Леводопа - левовращающий изомер диоксифенилаланина (L-ДОФА), непосредственный предшественник дофамина. Дофамин не проникает через гематоэнцефалический барьер. Леводопа проникает через гематоэнцефалический барьер путем активного транспорта (с помощью транспортной системы, которая переносит через мембраны ароматические аминокислоты). В неповрежденных до- фаминергических нейронах леводопа под влиянием ДОФА-декарбоксилазы превращается в дофамин, который выделяется из окончаний дофаминергических волокон и стимулирует 02-рецепторы на холинергических нейронах неостриату- ма (см. рис. 13.1). В результате активность этих нейронов снижается, что приводит к устранению симптомов паркинсонизма. Леводопа относится к наиболее эффективным противопаркинсоническим средствам: уменьшает брадикинезию, мышечную ригидность и в меньшей степени тремор.
Леводопа всасывается из кишечника путем активного транспорта, используя систему трансмембранного транспорта для ароматических аминокислот. Вследствие этого пища, богатая белками, способна снижать всасывание леводопы. В стенке кишечника и в печени леводопа подвергается интенсивному метаболизму под действием ДОФА-декарбоксил азы, что приводит к превращению в дофамин более 90% введенного препарата. Образовавшийся в периферических тканях дофамин не проникает в мозг и вызывает ряд побочных эффектов. Часть леводопы метаболизируется также МАО и КОМТ, в результате только 1—3% леводопы поступает в ЦНС.
Для предотвращения декарбоксилирования леводопы в периферических тканях используют ингибиторы ДОФА-декарбоксилазы, не проникающие через гематоэнцефалический барьер карбидопу и бенсеразид. При этом большее количество леводопы (около 10%) поступает в ткани мозга и достигает места своего действия. Это позволяет снизить назначаемую дозу леводопы. Кроме того, вследствие уменьшения образования дофамина в периферических тканях уменьшаются периферические побочные эффекты леводопы.
В настоящее время леводопа выпускается в комбинации с блокаторами периферической ДОФА-декарбоксилазы и входит в состав комбинированных
препаратов Наком, Синемет, Дуэллин (леводопа и карбидопа) и Мадопар (лево допа и бенсеразид).
Показаниями к назначению препаратов, содержащих леводопу, являются болезнь Паркинсона и паркинсонизм (за исключением лекарственного паркинсонизма). Принимают препараты внутрь только после еды. Леводопа хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта. Действие развивается медленно (через 1 нед) и достигает максимума через 1 мес. Лечение леводопой проводят длительно.
При применении леводопы возникают ортостатическая гипотензия, тахикардия, сердечные аритмии, которые связаны с образованием дофамина в периферических тканях и действием дофамина на сосуды и сердце. Кроме того, частыми побочными эффектами являются тошнота и рвота, которые возникают вследствие стимуляции дофамином П2-рецепторов пусковой зоны рвотного центра. Эти эффекты уменьшаются при одновременном применении с леводопой ингибиторов периферической ДОФА-декарбоксилазы. Кроме того, для предупреждения тошноты и рвоты назначают блокатор дофаминовых рецепторов домперидон, который не проникает через гематоэнцефалический барьер, но действует на пусковую зону рвотного центра (пусковая зона рвотного центра не защищена гематоэнцефалическим барьером). При этом домперидон не блокирует дофаминовые рецепторы в неостриатуме и поэтому не снижает эффективность леводопы.
Такие побочные эффекты, как психозы, галлюцинации, бессонница, тревожность, депрессия, нарушение координации движений связаны с действием дофамина в ЦНС. Для устранения психозов применяют блокатор дофаминовых рецепторов центрального действия клозапин (атипичный нейролептик), который в большей степени блокирует D4-, чем 02-рецепторы в ЦНС и поэтому в меньшей степени, чем типичные нейролептики влияет на эффективность леводопы.
У              некоторых больных при длительном применении леводопы возникают дискинезии (непроизвольные хореиформные движения лица, шеи, конечностей). При длительном применении наблюдается синдром «включения/выключения», проявляющийся внезапным резким усилением симптомов болезни. Для уменьшения этого явления используют комбинированные препараты леводопы (леводопа+- бенсеразид и леводопа+карбидопа) с замедленным высвобождением действующих веществ (Мадопар ГСС, Синимет-СР).
К противопоказаниям относят закрытоугольную глаукому, сахарный диабет, психозы, нарушения сердечного ритма, функции печени и почек, беременность, лактацию, возраст до 25 лет.
При длительном (более 5 лет) приеме леводопы эффективность снижается, что связано с прогрессирующей дегенерацией дофаминергических нейронов.
Для повышения эффективности леводопы, кроме ингибиторов ДОФА-декарбоксилазы, одновременно с леводопой назначают ингибиторы КОМТ. Одним из таких препаратов является энтакапон (Комтан). Препарат не проникает через гематоэнцефалический барьер и задерживает метаболизм леводопы в периферических тканях, при этом повышается количество леводопы, поступающей в ЦНС, что позволяет снизить дозу леводопы. Считается, что применение ингибиторов КОМТ уменьшает выраженность синдрома «включения/выключения».
Кроме того, для повышения эффективности проводимого лечения леводопу обычно сочетают с другими противопаркинсоническими средствами, которые улучшают дофаминергическую передачу. К ним относятся селегилин (ингибитор МАО-В), амантадин (препарат, высвобождающий дофамин из пресинаптических окончаний) и агонисты дофаминовых рецепторов.
Селегилин - селективный ингибитор МАО-В, фермента, который преимущественно инактивирует дофамин. Селегилин, угнетая МАО-В, уменьшает разрушение дофамина в нейронах черной субстанции (см. рис. 13.1) и потенцирует действие леводопы, что позволяет уменьшить дозу леводопы в среднем на 30%. Селегилин назначают в сочетании с леводопой. В качестве монотерапии препарат используют только на ранних стадиях болезни. Полагают, что селегилин обладает нейропротекторным действием, задерживая разрушение дофаминергичес- ких нейронов мозга. Этот эффект объясняют тем, что, угнетая окислительный метаболизм дофамина, селегелин уменьшает образование свободных кислородных радикалов, вызывающих гибель дофаминергических нейронов.
Побочные эффекты: тошнота, рвота, артериальная гипотензия, йарушение концентрации внимания и спутанность сознания.
Амантадин усиливает высвобождение дофамина из неповрежденных нейронов в синаптическую щель и нарушает обратный нейрональный захват дофамина (см. рис. 13.1). Повышение концентрации дофамина в ЦНС приводит к ослаблению симптомов болезни Паркинсона. Кроме того, не исключено взаимодействие амантадина с NMDA-рецепторами на холинергических нейронах базальных ядер. Полагают, что амантадин, блокируя эти рецепторы, препятствует стимулирующему действию глутамата на холинергические нейроны, что приводит к угнетению холинергической передачи в неостриатуме. Полагают также, что амантадин обладает некоторой антихолинергической активностью. Обсуждают ней- ропротекторный эффект амантадина в отношении дофаминергических нейронов черной субстанции, что связывают с блокадой NMDA-рецепторов, локализованных на этих нейронах. В результате уменьшается поступление в нервные клетки ионов кальция, что препятствует их разрушению.
Амантадин оказывает умеренный противопаркинсонический эффект. Применяют его при болезни Паркинсона и паркинсонизме (за исключением лекарственного паркинсонизма), в особенности при противопоказаниях к леводопе. Амантадин назначают также в сочетании с леводопой. К препарату быстро развивается привыкание.
К побочным эффектам относят возбуждение, раздражительность, бессонницу, головокружение, ортостатическую гипотензйю, судороги.
Агонисты дофаминовых рецепторов. В отличие от леводопы препараты этой группы непосредственно возбуждают дофаминовые рецепторы в неостриатуме (см. рис. 13.1). Неселективными агонистами D,- и Б2-рецепторов является перголид. Бромокриптин, прамипексол и ропинирол проявляют большую активность в отношении дофаминовых рецепторов Б2-класса (прамипексол и ропинирол стимулируют D2- и Б3-рецепторы этого класса). Перголид и бромокриптин относятся к производным алкалоидов спорыньи.
Бромокриптин является полусинтетическим производным алкалоида спорыньи эргокриптина. Противопаркинсоническая активность бромокриптина связана со стимуляцией Б2-рецепторов неостриатума. Кроме того, бромокриптин, стимулируя Б2-рецепторы, уменьшает высвобождение пролактина из передней доли гипофиза (см. раздел 31.1.1. «Препараты гормонов гипоталамуса и гипофиза»).
Бромокриптин и перголид в основном применяют в сочетании с леводопой, когда не удается получить удовлетворительных результатов, а также в случае возникновения синдрома «включения/выключения». Прамипексол и ропинирол по эффективности превосходят бромокриптин и назначаются как в виде монотерапии, так и в сочетании с леводопой. По продолжительности действия агонисты дофаминовых рецепторов превосходят леводопу.
В начале лечения агонистами дофаминовых рецепторов возникает ортостатическая гипотензия, тошнота, рвота (вследствие стимуляции 02-рецепторов пусковой зоны рвотного центра), которые можно предупредить, назначая периферический блокатор дофаминовых рецепторов домперидон. При длительном применении возможны галлюцинации, психозы, развитие дискинезии. Для пра- мипексола и ропинирола, кроме того, характерны повышенная сонливость и внезапное засыпание.