре действия: синтетические средства активны только в отношении микобактерий, а антибиотики обладают широким спектром антимикробного действия.
В зависимости от эффективности и токсичности противотуберкулезные средства делят на 2 группы:
- Препараты I ряда (основные антибактериальные)
Изониазид и его производные, рифампицин, стрептомицин, ПАСК, этамбутол.
- Препараты II ряда: (резервные)
Циклосерин, флоримицина сульфат, канамицин, этионамид, протионамид, пиразинамид, тиоацетазон.
Противотуберкулезные средства I ряда более активны, однако при их применении довольно быстро развивается устойчивость микобактерий туберкулеза. Препараты II ряда менее активны по действию на микобактерии туберкулеза; их основная особенность заключается в том, что они действуют на микобактерии, ставшие устойчивыми к препаратам I ряда. Кроме того, многие препараты II ряда более токсичны и чаще вызывают побочные эффекты.
По клинической эффективности все противотуберкулезные средства принято делить на 3 группы:
- Группа I (наиболее эффективные средства)
Изониазид и его производные, рифампицин.
- Группа II (препараты средней эффективности)
Стрептомицин, канамицин, биомицин, циклосерин, этамбутол, этионамид, протионамид, пиразинамид, офлоксацин, ломефлоксацин.
- Группа III (препараты низкой эффективности)
ПАСК, тиоацетазон.
Изониазид (гидразид изоникотиновой кислоты) является основным представителем производных изоникотиновой кислоты, нашедших применение в качестве противотуберкулезных средств. Механизм действия изониазида заключается в ингибировании ферментов, необходимых для синтеза миколевых кислот, являющихся основным структурным фрагментом клеточной стенки микобактерий туберкулеза.
Так как синтез миколевых кислот наиболее интенсивно происходит в растущих клетках, изониазид в отношении последних оказывает бактерицидное действие; на клетки, находящиеся в состоянии покоя — бактериостатическое. Для изониазида характерна высокая избирательность химиотерапевтического действия, так как в тканях макроорганизма, а также у других микроорганизмов ми- колевые кислоты отсутствуют.
Изониазид
Изониазид хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта. Максимальная концентрация препарата в крови обнаруживается через 1-4 ч после приема внутрь.
Изониазид легко проникает через гематоэнцефалический барьер и обнаруживается в различных тканях и жидкостях организма. Препарат метаболизируется в печени путем ацетилирования. Ацетилированная форма изониазида не обладает химиотерапевтической активностью. Установлено, что скорость ацетилирования обусловлена генетически. У «быстрых ацетиляторов» средний период полувыве- дения изониазида меньше 1 ч, в то время как у «медленных ацетиляторов» — 3 ч. «Быстрым ацетиляторам» препарат назначают в более высоких дозах. Изониазид выводится преимущественно почками.
Изониазид используют при всех формах туберкулеза. Препарат вводят обычно внутрь, иногда ректально. При необходимости препарат применяют внутривенно и внутримышечно.
При применении изониазида могут возникать разнообразные побочные эффекты. Наиболее часто они проявляются в отношении центральной и периферической нервной системы (невриты, мышечные подергивания, бессонница, психические нарушения, расстройства памяти). Возникновение периферических нейропатий связывают с угнетением процесса образования пиридоксальфос- фата, а нарушения со стороны центральной нервной системы - с возникающим недостатком ГАМК (предполагают, что изониазид нарушает переход глутамата в ГАМК).
Изониазид обладает гепатотоксическим действием, в ряде случаев может вызвать лекарственный гепатит. При применении препарата возможны кожные аллергические реакции.
Для предупреждения и уменьшения побочных эффектов изониазида рекомендуется прием витаминов В, и В6, а также глутаминовой кислоты.
Препарат противопоказан при эпилепсии, склонности к судорожным припадкам, нарушении функции печени и почек.
К производным гидразида изоникотиновой кислоты относятся также фтива- зид, салюзид, метазид.
Рифампицин (Рифампин, Бенемицин) — полусинтетический антибиотик макроциклической структуры, обладающий широким спектром антибактериальной активности. Препарат активен в отношении микобактерий туберкулеза и лепры, некоторых грамотрицательных и грамположительных микроорганизмов. Рифампицин ингибирует бактериальную ДНК-зависимую РНК-полимеразу, что приводит к торможению синтеза РНК у бактерий. На человеческую РНК-поли-
меразу рифампицин не действует. В малых дозах препарат оказывает бактериостатическое действие, в больших - бактерицидное.
Рифампицин хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта, биодоступность при приеме натощак составляет 95%, но снижается в присутствии пищи. Препарат проникает в различные органы и ткани, проходит через ГЭБ. В печени рифампицин метаболизируется с образованием активного диацетилированного метаболита. Из организма выводится с мочой и желчью.
Рифампицин используется при легочной и внелегочной формах туберкулеза в сочетании с изониазидом и другими противотуберкулезными средствами. Назначают рифампицин внутрь и внутривенно.
При применении рифампицина возможны нарушения функции печени; тром- боцитопения, анемия; гриппоподобный синдром (лихорадка, артралгия, миалгия).
Кроме того, препарат вызывает диспептические расстройства, а также вызывает окрашивание мочи, слюны и слезной жидкости в оранжевый цвет.
Стрептомицина сульфат и канамицина сульфат - антибиотики, относящиеся к группе аминогликозидов (см. гл. 37). Применяют эти препараты, главным образом, для лечения впервые выявленного туберкулеза легких и туберкулезных поражений других органов. Привыкание микобактерий туберкулеза к аминогликозидам развивается довольно быстро.
Стрептомицина сульфат вводят внутримышечно, интратрахеально и внутри- кавернозно, а канамицина сульфат — внутримышечно. Применение этих препаратов характеризуется высокой токсичностью.
Биомицин (Флоримицина сульфат) — антибиотик, являющийся продуктом жизнедеятельности лучистых грибов Streptomyces floridae. Препарат оказывает бактериостатическое действие на микобактерии туберкулеза, активен также в отношении некоторых грамположительных и грамотрицательных бактерий. Является «резервным» препаратом при лечении различных форм и локализаций туберкулеза. Вводится внутримышечно. При применении препарата может возникать ототоксическое действие, поэтому его нельзя комбинировать с антибиотиками и^ группы аминогликозидов.
Циклосерин — антибиотик, образующийся в процессе жизнедеятельности Streptomyces orchidaceus. В настоящее время циклосерин получают синтетически.
По химической структуре представляет собой D-4-амино-З-изоксазолидинон. Циклосерин действует бактерицидно, нарушая синтез клеточной стенки микроорганизмов (см. гл. 37). Препарат обладает широким спектром антибактериального действия: угнетает грамположительные и грамотрицательные бактерии. Наиболее ценным его свойством является активность в отношении микобактерий туберкулеза. Устойчивость к циклосерину развивается медленно.
Циклосерин хорошо всасывается при приеме внутрь, создавая высокие концентрации в плазме крови. Проникает в различные ткани и жидкости организма, проходит через ГЭБ. Выводится почками. Препарат применяется внутрь.
При использовании циклосерина часто возникают побочные эффекты. Наиболее частые из них нейротоксические реакции (головная боль, головокружение, дезориентация; в тяжелых случаях—нарушения зрения, депрессия, психоз). Для профилактики этих нарушений назначают пиридоксин и глутаминовую кислоту.
Этамбутол - синтетическое противотуберкулезное средство. По химическому строению является производным этилендиимина.
HOH2C-CH-NH-(CH2)2-NH-CH-CH2OH -2HCI с2н5 С2Н5
Этамбутол
Этамбутол оказывает выраженное туберкулостатическое действие, на другие микроорганизмы не действует. Препарат подавляет размножение микобактерий, устойчивых к стрептомицину и изониазиду.
Препарат хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта, проникает в большинство тканей и жидкостей организма, проходит через ГЭБ. Выводится преимущественно почками. Назначается внутрь.
При применении этамбутола могут усилиться кашель, увеличиться количество мокроты, появиться диспептические явления, головная боль, ухудшиться острота зрения. В процессе лечения необходим систематический контроль за остротой зрения, цветоощущением и другими показателями состояния глаза.
Этионамид (Трекатор) и протионамид (Тревентикс) - близкие по структуре синтетические препараты, являющиеся производными изоникотино- вой кислоты.
Этионамид Протионамид
Препараты оказывают бактериостатическое действие. Тормозят развитие устойчивости к другим противотуберкулезным препаратам и обладают синергизмом по отношению к ним.
Препараты хорошо всасываются из желудочно-кишечного тракта, проникают во многие органы и ткани, способны также проникать в инкапсулированные образования и полости. Метаболизируются в печени, выводятся из организма почками.
Применение препаратов может сопровождаться желудочно-кишечными расстройствами, нарушениями функций печени, сонливостью, галлюцинациями.
Пиразинамид - синтетическое средство, оказывающее туберкулостатическое действие. На другие микроорганизмы препарат не влияет. Устойчивость к пира- зинамиду возникает быстро.
Препарат хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта, быстро проникает во все ткани и биологические жидкости, метаболизируется преимущественно в печени, выводится почками.
При применении препарата часто возникают диспептические явления. Пиразинамид способен вызывать гиперурикемию, проявляющуюся артралгией и миалгией. Кроме того, препарат оказывает гепатотоксическое действие.
Офлоксацин и ломефлоксацин — синтетические антибактериальные средства из группы фторхинолонов, активные в отношении микобактерий туберкулеза (см. гл. 37). Препараты применяются в комплексной терапии туберкулеза.
ПАСК (Парааминосалициловая кислота) применяется в виде натриевой или кальциевой соли.
Препарат оказывает туберкулостатическое действие на микобактерии туберкулеза. В основе туберкулостатического действия ПАСК лежит антагонизм с па- рааминобензойной кислотой, являющейся фактором роста микобактерий. ПАСК действует только на микобактерии, находящиеся в состоянии активного размножения.
Натрия-пара-аминосалицилат
Препарат хорошо всасывается при приеме внутрь, но оказывает выраженное раздражающее действие на слизистую желудочно-кишечного тракта. Метабо- лизируется в печени и частично в желудочно-кишечном тракте. Экскретируется с мочой.
Применяют ПАСК при всех формах туберкулеза в составе комбинированной химиотерапии.
Наиболее часто побочные эффекты ПАСК проявляются диспептическими расстройствами (тошнота, рвота, понос). Кроме того, возможны осложнения аллергического характера.
Тиоацетазон (Тибон) — синтетическое средство, оказывающее бактериостатическое действие в отношении микобактерий туберкулеза и возбудителя лепры. В связи с высокой токсичностью препарат применяют ограниченно: назначают обычно в сочетании с изониазидом, стрептомицином и другими противотуберкулезными средствами для повышения терапевтического эффекта и умень- шёния возможности появления резистентных форм микобактерий туберкулеза. Препарат применяется внутрь.
1 При лечении тиоацетазоном возможны головная боль, тошнота, дерматиты, ухудшение аппетита. В редких случаях могут быть гематологические нарушения.
В настоящее время при лечении туберкулеза часто используются комбинированные препараты, которые представляют различные сочетания препаратов I и II группы.
Фармацевтической промышленностью выпускаются следующие комбинированные препараты:
- Рифампицин + изониазид + пиразинамид (таблетки по 120 мг, 150 мг, 300 мг);
- Этамбутол + изониазид + рифампицин (таблетки по 300 мг, 150 мг, 75 мг);
- Рифампицин + изониазид (таблетки по 150 мг, 100 мг);
- Рифампицин + изониазид + пиридоксин (таблетки по 150 мг, 100 мг, 10 мг).
Взаимодействие противотуберкулезных средств с другими лекарственными средствами
Противотуберкулезные средства |
Взаимодействующий препарат (группа препаратов) |
Результат взаимодействия |
1 |
2 |
3 |
Изониазид |
Рифампицин |
Увеличивается вероятность гепато- токсического действия |
Рифампицин |
Антикоагулянты непрямого |
Ослабление эффекта антикоагулян |
|
действия |
тов |
Окончание таблицы
1 |
2 |
3 |
|
Оральные контрацептивы |
Снижение эффективности пероральных контрацептивов |
|
Пероральные гипогликемические средства, дигоксин, циклоспорин |
Снижение эффективности взаимодействующих препаратов |
Циклосерин |
Изониазид |
Усиление нейротоксичности |
Этамбутол |
Этионамид |
Ослабление эффекта |
Этионамид |
Изониазид, рифампицин |
Увеличивается вероятность гепато- токсического действия |
ПАСК |
Рифампицин, эритромицин |
Нарушение всасывания антибиотиков |
|
Витамин В]2 |
Нарушение всасывания витамина В12, возможно развитие анемии |
Основные препараты
Международное непатентованное название |
Патентованные (торговые) названия |
Формы выпуска |
Информация для пациента |
Изониазид (Isoniazidum) |
Тубазид |
Таблетки по 0,1, 0,2 и 0,3 г; 10% раствор в ампулах по 5 мл |
Проконсультироваться с врачом при появлении кожного зуда, тошноты, рвоты. Не принимать алкогольные напитки во время лечения препаратом |
Рифампицин (Rifampicinum) |
Рифампин |
Капсулы по 0,05 и 0,15 г; ампулы по 0,15 г |
Внутрь принимать за 1 ч до еды (или через 2 ч после еды). Во время лечения препаратом возможно окрашивание мочи, слез, слюны и мокроты в красно-оранжевый цвет |
Пиразинамид (Pirazinamidum) |
Тизамид |
Таблетки по 0,5 г и 0,75 г |
Принимать внутрь после еды по 1 г 2 раза в день |
Этамбутол (Ethambutolum) |
Диамбутол |
Таблетки по 0,1, 0,2 и 0,4 г |
В период лечения необходимо контролировать остроту зрения |
Циклосерин (Cycloserinum) |
Циклосерин |
Таблетки и капсулы по 0,25 г |
Принимать внутрь натощак или во время еды, не принимать двойных доз |
Этионамид (Ethionamidum) |
Трекатор |
Таблетки по 0,25 г |
Препарат желательно принимать перед сном, запивая апельсиновым соком или молоком |
Натрия пара- аминосалицилат (Natrii paraami- nosalicylas) |
ПАСК |
Таблетки по 0,5 г; флаконы по 250 и 300 мл 3% раствора |
Таблетки следует принимать с молоком или щелочной минеральной водой |
Источник: Р.Н. Аляутдин, «Фармакология» 2004