Основным механизмом гипотензивного действия этого класса препаратов является снижение тонуса гладких мышц и расширение сосудов. Снижение тонуса сосудов достигается за счет различных механизмов: блокады кальциевых каналов гладкомышечных клеток сосудов, активации калиевых каналов этих клеток, за счет действия на гладкомышечные клетки оксида азота, который высвобождается из молекулы вещества и др. Выделяют следующие группы сосудорасширяющих средств миотропного действия.

1. Блокаторы кальциевых каналов (см. разд. 20.1. «Антиангинальные средства»)

Ионы кальция имеют значение в сопряжении механизма возбуждение-сокращение в гладкомышечных клетках сосудов. При деполяризации мембраны ионизированный кальций поступает внутрь клетки через потенциалозависимые кальциевые каналы L-типа, что приводит к повышению концентрации цитоплазматического кальция, который в комплексе с кальмодулином активирует
киназу легких цепей миозина. В результате повышается фосфорилирование легких цепей миозина, что способствует взаимодействию актина с миозином и сокращению гладких мышц. Нарушение проникновения ионов кальция внутрь клетки препятствует этому процессу и приводит к снижению тонуса сосудов и к гипотензии.
Среди блокаторов кальциевых каналов наибольшим сродством к гладкомышечным клеткам сосудов обладают производные дигидропиридина: нифедипин, нитрендипин, исрадипин, амлодипин, фелодипин, лацидипин и др.
Производные дигидропиридина являются мощными вазодилататорами, расширяют артериальные сосуды, вследствие чего снижают артериальное давление, в результате возникает рефлекторная тахикардия.
Нифедипин вызывает быстрый гипотензивный эффект, препарат рекомендуют для быстрого снижения артериального давления сублингвально или внутрь; при сублингвальном приеме он оказывает гипотензивное действие уже через 15 мин, что позволяет применять нифедипин при гипертензивных кризах. Действие нифедипина продолжается 6—8 ч. Короткодействующие формы нифедипи- на (Коринфар, Фенигидин и др.) не рекомендованы для систематического применения. В этом случае применяют пролонгированные препараты нифедипина (Коринфар ретард, Кордафлекс ретард, Адалат СП и др.) с замедленным высвобождением действующего вещества (действуют в течение 12 или 24 ч). Для систематического лечения гипертонической болезни применяют дигидропиридиновые производные длительного действия амлодипин (Норваск), фелодипин (Плендил), лацидипин (Лаципил). Эти препараты назначают 1 раз в сутки (продолжительность действия 24 ч). Побочные эффекты производных дигидропиридина: тошнота, головокружение, рефлекторная тахикардия, отеки лодыжек.
Верапамил и другие производные фенилалкиламина, а также дилтиазем (производное бензотиазепина) вследствие большего сродства к кардиомиоцитам снижают силу и частоту сердечных сокращений (уменьшают сердечный выброс), что является существенным компонентом их гипотензивного действия. Кроме tqeo, они оказывают сосудорасширяющее миотропное действие — умеренно расширяют артериальные сосуды, что также приводит к снижению артериального давления. В качестве антигипертензивных средств эти препараты используются ре^е, чем производные дигидропиридина. Верапамил в основном применяется в качестве антиаритмического и антиангинального средства. Побочные эффекты вера- памила: тошнота, головокружение, брадикардия, сердечная недостаточность, затруднение атриовентрикулярной проводимости, отеки лодыжек, констипация.
б) Активаторы калиевых каналов: миноксидил (Лонитен), диазоксид (Гиперстат).

Миноксидил              Диазоксид
Активаторы калиевых каналов, используемые в качестве гипотензивных средств, способствуют открытию АТФ-чувствительных калиевых каналов в мембранах гладкомышечных клеток артерий. Это приводит к усилению выхода ионов калия и развитию гиперполяризации мембраны гладкомышечных клеток. Гиперполяризация мембраны препятствует открытию потенциалозависимых кальцие
вых каналов, вследствие чего снижается внутриклеточная концентрация ионов кальция. В результате уменьшается тонус сосудов и снижается артериальное давление.
Миноксидил является сильным сосудорасширяющим средством, однако в экспериментах in vitro не проявляет активности. Его основные эффекты связывают с образованием активного метаболита — миноксидила сульфата, воздействующего на калиевые каналы в мембранах гладкомышечных клеток сосудов. Препарат применяют при тяжелых формах гипертензии, резистентных к другим антигипертензивным препаратам. Миноксидил действует быстро уже в первые дни лечения. Гипотензивный эффект сохраняется до 24 ч.
Побочные эффекты: задержка натрия и воды, появление отеков; увеличение силы и частоты сердечных сокращений, головная боль; гипертрихоз. Препарат рекомендуют назначать в комбинации с диуретиками и р-блокаторами.
Диазоксид используют для купирования гипертензивных кризов. Вводят внутривенно быстро, так как более 90% препарата связывается с белками плазмы. После введения гипотензивное действие развивается через 1 мин, максимальный эффект достигается через 2—5 мин. Длительность гипотензивного действия достигает 12 ч. Препарат задерживает в организме натрий и воду, а также мочевую кислоту, вызывает тахикардию, гипергликемию.

3. Миотропные препараты с другими механизмами действия: натрия н и т - ропруссид (Ниприд), гидралазин (Апрессин), бендазол (Дибазол), магния сульфат.

Натрия нитропруссид относится к миотропным средствам, влияющим на гладкомышечные клетки резистивных (артериальных) сосудов и на емкостные (венозные) сосуды.
Нитропруссид натрия рассматривают как донатор N0. Оксид азота (N0) выделяется из препарата и, активируя цитозольную гуанилатциклазу, вызывает повышение содержания цГМФ, что приводит к снижению концентрации ионов кальция в клетке и снижению тонуса сосудов. Нитропруссид натрия применяется для быстрого снижения АД при гипертензивных кризах, при острой сердечной недостаточности, для управляемой гипотензии при хирургических операциях. При одномоментном введении гипотензивное действие нитропруссида натрия продолжается в течение 1—2 мин, поэтому его вводят внутривенно капельно. Выводится препарат почками. Побочные эффекты: рефлекторная тахикардия, головная боль, мышечные подергивания и др.
Гидралазин действует преимущественно на гладкомышечные клетки артериол и мелкие артерии, в результате чего снижается общее периферическое сопротивление и понижается артериальное давление. При этом рефлектор- но увеличивается частота сердечных сокращений, ударный и минутный объем сердца.
Препарат принимают внутрь и вводят внутривенно. Гидралазин хорошо всасывается из ЖКТ (около 90%), но метаболизируется при первом прохождении через печень. Скорость метаболизма гидралазина (активность метаболизирующего фермента) обусловлена генетически и значительно варьирует. Поэтому биодоступность гидралазина при приеме внутрь составляет около 30% у медленных аце- тиляторов и 10% — у быстрых ацетиляторов. Максимальный эффект при приеме препарата внутрь достигается через 1—2 ч. Метаболизируется в печени с образованием нескольких активных метаболитов. Продолжительность действия препарата обычно составляет 6-8 ч. Из побочных эффектов отмечаются тахикардия, задержка натрия и воды, отеки, диарея, анорексия, тошнота, рвота, головная боль. При передозировке возможно развитие синдрома, подобного системной красной волчанке.
Дигидралазин сходен по свойствам с гидралазином, входит в состав таблеток Адельфан-эзидрекс.
Прямое миотропное действие на гладкие мышцы сосудов оказывают также бендазол и магния сульфат. Препараты расширяют сосуды, снижают артериальное давление, но гипотензивный эффект непродолжительный и выражен умеренно. Бендазол (Дибазол) применяют обычно в комбинации с другими ан- тигипертензивными средствами, а сульфат магния используют для внутримышечного введения при гипертензивных кризах (при внутривенном введении существует риск угнетения дыхательного центра).