ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНЫЕ СРЕДСТВА


Противотуберкулезные средства — химиотерапевтические вещества, подавляющие рост и жизнедеятельность микобактерий туберкулеза.
Туберкулез - хроническая рецидивирующая инфекция, при которой Микобактерии туберкулеза, выделяемые ими токсины и продукты тканевого распада обуславливают многообразные нарушения нормальной жизнедеятельности и патологические изменения в разных органах. В зависимости от локализации возбудителя выделяют туберкулез органов дыхания и туберкулез внелегочный: кохЕи, костей и суставов, мочеполовой системы, центральной нервной системы, органов брюшной полости и др.
Основные принципы лечения туберкулеза заключаются в следующем:
  1. для получения стойкого лечебного эффекта и предупреждения возможных рецидивов противотуберкулезные препараты должны применяться длительно (бт 6 мес до 1 года и более);
  2. для преодоления резистентности микобактерий следует применять комбинированную химиотерапию;
  3. комплексное использование специфических противотуберкулезных препаратов и лекарственных средств из разных фармакологических групп (иммуностимуляторов, гормональных препаратов, муколитических средств и др.).

До 40-х годов прошлого столетия человечество не знало эффективно действующих противотуберкулезных средств. В 1944 г. из культуральной жидкости лучистого грибка Ваксманом был выделен стрептомицин. Два года спустя установили противотуберкулезную активность парааминосалициловой кислоты (ПАСК), а в 1952 г. была доказана эффективность производных гидразида изоникотиновой кислоты.
Активностью в отношении микобактерий туберкулеза обладает значительное число препаратов, отличающихся по происхождению, химической структуре, механизму действия и клинической эффективности.
По происхождению все противотуберкулезные средства делят на антибиотики и синтетические антибактериальные средства.
  1. Противотуберкулезные средства — антибиотики
  • Аминогликозиды

Стрептомицина сульфат, канамицин, амикацин
  • Антибиотики разных химических групп

Рифампицин, биомицин (Флоримицина сульфат), циклосерин, капреоми- цина сульфат.
  1. Синтетические противотуберкулезные средства
  • Производные гидразида изоникотиновой кислоты (ГИНК)

Изониазид, фтивазид
  • Производные парааминосалициловой кислоты

ПАСК (Натрия парааминосалицилат), кальция бензамидосалицилат (Бе- паск)
  • Производные тиоамида изоникотиновой кислоты Этионамид, протионамид
  • Производные разных химических групп Этамбутол, пиразинамид, тиоацетазон.

Основное отличие синтетических противотуберкулезных средств от антибиотиков заключается в спектре действия: синтетические средства активны только в отношении микобактерий, а антибиотики обладают широким спектром антимикробного действия.
В зависимости от эффективности и токсичности противотуберкулезные средства делят на 2 группы:
  1. Препараты I ряда (основные антибактериальные)

Изониазид и его производные, рифампицин, стрептомицин, ПАСК, этамбутол.
  1. Препараты II ряда: (резервные)

Циклосерин, флоримицина сульфат, канамицин, этионамид, протионамид, пиразинамид, тиоацетазон.
Противотуберкулезные средства I ряда более активны, однако при их применении довольно быстро развивается устойчивость микобактерий туберкулеза. Препараты II ряда менее активны по действию на микобактерии туберкулеза; их основная особенность заключается в том, что они действуют на микобактерии, ставшие устойчивыми к препаратам I ряда. Кроме того, многие препараты II ряда более токсичны и чаще вызывают побочные эффекты.
По клинической эффективности все противотуберкулезные средства принято делить на 3 группы:
  1. Группа I (наиболее эффективные средства)

Изониазид и его производные, рифампицин.
  1. Группа II (препараты средней эффективности)

Стрептомицин, канамицин, биомицин, циклосерин, этамбутол, этионамид, протионамид, пиразинамид, офлоксацин, ломефлоксацин.
  1. Группа III (препараты низкой эффективности)

ПАСК, тиоацетазон.
Изониазид (гидразид изоникотиновой кислоты) является основным представителем производных изоникотиновой кислоты, нашедших применение в качестве противотуберкулезных средств. Механизм действия изониазида заключается в ингибировании ферментов, необходимых для синтеза миколевых кислот, являющихся основным структурным фрагментом клеточной стенки микобактерий туберкулеза.
Так как синтез миколевых кислот наиболее интенсивно происходит в растущих клетках, изониазид в отношении последних оказывает бактерицидное действие; на клетки, находящиеся в состоянии покоя — бактериостатическое. Для изониазида характерна высокая избирательность химиотерапевтического действия, так как в тканях макроорганизма, а также у других микроорганизмов ми- колевые кислоты отсутствуют.

Изониазид
Изониазид хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта. Максимальная концентрация препарата в крови обнаруживается через 1-4 ч после приема внутрь.
Изониазид легко проникает через гематоэнцефалический барьер и обнаруживается в различных тканях и жидкостях организма. Препарат метаболизируется в печени путем ацетилирования. Ацетилированная форма изониазида не обладает химиотерапевтической активностью. Установлено, что скорость ацетилирования обусловлена генетически. У «быстрых ацетиляторов» средний период полувыве- дения изониазида меньше 1 ч, в то время как у «медленных ацетиляторов» — 3 ч. «Быстрым ацетиляторам» препарат назначают в более высоких дозах. Изониазид выводится преимущественно почками.
Изониазид используют при всех формах туберкулеза. Препарат вводят обычно внутрь, иногда ректально. При необходимости препарат применяют внутривенно и внутримышечно.
При применении изониазида могут возникать разнообразные побочные эффекты. Наиболее часто они проявляются в отношении центральной и периферической нервной системы (невриты, мышечные подергивания, бессонница, психические нарушения, расстройства памяти). Возникновение периферических нейропатий связывают с угнетением процесса образования пиридоксальфос- фата, а нарушения со стороны центральной нервной системы - с возникающим недостатком ГАМК (предполагают, что изониазид нарушает переход глутамата в ГАМК).
Изониазид обладает гепатотоксическим действием, в ряде случаев может вызвать лекарственный гепатит. При применении препарата возможны кожные аллергические реакции.
Для предупреждения и уменьшения побочных эффектов изониазида рекомендуется прием витаминов В, и В6, а также глутаминовой кислоты.
Препарат противопоказан при эпилепсии, склонности к судорожным припадкам, нарушении функции печени и почек.
К производным гидразида изоникотиновой кислоты относятся также фтива- зид, салюзид, метазид.
Рифампицин (Рифампин, Бенемицин) — полусинтетический антибиотик макроциклической структуры, обладающий широким спектром антибактериальной активности. Препарат активен в отношении микобактерий туберкулеза и лепры, некоторых грамотрицательных и грамположительных микроорганизмов. Рифампицин ингибирует бактериальную ДНК-зависимую РНК-полимеразу, что приводит к торможению синтеза РНК у бактерий. На человеческую РНК-поли-
меразу рифампицин не действует. В малых дозах препарат оказывает бактериостатическое действие, в больших - бактерицидное.
Рифампицин хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта, биодоступность при приеме натощак составляет 95%, но снижается в присутствии пищи. Препарат проникает в различные органы и ткани, проходит через ГЭБ. В печени рифампицин метаболизируется с образованием активного диацетилированного метаболита. Из организма выводится с мочой и желчью.
Рифампицин используется при легочной и внелегочной формах туберкулеза в сочетании с изониазидом и другими противотуберкулезными средствами. Назначают рифампицин внутрь и внутривенно.
При применении рифампицина возможны нарушения функции печени; тром- боцитопения, анемия; гриппоподобный синдром (лихорадка, артралгия, миалгия).
Кроме того, препарат вызывает диспептические расстройства, а также вызывает окрашивание мочи, слюны и слезной жидкости в оранжевый цвет.
Стрептомицина сульфат и канамицина сульфат - антибиотики, относящиеся к группе аминогликозидов (см. гл. 37). Применяют эти препараты, главным образом, для лечения впервые выявленного туберкулеза легких и туберкулезных поражений других органов. Привыкание микобактерий туберкулеза к аминогликозидам развивается довольно быстро.
Стрептомицина сульфат вводят внутримышечно, интратрахеально и внутри- кавернозно, а канамицина сульфат — внутримышечно. Применение этих препаратов характеризуется высокой токсичностью.
Биомицин (Флоримицина сульфат) — антибиотик, являющийся продуктом жизнедеятельности лучистых грибов Streptomyces floridae. Препарат оказывает бактериостатическое действие на микобактерии туберкулеза, активен также в отношении некоторых грамположительных и грамотрицательных бактерий. Является «резервным» препаратом при лечении различных форм и локализаций туберкулеза. Вводится внутримышечно. При применении препарата может возникать ототоксическое действие, поэтому его нельзя комбинировать с антибиотиками и^ группы аминогликозидов.

Циклосерин — антибиотик, образующийся в процессе жизнедеятельности Streptomyces orchidaceus. В настоящее время циклосерин получают синтетически.
По химической структуре представляет собой D-4-амино-З-изоксазолидинон. Циклосерин действует бактерицидно, нарушая синтез клеточной стенки микроорганизмов (см. гл. 37). Препарат обладает широким спектром антибактериального действия: угнетает грамположительные и грамотрицательные бактерии. Наиболее ценным его свойством является активность в отношении микобактерий туберкулеза. Устойчивость к циклосерину развивается медленно.
Циклосерин хорошо всасывается при приеме внутрь, создавая высокие концентрации в плазме крови. Проникает в различные ткани и жидкости организма, проходит через ГЭБ. Выводится почками. Препарат применяется внутрь.
При использовании циклосерина часто возникают побочные эффекты. Наиболее частые из них нейротоксические реакции (головная боль, головокружение, дезориентация; в тяжелых случаях—нарушения зрения, депрессия, психоз). Для профилактики этих нарушений назначают пиридоксин и глутаминовую кислоту.
Этамбутол - синтетическое противотуберкулезное средство. По химическому строению является производным этилендиимина.
HOH2C-CH-NH-(CH2)2-NH-CH-CH2OH -2HCI с2н5              С2Н5
Этамбутол
Этамбутол оказывает выраженное туберкулостатическое действие, на другие микроорганизмы не действует. Препарат подавляет размножение микобактерий, устойчивых к стрептомицину и изониазиду.
Препарат хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта, проникает в большинство тканей и жидкостей организма, проходит через ГЭБ. Выводится преимущественно почками. Назначается внутрь.
При применении этамбутола могут усилиться кашель, увеличиться количество мокроты, появиться диспептические явления, головная боль, ухудшиться острота зрения. В процессе лечения необходим систематический контроль за остротой зрения, цветоощущением и другими показателями состояния глаза.
Этионамид (Трекатор) и протионамид (Тревентикс) - близкие по структуре синтетические препараты, являющиеся производными изоникотино- вой кислоты.

Этионамид              Протионамид
Препараты оказывают бактериостатическое действие. Тормозят развитие устойчивости к другим противотуберкулезным препаратам и обладают синергизмом по отношению к ним.
Препараты хорошо всасываются из желудочно-кишечного тракта, проникают во многие органы и ткани, способны также проникать в инкапсулированные образования и полости. Метаболизируются в печени, выводятся из организма почками.
Применение препаратов может сопровождаться желудочно-кишечными расстройствами, нарушениями функций печени, сонливостью, галлюцинациями.
Пиразинамид - синтетическое средство, оказывающее туберкулостатическое действие. На другие микроорганизмы препарат не влияет. Устойчивость к пира- зинамиду возникает быстро.
Препарат хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта, быстро проникает во все ткани и биологические жидкости, метаболизируется преимущественно в печени, выводится почками.
При применении препарата часто возникают диспептические явления. Пиразинамид способен вызывать гиперурикемию, проявляющуюся артралгией и миалгией. Кроме того, препарат оказывает гепатотоксическое действие.
Офлоксацин и ломефлоксацин — синтетические антибактериальные средства из группы фторхинолонов, активные в отношении микобактерий туберкулеза (см. гл. 37). Препараты применяются в комплексной терапии туберкулеза.
ПАСК (Парааминосалициловая кислота) применяется в виде натриевой или кальциевой соли.
Препарат оказывает туберкулостатическое действие на микобактерии туберкулеза. В основе туберкулостатического действия ПАСК лежит антагонизм с па- рааминобензойной кислотой, являющейся фактором роста микобактерий. ПАСК действует только на микобактерии, находящиеся в состоянии активного размножения.

Натрия-пара-аминосалицилат
Препарат хорошо всасывается при приеме внутрь, но оказывает выраженное раздражающее действие на слизистую желудочно-кишечного тракта. Метабо- лизируется в печени и частично в желудочно-кишечном тракте. Экскретируется с мочой.
Применяют ПАСК при всех формах туберкулеза в составе комбинированной химиотерапии.
Наиболее часто побочные эффекты ПАСК проявляются диспептическими расстройствами (тошнота, рвота, понос). Кроме того, возможны осложнения аллергического характера.
Тиоацетазон (Тибон) — синтетическое средство, оказывающее бактериостатическое действие в отношении микобактерий туберкулеза и возбудителя лепры. В связи с высокой токсичностью препарат применяют ограниченно: назначают обычно в сочетании с изониазидом, стрептомицином и другими противотуберкулезными средствами для повышения терапевтического эффекта и умень- шёния возможности появления резистентных форм микобактерий туберкулеза. Препарат применяется внутрь.
1 При лечении тиоацетазоном возможны головная боль, тошнота, дерматиты, ухудшение аппетита. В редких случаях могут быть гематологические нарушения.
В настоящее время при лечении туберкулеза часто используются комбинированные препараты, которые представляют различные сочетания препаратов I и II группы.
Фармацевтической промышленностью выпускаются следующие комбинированные препараты:
  • Рифампицин + изониазид + пиразинамид (таблетки по 120 мг, 150 мг, 300 мг);
  • Этамбутол + изониазид + рифампицин (таблетки по 300 мг, 150 мг, 75 мг);
  • Рифампицин + изониазид (таблетки по 150 мг, 100 мг);
  • Рифампицин + изониазид + пиридоксин (таблетки по 150 мг, 100 мг, 10 мг).

  • Взаимодействие противотуберкулезных средств с другими лекарственными средствами


Противотуберкулезные средства

Взаимодействующий препарат (группа препаратов)

Результат
взаимодействия

1

2

3

Изониазид

Рифампицин

Увеличивается вероятность гепато- токсического действия

Рифампицин

Антикоагулянты непрямого

Ослабление эффекта антикоагулян


действия

тов

Окончание таблицы

1

2

3


Оральные контрацептивы

Снижение эффективности пероральных контрацептивов


Пероральные гипогликемические средства, дигоксин, циклоспорин

Снижение эффективности взаимодействующих препаратов

Циклосерин

Изониазид

Усиление нейротоксичности

Этамбутол

Этионамид

Ослабление эффекта

Этионамид

Изониазид, рифампицин

Увеличивается вероятность гепато- токсического действия

ПАСК

Рифампицин, эритромицин

Нарушение всасывания антибиотиков


Витамин В]2

Нарушение всасывания витамина В12, возможно развитие анемии

Основные препараты

Международное непатентованное название

Патентованные
(торговые)
названия

Формы выпуска

Информация для пациента

Изониазид
(Isoniazidum)

Тубазид

Таблетки по 0,1, 0,2 и 0,3 г; 10% раствор в ампулах по 5 мл

Проконсультироваться с врачом при появлении кожного зуда, тошноты, рвоты. Не принимать алкогольные напитки во время лечения препаратом

Рифампицин
(Rifampicinum)

Рифампин

Капсулы по 0,05 и 0,15 г; ампулы по 0,15 г

Внутрь принимать за 1 ч до еды (или через 2 ч после еды). Во время лечения препаратом возможно окрашивание мочи, слез, слюны и мокроты в красно-оранжевый цвет

Пиразинамид
(Pirazinamidum)

Тизамид

Таблетки по 0,5 г и 0,75 г

Принимать внутрь после еды по 1 г 2 раза в день

Этамбутол
(Ethambutolum)

Диамбутол

Таблетки по 0,1, 0,2 и 0,4 г

В период лечения необходимо контролировать остроту зрения

Циклосерин
(Cycloserinum)

Циклосерин

Таблетки и капсулы по 0,25 г

Принимать внутрь натощак или во время еды, не принимать двойных доз

Этионамид
(Ethionamidum)

Трекатор

Таблетки по 0,25 г

Препарат желательно принимать перед сном, запивая апельсиновым соком или молоком

Натрия пара- аминосалицилат (Natrii paraami- nosalicylas)

ПАСК

Таблетки по 0,5 г; флаконы по 250 и 300 мл 3% раствора

Таблетки следует принимать с молоком или щелочной минеральной водой

Источник: Р.Н. Аляутдин, «Фармакология» 2004

А так же в разделе «ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНЫЕ СРЕДСТВА »