Контрацепция с помощью комбинированных оральных средств. В настоящее время контрацепция с помощью комбинированных средств (КОК) является одной из самых распространенных. В состав КОК входят синтетические эстрогенные и гестагенные соединения, благодаря действию которых и происходит предохранение от беременности. Первые препараты были синтезированы в конце 50-х (эновид — «таблетки Пинкуса») и начале 60-х (ановлар) годов прошлого столетия. Эновид содержал 150 мкг местранола и 10 мг норэтинодре- ла, а уже ановлар — 50 мг этинилэстрадиола и 4 мг норэтистеронацетата. Дальнейшее совершенствование оральных контрацептивных средств шло путем последовательного уменьшения дозы гормональных компонентов, синтеза новых активных веществ со снижением побочных эффектов, а также разработки новых схем приема. Основные побочные эффекты связаны с эстрогенным компонентом КОК. В настоящее время большинство КОК содержат 30—35 мкг этинилэстрадиола или 50 мкг местранола. Таблетки с содержанием эстрогенов менее 50 мкг обязательно включают этинилэстрадиол. Таким образом, большинство современных ОК имеют эстрогенный компонент в виде этинилэстрадиола или местранола (35 мкг этинилэстрадиола соответствует 50 мкг местранола). Из гестагенных компонентов в основном используются левоноргестрел (0,15—0,25 мг) или норэтиндрон (1,0—5,0 мг).
Совершенствованием гормональных контрацептивов продолжительное время занимаются специалисты химического завода «Г едеон Рихтер» (см. приложения; табл. 3).
Ригевидон — может назначаться женщинам уравновешенного фенотипа или с легким эстрогенным перевесом.
Овидон — рекомендуется для женщин с выраженным эстрогенным фенотипом.
Антеовин — двухфазный оральный контрацептив с эстрогенным перевесом и наиболее показан молодым женщинам с проблемной кожей.
Таблица 3. Гормональные контрацептивные препараты фирмы «Гедеон Рихтер»

На-

Год

Тип кон-

Состав

Первые, уже исторические препараты

Ин

196

Моно-

2,5 мг норэтинодрелаи 100 мкг ме-

Би-

197

Моно-

1 м г диацетат-этинодиолаи 50 мкг

П

репараты, созданные в последующие годы

Ко

197

Моно-

0,5 мг лиаттетат-этинолиола.

Ов

197

Моно-

этинилэстрадиол 50 мкг и левонор-

Ри-

197

Моно-

этинилэстрадиол 30 мкг и левонор-

По-

198

Посткои-

0, 75 мг левоноргестрела

Ан-

198
Г

Двухфаз-

этинилэстрадиол 50 мкг, левонор-
11 ГА.... ..1П


Новейшие препараты

Три

199

Трехфаз

этинилэстрадиол — 6 дней 30 мкг,

-регол

0

ный

5 дней 40 мкг и 10 дней 30 мкг левонор-

Но-

199

Моно-

150 мкг дезоге стрела и 20 мкг эти-

Ре-

199

Моно-

150 мкг дезогестрела и 30 мкг эти-


Три-регол — трехфазный оральный контрацептив, который приближается к многофазному ритму изменений уровня гормонов во время менструального цикла. Наиболее показан молодым женщинам, женщинам с признаками генитального инфантилизма и псевдоэрозиями шейки матки гормонального генеза.
Регулон — идеальный низкодозированный монофазный контрацептив для рожавших женщин в возрастедо 35—40 лет, для контрацепции после медицинского аборта (в сроке до 12 недель) с целью реабилитации и восстановления регулярного менструального цикла. Эффективен при генитальном эндометрио- зе, функциональных кистах яичников, мастопатии, гирсутизме, себорее, акне и алопеции. Практически не влияет на массу тела и АД.
Новинет — современный микродозированный контрацептив. Наиболее показан молодым нерожавшим женщинам, подросткам и женщинам в возрасте после 35—40 лет. Обладает положительным эффектом на симптомы андрогени- зации (акне, себорея, гирсутизм, алопеция), эффективен при мастопатии и дис- менорее. Не влияет на массу тела и АД.
Постинор — чисто гестагенный препарат для экстренной (аварийной) контрацепции.
Согласно рекомендациям ВОЗ (Lancet.1998. Vol.352, № 9126. Р.428— 433), постинор наиболее полно соответствует критериям идеального препарата для экстренной контрацепции. Эффективность препарата составляет 99%, при приеме первой таблетки в течение 72 ч с момента незащищенного полового акта.
Из табл. 3 видно, что со временем в контрацептивах снижаются дозы гормональных компонентов, синтезируются новые активные вещества и разрабатываются новые схемы приема препаратов.
Таблетки с низким содержанием эстрогенного компонента нередко могут обусловливать кровянистые маточные выделения, что иногда потребует введения ОК с более высоким содержанием эстрогенов. Начинать же предохранение от беременности надо с ОК с низким содержанием эстрогенов. Поэтому в настоящее время используются еще ОК с содержанием эстрогенов до 30 мкг, от 30 до 50 мкг и от 50 до 100 мкг. Подобные колебания отмечаются в количестве гестагенного компонента, что выше отмечено. Совершенствование КОК далее привело к созданию 2-й 3-фазных препаратов, в которых соотношение эстрогенных и гестагенных компонентов варьирует с целью имитации изменения соотношений между эстрогенами и гестагенами в организме женщины по фазам цикла. С этих позиций 2- и 3-фазные КОК считаются более совершенными (ан- теовин, три-регол и др).
До настоящего времени в ряде стран (США, Англия и др.) КОК отпускаются только по рецептам, в Индонезии же снабжение контрацептивами подростков до 17 лет считается преступлением, а в Японии законно долго не одобрялось применение КОК для профилактики беременности (Р. А. Хэтчер с соавт., 1994). В большинстве стран мира, как отмечают эти же авторы, наиболее часто используются КОК одного-двух вариантов, что удобно для проведения исследований.
Показания для использования КОК весьма многочисленны. В целом можно сказать, что ими могут пользоваться все желающие женщины репродуктивного возраста, не имеющие противопоказаний. Важно отметить, что применение КОК не следует рекомендовать девушкам до 18-летнего возраста, т.е. до становления и стабильного функционирования системы регуляции репродуктивной функции (ЦНС—гипоталамус—гипофиз—яичники и другие периферические эндокринные железы), учитывая существенное влияние препаратов на эндокринную систему организма. Следует также помнить, что после 3 5 лет у женщин существенно возрастает риск побочных нежелательных эффектов. При выборе метода контрацепции и варианта КОК следует руководствоваться данными об их многосторонних влияниях на организм женщины. Показано применение КОК и с лечебной целью при различных эндокринных заболеваниях у женщин.
Методика применения КОК традиционна при 28-дневном цикле: по таблетке в день, начиная с 5-го дня, в течение 21 дня, т.е. последняя таблетка принимается за 2 дня до начала менструации. Она может использоваться при регулярных менструальных циклах различной продолжительности (норма от 20 до 36 дней). Предлагается также методика с соблюдением правил применения
КОК, начиная с 5 -го дня цикла и заканчивая за 2 дня до начала менструаций, т.е. при 30-дневном цикле продолжительность приема таблеток будет 23 дня, а при 24-дневном — 17 дней и т.д.
Механизм действия КОК следует рассматривать как по основному — контрацептивному эффекту, так и по побочным явлениям. Контрацептивный эффект КОК объясняется совокупностью многозвеньевого действия как эстро- геиных, так и гестагенных компонентов. Эстрогенные соединения в КОК способствуют блокаде созревания яйцеклетки и овуляции за счет торможения биосинтеза гонадотропных (ФСГ и ЛГ) гормонов гипофиза с исключением овуля- торного пика ЛГ, необходимого для овуляции. Кроме того, эстрогены изменяют цикличность трансформации эндометрия, ускоряют транспорт яйцеклетки в случае ее созревания и способствуют лизису (обратному развитию) желтого тела. Гестагенный компонент КОК существенно уплотняет слизь цервикального канала, что препятствует трансцервикальному прохождению сперматозоидов, ингибирует процесс оплодотворения путем угнетения ферментной активности, изменяет секреторную фазу эндометрия и также тормозит процесс овуляции в связи с угнетением гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы и блокадой выброса гонадотропинов в периовуляторный период.
Внеконтрацептивные эффекты КОК довольно многосторонние. Их можно разделить на благоприятные и неблагоприятные, субъективные и объективные. Следует отметить, что большинство исследований посвящены оценке контрацептивных эффектов и лишь немногие из них изучают результаты фармакоди- намических влияний КОК на органы и системы организма, метаболические процессы и особенно иммунную систему и выполнение генеративной функции в последующем с учетом длительности применения КОК и их вариантов. Особый интерес представляет частота гиперпластических процессов и опухолей гениталий и молочной железы у женщин, длительно принимающих КОК. Считается, что применение КОК снижает риск развития гиперпластических процессов и рака эндометрия, кистозных образований яичников, чего не наблюдается в отношении молочной железы. Частота гиперпластических процессов и злокачественных новообразований последней на фоне массового использования КОК возрастает. Из положительных эффектов КОК можно отметить у принимающих их женщин отсутствие внематочной беременности и в отдельных случаях лечебный эффект синдрома гирсутизма. Риск возникновения сердечнососудистых заболеваний при приеме КОК признается всеми исследователями. Особенно опасно развитие артериальной гипертензии. Применение КОК приводит к активации свертывающей системы крови за счет эстрогенного компонента, что увеличивает риск тромбоэмболических осложнений. Риск развития сердечно-сосудистых заболеваний и тромбоэмболических осложнений особенно возрастает при приеме КОК курящими женщинами и в возрасте старше 35 лет, а также зависит от дозы гормональных компонентов в таблетках.
Негативным эффектом КОК считается прибавка массы тела. Это является результатом прогестагенного воздействия. Устранение этого достигается путем совершенствования КОК, диетотерапией и ЛФК.
Очень важно оценивать функцию печени и почекуженщин, пользующихся КОК. Это необходимо потому, что процессы фармакокинетики употребляемых гормональных средств в основном происходят в печени и почках. Кроме того, известно, что этинил-эстрадиол и норстероиды вызывают изменения функции печени и способствуют холестазу. А процессы элиминации продуктов метаболизма гормональных компонентов КОК осуществляются через мочевыводящие пути. В связи с этим патология печени и почек может быть основанием к тому, чтобы не рекомендовать КОК в качестве контрацептивных средств, или к их отмене в случаях выявления патологии этих органов в процессе использования КОК.
Из субъективных симптомов при использовании КОК следует отметить тошноту и рвоту, головные боли, болезненность и напряжение в молочных железах, депрессию и снижение либидо. Все эти симптомы могут иметь место в начале использования КОК, затем они исчезают. Более продолжительное течение характерно для депрессии и снижения либидо.
Генеративная функция после отмены КОК восстанавливается. Приводят сведения о нормальном течении беременности и родах для матери. Недостаточно изучено влияние КОК на развитие плода и новорожденного. Вопрос о тератогенных эффектах КОК и воздействиях на генетические структуры нуждается в более детальном изучении. Поэтому целесообразно после продолжительного применения КОК при необходимости выполнения генеративной функции рекомендовать женщине воздержаться от зачатия в первые месяцы после их отмены.
Противопоказания кприменению КОК разделяют на абсолютные и относительные. К абсолютным противопоказаниям относятся: наличие беременности; гипертоническая болезнь; ишемическая болезнь сердца, тромбоэмболические состояния или их угроза (риск); выраженные обменные нарушения (ожирение, сахарный диабет и др.); мигрень и различные варианты церебральной ишемии; болезни печени и почек; гормонозависимые опухоли; период лактации; дисфункция яичников и другая эндокринная патология невыясненного ге- неза, злокачественные новообразования; сочетание двух и более состояний по относительным противопоказаниям; суб- и декомпенсированное течение экст- рагенитальных заболеваний.
К относительным противопоказаниям относятся: допубертатный период; возраст старше 35 лет; курение и алкоголизм; нарушение липидного обмена I—
  1. степени; различные гипертензивные состояния; отягощенный акушерский анамнез по гипертонической болезни, ишемической болезни сердца: компенсированные пороки сердца; гиперпролактинемия; гипоменструальный синдром; различные болезни и болезненные состояния, требующие продолжительного применения лекарственных препаратов.

Особого внимания при назначении КОК требуют женщины старше 35 лет и моложе 18 лет. Все женщины, использующие КОК, нуждаются в диспансерном наблюдении и периодическом обследовании в условиях женских консультаций.
При выборе КОК следует руководствоваться сведениями как о контрацептивных, так и неконтрацептивных их влияниях. Общим правилом может быть следующее: начинать надо с таблеток, содержащих минимальные дозы эстрогенов (30 мкг или менее). Чем выше дозы гормональных компонентов (эстрогенов и прогестинов), тем более выраженны побочные (неконтрацептивные) эффекты. Современные (5-го поколения) КОК содержат минимальные дозы гормональных компонентов и достаточно эффективны по профилактике беременности. Лишь по особым показаниям можно использовать КОК с содержанием более 150 мкг левонор-гестрела или 1,5 мг норэтистерона.
Комбинированные 2- и 3-фазные оральные контрацептивы. Создание
  1. и 3-фазных препаратов основано на имитации физиологических колебаний в крови уровней эстрогенов и прогестерона в течение нормального менструального цикла. Целью этого новшества в гормональной контрацепции являлось уменьшение суммарной дозы стероидов без снижения их эффективности при лучшей переносимости препаратов и минимализации побочных неконтрацептивных эффектов.

В эти препараты входят эстрогенные соединения (этинилэстрадиол) и прогестины (левоноргестрел). Классическими представителями этой группы являются антеовин (двухфазный препарат), содержащий для первой фазы 0,05 мг левоноргестрела и 0,05 мг этинилэстрадиола и для второй — 0,025 мг и 0,05 мг соответственно, а также три-регол (трехфазный препарат), который также содержит левоноргестрел и этинилэстрадиол (в 1-ю фазу 0,05 мг левоноргестрела и 0,03 мг этинилэстрадиола, во 2-ю фазу — 0,125 мг и 0,3 мг и в середине цикла — 0,075 мг и 0,04 мг соответственно.
Оральные контрацептивные средства, содержащие только прогеста- ген (ОКСП). Терапия гестагенами в больших дозах блокирует овуляцию и оказывает одновременно контрацептивный эффект. Методика применения ОКСП такая же, как и комбинированных оральных контрацептивов. Преимуществом ОКСП считается то, что они могут быть использованы и в тех случаях, когда противопоказаны эстрогенсодержащие таблетки. Поэтому контрацептивные средства, содержащие только прогестаген, могут назначаться женщинам и с факторами риска (после 35 лет, курящим и др.). Из осложнений ОКСП основным являются ациклические маточные кровотечения. В целом при назначении ОКСП следует руководствоваться теми же правилами, как и при использовании КОК. Широкого распространения ОКСП не получили.