Лекарственные средства, действующие на ЦНС, были известны с древних времен. Препаратам опия, мандрагоры, белладонны в Древнем Египте, средневековой Европе приписывались магические свойства; алкоголь использовался для снижения болевой чувствительности. Вместе с тем, арсенал средств, влияющих на функции ЦНС, был весьма незначительным в течение многих веков. Большинство заболеваний головного и спинного мозга оставались неизлечимыми. Лишь в XX веке были достигнуты значительные успехи в этой области. Во многом развитие фармакологии ЦНС было обусловлено достижениями физиологии и биохимии.
В ЦНС нейроны связаны между собой посредством синапсов, т.е. специальных контактов между отростками одних нейронов и телами или отростками других нейронов. Передачу возбуждения в синапсах от одного нейрона к другому осуществляют медиаторы (нейромедиаторы), которые выделяются из пресинап- тических окончаний под воздействием нервного импульса. Нейромедиаторы действуют на специфические рецепторы, расположенные на постсинаптической мембране и связанные с ионными каналами, ферментами. При этом изменяется функциональная активность нейронов. Нейромедиаторы могут действовать на рецепторы, расположенные на пресинаптической мембране, таким образом регулируется выделение нейромедиатора в синаптическую щель.
К числу нейромедиаторов, участвующих в синаптической передаче в ЦНС, относятся моноамины, ацетилхолин, аминокислоты, пептиды.
Моноамины
К моноаминам относятся катехоламины (дофамин, норадреналин) и серотонин. Дофамин
Основные дофаминергические структуры головного мозга расположены в черном веществе, неостриатуме, лимбической системе, гипоталамусе. Патологические изменения дофаминергических структур мозга играют роль в возникновении таких заболеваний, как паркинсонизм, шизофрения. В настоящее время выделено несколько подтипов дофаминовых рецепторов, которые объединены в 2 класса: D, (подтипы D, и D5) и D2 (подтипы D2, D3h D4). Между этими классами рецепторов существуют определенные функциональные различия, обусловленные тем, что дофаминовые рецепторы класса D1 связаны с Q-белками (активируют аденилатциклазу, в результате в клетках повышается уровень цАМФ), а рецепторы класса D2 — с G.-белками (ингибируют аденилатциклазу и снижают уровень цАМФ, а также активируют калиевые каналы).
Норадреналин
Значительная часть норадренергических нейронов расположена в голубом пятне (locus coeruleus) серого вещества моста, откуда аксоны нейронов проецируются в кору головного мозга, гиппокамп, гипоталамус, мозжечок, продолговатый и спинной мозг. В норадренергических синапсах ЦНС имеются как а-, так и (3-адренорецепторы.
Серотонин (5-гидрокситриптамин, 5-НТ)
Серотонинергические пути начинаются из ядер шва, моста и ствола головного мозга. Волокна, входящие в эти пути, распределяются в головном мозге, контрол и-

руя многие функции ЦНС - участвуют в регуляции аппетита, цикла сон — бодрствование, активности нейронов антиноцицептивной системы, рвотного центра, лимбической системы. Выделяют значительное число подтипов серотониновых рецепторов, сгруппированных в подразделения 5-НТ1А F, 5-НТ1Д си т.д. При стимуляции различных подтипов серотониновых рецепторов возникают как тормозные эффекты (5-НТ1А 5-НТш), таки эффекты возбуждения (5-НТ1С 5-НТ, 5-НТ3и 5-НТ4). Среди этих рецепторов только 5-НТ3-рецепторы являются ионотропными (непосредственно связаны с ионными каналами), остальные подтипы серотониновых рецепторов взаимодействуют с ионными каналами и ферментами через G-белки.
Ацетилхолин
Холинергические нейроны локализованы в большинстве областей ЦНС. Холинергическая передача имеет важное функциональное значение в неостриатуме и коре головного мозга. Посредством холинергической передачи осуществляется регуляция как психических, так и моторных функций; установлена ее роль в процессах обучения, запоминания. Н-холинорецепторы, сходные с Н-холинорецеп- торами вегетативных ганглиев, расположены на тормозных клетках Реншоу в спинном мозге, а М-холинорецепторы находятся в синапсах различных отделов головного мозга (в коре головного мозга, неостриатуме).
Аминокислоты Тормозные аминокислоты
Гамма-аминомасляная кислота (ГАМК) относится к монокарбоно- вым аминокислотам; является основным тормозным медиатором в ЦНС. Среди ГАМК-рецепторов выделяют 2 основных подтипа: ГАМКа- и ГАМКв-рецепторы. ГАМКд-рецептор связан с мембранным каналом для СР, который открывается при возбуждении рецептора под действием ГАМК. Ионы хлора поступают через канал внутрь клетки, что вызывает гиперполяризацию мембраны, т.е. тормозной эффект. В настоящее время имеются данные о гетерогенности ГАМКд-рецепто- ров, что объясняет различия в эффектах веществ угнетающего типа.
ГАМКв-рецепторы связаны с G-белками, стимулирующими аденилатциклазу, и посредством этого механизма регулируют биохимические процессы в клетке и воздействуют на ионные каналы. При стимуляции ГАМКВ-рецепторов в клетке повышается уровень цАМФ и уменьшается проникновение в клетку ионов Са2+, что приводит к развитию тормозных эффектов.
Глицин, как и ГАМК, является монокарбоновой аминокислотой и, воздействуя на глициновые рецепторы, оказывает аналогичное тормозное влияние на нейроны (повышается проницаемость хлорных каналов, ионы С1~ поступают в клетку, возникает гиперполяризация мембраны). Наибольшая концентрация этого медиатора отмечена в сером веществе спинного мозга.
Возбуждающие аминокислоты
L-Глутамат относится к дикарбоновым аминокислотам, присутствует во всех отделах головного и спинного мозга. Обладает выраженным активирующим действием на нейроны, является возбуждающим медиатором в ЦНС. Глутаматные рецепторы подразделяются на «метаботропные», связанные с G-белками, и «ионотропные», непосредственно связанные с ионными каналами. Ионотропные глутаматные рецепторы связаны с натриевыми каналами, которые открываются при стимуляции рецепторов - в результате ионы Na+ поступают в клетку, что вызывает деполяризацию мембраны и возбуждающий эффект. Связанные с каналами рецепторы по чувствительности к химическим анализаторам подразделяются на АМРА-рецепторы (чувствительны к амино-3-окси-5-метил-4-изоксазолпро- пионовой кислоте), каинатные рецепторы (чувствительны к каиновой кислоте, выделенной из морских водорослей) и NMDA-рецепторы (чувствительны к N- метил-Б-аспартату). Стимуляция AM РА- и каинатных рецепторов вызывает быструю деполяризацию в большинстве глутаматергических синапсов в головном и спинном мозге. NMDA-рецепторы также вовлечены в синаптическую передачу однако они в большей степени определяют пластичность синаптической передачи, что имеет важное значение для процессов обучения и памяти. Экспериментально было установлено, что блокада этих рецепторов предупреждает дегенерацию нейронов головного мозга при ишемии. Другая эндогенная возбуждающая аминокислота — L-аспартат действует аналогично глутамату.
Пептиды
Роль пептидов в регуляции активности ЦНС установлена сравнительно недавно, поэтому уверенно говорить о пептидергической передаче можно лишь в отношении некоторых соединений. Так, энкефалины и эндорфины являются агонистами опиоидных рецепторов мозга. Субстанция Р участвует в передаче болевых (ноцицептивных) импульсов в спинном мозге. Многие физиологически активные пептиды (холецистокинин, пептид дельта-сна, VIP, нейропептид Y) имеют места связывания в ЦНС, но полностью их роль как нейромедиаторов пока не доказана. Предполагается, что эти вещества могут оказывать на синаптическую передачу регулирующее (нейромодуляторное) действие.
Известны и другие вещества, которые наряду с нейромедиаторной функцией (передачей возбуждения в синапсах) оказывают на синаптическую передачу в ЦНС регулирующее действие, т.е. выполняют роль нейромодуляторов. К таким веществам могут быть отнесены аденозин, АТФ, оксид азота, гистамин. В регуляции ряда функций ЦНС принимают участие простагландины.
Анализ нейромедиаторных систем головного мозга позволил найти возможные «мишени» действия для лекарственных веществ.
Большинство лекарственных веществ, влияющих на ЦНС, воздействуют на синаптическую передачу в головном или спинном мозге. Вещества могут действовать на различных этапах синаптической передачи как на пресинаптическом, так и на постсинаптическом уровне. Лекарственные вещества могут воздействовав на синтез медиатора (леводопа), выделение медиатора в синаптическую щель (амфетамин). Эффекты многих лекарственных веществ связаны со стимуляцией соответствующих рецепторов (опиоидные анальгетики, бензодиазепины) или с блокадой рецепторов (антипсихотические средства). Используются вещества, которые ингибируют обратный нейрональный захват медиатора (трициклические антидепрессанты), нарушают процесс депонирования медиатора в везикулах (резерпин) и процесс метаболической инактивации медиатора в цитоплазме нервной клетки (ингибиторы МАО).
Кроме того, некоторые лекарственные вещества оказывают влияние на ЦНС, непосредственно взаимодействуя с ионными каналами (противоэпилептические средства из группы блокаторов натриевых, кальциевых каналов) или ферментами (парацетамол - ингибитор циклооксигеназы).
Известны вещества, которые оказывают нормализующее действие на энергетический обмен в нервных клетках (ноотропные средства).
Лекарственные вещества, действующие на ЦНС, подразделяются на следующие группы:
  • средства для наркоза;
  • снотворные средства;
  • противоэпилептические средства;
  • противопаркинсонические средства;
  • болеутоляющие средства (анальгетики);
  • аналептики;
  • психотропные средства: нейролептики, антидепрессанты, соли лития, анк- сиолитики, седативные средства, психостимуляторы, ноотропные средства.

Средства для наркоза, снотворные наркотического типа действия оказывают неизбирательное (общее) угнетающее действие на ЦНС.
Противоэпилептические и противопаркинсонические средства, анальгетики, нейролептики, анксиолитики оказывают относительно избирательные угнетающие эффекты на определенные структуры и функции ЦНС.
Аналептики стимулируют жизненно важные центры - дыхательный и сосу- додвигательный. Психостимуляторы активируют высшую нервную деятельность.