Дыхательная система включает два отдела: воздухоносные пути и респираторный отдел. В состав органов дыхания также входят дыхательные мышцы, плевральные полости, собственный нервный аппарат, эндокринные клетки, поддерживающая соединительнотканная строма, чувствительные и двигательные нервные окончания, образованные отростками нейронов собственного нервного аппарата и нейронов симпатического и парасимпатического отделов (блуждающего нерва и ганглиев симпатического ствола). Дыхательная система — плацдарм развёртывания иммунологических расстройств (например, аллергический ринит, бронхиальная астма), имеет мощную систему иммунологической защиты.
А Развитие На 22-26 день внутриутробного развития на вентральной стенке передней кишки появляется респираторный дивертикул — зачаток органов дыхания (рис 13-1) I Респираторный дивертикул отделяется от передней кишки двумя продольными эзо- фаготрахеальными (трахеопищеводными) бороздами, вдающимися в просвет передней кишки в виде гребней. Эти гребни, сближаясь, сливаются, и формируется эзофаго- трахеальная перегородка. В результате передняя кишка разделяется на дорсальную часть (пищевод) и вентральную часть (трахея и лёгочные почки). По мере отделения от передней кишки респираторный дивертикул, удлиняясь в каудальном направлении, формирует структуру, лежащую по средней линии, — будущую трахею; она заканчивается двумя мешковидными выпячиваниями. Это лёгочные почки (рис. 13-1), наиболее дистальные части которых составляют респираторный зачаток.

Рис 13-1 Начальные стадии развития органов дыхания В конце 3-й недели в стенке передней , кишки образуется выпячивание (респираторный дивертикул) По обе стороны от выпячивания формируются вдающиеся в просвет первичной кишки продольные валики — эзофаготрахеальные гребни, которые затем сближаются и смыкаются. Так образуется перегородка, отделяющая первичную кишку (будущий пищевод) от респираторного дивертикула Последний даёт начало трахее, заканчивающейся на каудальном конце двумя мешковидными образованиями — легочными почками А — в конце 3-й недели, Б и В — на 4-й неделе [из Sadler TW, 1990]
Образование и ветвление бронхов (рис 13-2). Правая лёгочная почка делится на три, а левая — на два главных бронха, предопределяя присутствие трёх долей лёгкого справа и двух — слева. Под индуктивным воздействием окружающей мезодермы ветвление продолжается; в итоге формируется бронхиальное дерево лёгких. К концу 6-го месяца насчитывают 17 ветвлений. Позднее происходит ещё 6 дополнительных ветвлений, процесс ветвления заканчивается после рождения.
2. Дифференцировка лёгких проходит следующие стадии; железистая, канальцевая,
альвеолярная (рис. 13-3).
а.              Первая стадия — железистая (5-15 недель) — характеризуется дальнейшим ветвлением воздухоносных путей (лёгкие приобретают вид железы), развитием хрящей трахеи и бронхов, появлением бронхиальных артерий. Эпителий, выстилающий респираторный зачаток, состоит из цилиндрических клеток. На 10 неделе среди клеток цилиндрического эпителия воздухоносных путей появляются бокаловидные клетки. К 15 неделе формируются первые капилляры будущего респираторного отдела.
б.              Вторая стадия — канальцевая (16-25 недель) — характеризуется появлением выстланных кубическим эпителием респираторных и терминальных бронхиол, а также канальцев (прообразов альвеолярных мешочков) и подрастанием к ним капилляров.
в.              Третья стадия — альвеолярная, или терминальных мешочков (26-40 недель), характеризуется массовым преобразованием канальцев в мешочки (первичные альвеолы), увеличением числа альвеолярных мешочков, дифференцировкой альвеолоцитов I и Il типов и появлением сурфактанта. К концу 7-го месяца большая часть клеток кубического эпителия респираторных бронхиол дифференцируется в плоские клетки (альвеолоциты I типа), тесно связанные с кровеносными и лимфатическими капиллярами, и становится возможным газообмен. Остальные клетки сохраняют кубическую форму (альвеолоциты II типа) и начинают вырабатывать сурфактант. В течение последних 2-х месяцев пренатальной и нескольких лет постнатальной жизни число терминальных мешочков постоянно увеличивается. Зрелые альвеолы до рождения отсутствуют.

Рис 13-2. Развитие бронхов и лёгких. На 5-й неделе начинается закладка бронхов. Левая лёгочная почка образует два, правая — три выпячивания. Из выпячиваний развиваются главные бронхи. В дальнейшем происходит ветвление главных бронхов с формированием бронхиального дерева. А — 5 недель, Б — 6 недель, В — 8 недель [из Sadler TW, 1990]

Рис 13-3 Развитие лёгких. По мере формирования бронхиального дерева лёгкие приобретают сходство с разветвленной железой (железистая стадия развития) К концу 4-го месяца однослойный эпителий, выстилающий бронхи и бронхиолы, остаётся недифференцированным и имеет цилиндрическую форму В дальнейшем ветвление продолжается, и к концу 6-го месяца бронхи и бронхиолы формируют канальцы (канальцевая стадия) Эпителий, выстилающий канальцы, становится кубическим В течение 7-го месяца канальцы приобретают вид мешочков — первичных альвеол (стадия терминальных мешочков) При этом происходит дифференцировка эпителиальных клеток, и к концу

7. го месяца большинство из них уплощается (альвеолоциты I типа) Небольшое количество эпителиальных клеток остается кубическими (альвеолоциты II типа) А — с 4-й недели по 4-й месяц, Б — с 4-го по 6-й месяц, В — с начала 7-го месяца до рождения [из Johnson KE, 1988]

Синтез и секреция сурфактанта альвеолярными клетками II типа — важное
событие внутриутробного развития лёгких.
(а)              Функции сурфактанта — снижение сил поверхностного натяжения альвеол и повышение эластичности лёгочной ткани. Сурфактант предотвращает спадение альвеол в конце выдоха и позволяет раскрываться альвеолам при пониженном внутригрудном давлении.
(б)              Функциональная зрелость лёгких. Из фосфолипидов, входящих в состав сурфактанта, крайне важен лецитин. Отношение содержания лецитина к содержанию сфингомиелина в амниотической жидкости косвенно характеризует количество внутриальвеолярного сурфактанта и степень зрелости легких. Показатель 2 I или выше — признак функциональной зрелости лёгких.
(в)              Лёгочная жидкость и сурфактант. К рождению лёгкие заполнены жидкостью, в большом количестве содержащей хлориды, белок, некоторое количество слизи, поступающей из бронхиальных желёз, и сурфактант. Количество сурфактанта в жидкости возрастает, особенно в течение последних двух недель перед рождением. После рождения, с началом функционирования органов дыхания, большая часть лёгочной жидкости быстро резорбируется кровеносными и лимфатическими капиллярами; небольшое количество, по-видимому, удаляется через бронхи и трахею. Сурфактант остаётся в виде тонкой плёнки на поверхности альвеолярного эпителия. У мертворождённых детей лёгочная жидкость не резорбируется.
(г)              Болезнь гиалиновых мембран (респираторный дистресс-синдром новорождённых) — дыхательное расстройство, поражающее в первую очередь недоношенных детей, родившихся до полного биохимического созревания лёгких. Вследствие недостатка сурфактанта лёгкие плохо расправляются, что приводит к развитию дыхательной недостаточности.
г.              Постнатальная дифференцировка. Рост лёгких после рождения происходит в основном за счёт нарастания числа респираторных бронхиол и образования новых первичных альвеол, а не за счёт увеличения их размера. К рождению лёгкие содержат около 60 шн первичных альвеол, их количество интенсивно увеличивается в первые два года жизни. Затем скорость роста замедляется, и к 8-12 годам количество альвеол достигает приблизительно 375 шн, что соответствует количеству альвеол у взрослых.

2. Пороки развития

а.              Атрезия хоан — одно- или двустороннее закрытие задних отверстий носовых ходов.
б.              Трахеопищеводный свищ развивается при дефектном формировании трахеопищеводной перегородки.
в.              Ларингомаляция. Недоразвитие гортани — наиболее частая причина стридора у младенцев. Гортань имеет аномально малые размеры, её структуры (особенно надгортанник) характеризуются патологической мягкостью.
г.              Диафрагмальные грыжи — перемещение органов брюшной полости в грудную через дефект в диафрагме.
д.              Врождённая долевая эмфизема возникает в результате патологии развития дыхательных путей или альвеол, что приводит к разрыву альвеол и бронхиол и острому вздутию поражённой доли, занимающей всю плевральную полость.
е.              Персистирование плодного кровообращения (персистирующая лёгочная гипертензия новорождённых) — заболевание доношенных детей, перенёсших острую или хроническую внутриутробную гипоксию.
ж.              Артериовенозная аневризма лёгких — наличие прямого сообщения между артериями и венами внутри лёгкого, что приводит к сбросу крови в обход капиллярного русла (внутрилё- гочный шунт справа-налево). Обычно дефект расположен в нижних долях лёгкого.
з.              АгенеЗия, аплазия и гипоплазия лёгкого

1. Агенезия — отсутствие лёгкого вместе с главным бронхом.
2. Аплазия — отсутствие ткани лёгкого при наличии рудиментарного главного бронха.
3. Гипоплазия — имеются главный и долевые бронхи, оканчивающиеся функционально несовершенным рудиментом, лёгочная ткань недоразвита.

и.              Бронхогенные кисты выстланы эпителием бронхов, могут располагаться в средостении и в лёгких.
к. Лёгочная секвестрация. Иногда происходит образование кистообразных скоплений нефункционирующей лёгочной ткани, не сообщающихся с трахеобронхиальным деревом (чаще образования расположены в нижней левой доле, а иногда и за пределами лёгких). Функционально неактивные секвестры кровоснабжаются от артерий, чаще отходящих от аорты.
Инфицирование секвестра происходит при образовании свища между дефектом и дыхательными путями или ЖКТ, а также лимфо- и гематогенно.
Б. Принципы организации дыхательной системы

1. Просвет воздухоносных путей и альвеол лёгкого — внешняя среда. Из этого утверждения следует, что везде — в воздухоносных путях и на поверхности альвеол — расположен пласт однослойного эпителия, поскольку основное свойство эпителиев — пограничность.

Свойства эпителия воздухоносных путей

1. Эпителий органов дыхания имеет базальную мембрану.
2. Между эпителиальными клетками в пласте устанавливаются специализированные контакты: десмосомы, плотные контакты.
3. В составе однослойного эпителия воздухоносных путей присутствуют стволовые (камбиальные) клетки, т.к. все пласты эпителия — обновляющаяся клеточная популяция.
4. Эпителий воздухоносных путей осуществляет защитную функцию, которая выполняется, с одной стороны, самим фактом присутствия пласта эпителия; с другой стороны, за счёт закрытия щелей между соседними клетками при помощи межклеточных контактов; и, наконец, за счёт секреции защитного материала — слизи. Её секретируют присутствующие в составе эпителия слизистой оболочки воздухоносных путей бокаловидные клетки. Кроме того, под эпителием — в стенке воздухоносных путей — находятся железы, также секретирующие слизь; выводные протоки этих желёз открываются на поверхность эпителия.

2. Воздухоносные пути функционируют как установка для кондиционирования воздуха. Характеристики внешнего воздуха (температура, влажность, загрязнённость частицами разного сорта, наличие микроорганизмов) варьируют весьма значительно. Ho в респираторный отдел должен поступать воздух, отвечающий определённым требованиям. Функцию доведения воздуха до необходимых кондиций и выполняют воздухоносные пути.

а.              Очистка воздуха. Посторонние частицы осаждаются в находящейся на поверхности эпителия слизистой плёнке. Далее загрязнённая слизь удаляется из воздухоносных путей при её постоянном перемещении по направлению к выходу из дыхательной системы с последующим откашливанием. Такое постоянное движение слизистой плёнки обеспечивается за счёт направленных к выходу из воздухоносных путей синхронных и волнообразных колебаний ресничек, находящихся на поверхности эпителиальных клеток. В составе однослойного эпителия слизистой оболочки воздухоносных путей по всему их протяжению находятся реснитчатые клетки, на поверхности каждой клетки имеется 200-250 ресничек. Кроме того, перемещением слизи к выходу предупреждается её попадание на поверхность альвеолярных клеток, через которые происходит диффузия газов.
б.              Поддержание температуры и влажности. Кондиционирование температуры и влажности вдыхаемого воздуха осуществляется при помощи крови, находящейся в сосудистом русле стенки воздухоносных путей. Этот процесс происходит главным образом в начальных отделах, а именно в носовых ходах. Здесь, в собственном слое слизистой оболочки, в значительном количестве присутствуют кровеносные сосуды особого типа — полости, выстланные эндотелием и способные накапливать значительное количество крови. Кровь поступает по артериолам с большим количеством циркулярно ориентированных ГМК (сфинктеры, регулирующие приток), а оттекает по венулам с большим количеством циркулярно ориентированных ГМК (сфинктеры, регулирующие отток). В зависимости от реальной ситуации (терморецепторы регистрируют температуру воздуха), к артериолам и венулам поступают по двигательным
нервным окончаниям вегетативного отдела нервной системы импульсы, регулирующие степень сокращения ГМК этих сосудов.

3. Воздухоносные пути изнутри покрыты слизистой оболочкой. Эпителий слизистой оболочки по всему протяжению воздухоносных путей однослойный (исключение — носоглоточный перекрёст с пищеварительной системой) и имеет энтодермальное происхождение. Однако, по крайней мере в двух случаях, это правило соблюдается не полностью. Первый относится к дефициту витамина А, второй — к хроническим воспалительным заболеваниям лёгких. В обоих случаях в разных отделах бронхиального дерева появляются островки многослойного эпителия.
4. Слизистая оболочка воздухоносных путей участвует в защитных реакциях. В составе эпителия слизистой оболочки присутствуют клетки Лангерханса (как и дендритные клетки, одна из разновидностей макрофагов). Подстилающая однослойный эпителий рыхлая волокнистая соединительная ткань содержит значительное количество ретикулиновых волокон — естественной подложки для лимфоидных элементов. В петлях такого ретикулярного каркаса расположены иммунокомпетентные клетки (Т- и В-лимфоциты, плазматические клетки, синтезирующие и секретирующие IgG, IgA1 IgE; макрофаги, дендритные клетки).

Тучные клетки. В собственном слое слизистой оболочки воздухоносных путей содержатся тучные клетки, в гранулах которых присутствуют гепарин, гистамин и ряд других биологически активных веществ. В определённых условиях эти клетки приобретают способность дегранулировать при повторном контакте с конкретным Ar. Контакт с Ar приводит к массовому выбросу гистамина, который далее взаимодействует с соответствующими рецепторами на ГМК и секреторных клетках слизистых желёз воздухоносных путей, что приводит к развитию бронхоспазма, вазодилатации, гиперсекреции слизи из желёз и отёку слизистой оболочки (результат вазодилатации и увеличения проницаемости стенки посткапиллярных венул). Всё перечисленное резко затрудняет функцию воздухоносных путей. Аналогичные последствия вызывает стимуляция м-холинорецепторов и а-адренорецепторов, также имеющихся на присутствующих здесь ГМК и секреторных клетках желёз. Развитие этих процессов в бронхах и бронхиолах предупреждают и снимают блокаторы м-холинорецепторов, гистаминовых рецепторов, глюкокортикоиды, адреналин, агонисты р?-адренорецепторов (например, изадрин), теофиллин.

5. Воздухоносные пути не спадаются. Более того, их просвет постоянно изменяется и регулируется в связи с реальной ситуацией. Спадение просвета воздухоносных путей предотвращает присутствие в их стенке плотных структур, образованных в начальных отделах костной, а далее — хрящевой тканью. Изменение величины просвета воздухоносных путей обеспечивают складки слизистой оболочки, активность ГМК и эластические структуры стенки.

Регуляция тонуса гладкомышечных клеток. Тонус ГМК воздухоносных путей регулируют нейромедиаторы и гормоны. И в том и в другом случаях (двигательная иннервация и гуморальные факторы) эффекты зависят от присутствия соответствующих рецепторов в ГМК. ГМК стенки воздухоносных путей имеют м-холиноре- цепторы, рецепторы гистамина, глюкокортикоидов, а- и p-адренорецепторы.

1. Нейромедиаторы секретируются из терминален нервных окончаний вегетативного отдела нервной системы (для блуждающего нерва — ацетилхолин, для нейронов симпатического ствола — только норадреналин; в стенке воздухоносных путей присутствуют ещё и собственные нейроны, в т.н. и двигательные, но мало что точно известно об их связях и о нейромедиаторах).
2. Гормоны. Адреналин, гистамин, глюкокортикоиды влияют на тонус ГМК.

6. Поступающий в дыхательные пути воздух подвергается химической экспертизе. Её осуществляют обонятельный эпителий и хеморецепторы в стенке воздухоносных

путей К таким хеморецепторам относятся чувствительные нервные окончания и специализированные хемочувствительные клетки в составе эпителия слизистой оболочки В Воздухоносные пути — носовые ходы с обонятельным эпителием, носоглотка, гортань, трахея, бронхи разных калибров, бронхиолы Функция воздухоносных путей — проведение воздуха к респираторному отделу, они же выполняют функцию голосообразования и обоняния Стенка воздухоносных путей в типичном случае состоит из четырех оболочек слизистой, подслизистой, фиброзно-хрящевой и адвентициальной В стенке воздухоносных путей также присутствуют кровеносные и лимфатические сосуды, нейроны собственного нервного аппарата, чувствительные нервные окончания, нервные окончания вегетативной нервной системы I Слизистая оболочка Ее образуют однослойный многорядный мерцательный эпителий, собственный слой и мышечный слой
а Эпителий содержит реснитчатые, бокаловидные, стволовые, нейросекреторные, эндокринные, щеточные (каемчатые), хемочувствительные клетки, клетки Клара и Аг-представляющие клетки Лангерханса
(I) Реснитчатые клетки (рис 13-4) Основную массу эпителия воздухоносных путей составляют реснитчатые клетки Эти клетки имеют многочисленные рецепторы для ряда веществ В зависимости от вида активированных рецепторов реакция эпителия может быть различной
(а)              Функции

1. Транспорт ионов Ряд агентов стимулирует активный ионный транспорт через эпителиальные клетки, а именно секрецию Cl* и абсорбцию Na+, соответственно увеличивая иди уменьшая транспорт воды через эпителий
2. Продвижение слизи Эта функция связана с подвижностью ресничек Стимуляция определённых рецепторов может изменять частоту биения ресничек эпителиальных клеток, что влияет на уровень очистки вдыхаемого воздуха


Рис 13-4 Рецепторы реснитчатых клеток воздухоносных путей Активация рецепторов вызы вает усиление секреции медиаторов, факторов роста, цитокинов, релаксантов, экспрессии молекул адгезии, а также влияет на транспорт ионов и частоту биения ресничек PGE2, PGD2 — простаглан- дины PGE2 и PGD2, 15-НЕТЕ — 15-эйкозатетраноевая кислота, GM-CSF — колониестимулирующий фактор гранулоцитов и макрофагов, PDGF — тромбоцитарный фактор роста, IGF I — инсулиноподобный фактор роста I, bFGF — щелочной фактор роста фибробластов, TGFp — трансформирующий фактор роста р, EpDRF — эпителиальный расслабляющий фактор [из Barnes PJ, 1994)

1. Синтез и секреция веществ (рис. 13-4). Эпителиальные клетки при активации соответствующих рецепторов синтезируют и секретируют эндотелин-1 (бронхо- и вазоконстриктор), цитокины (ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, колониестимулирующий фактор гранулоцитов и макрофагов GM-CSF, фактор хемотаксиса эозинофилов), факторы роста (тромбоцитарный фактор роста PDGF1 факторы роста фибробластов FGF1 инсулиноподобные факторы роста IGF), бронходилататоры (NO — бронхо- и вазодилататор, простагландин E2, эпителиальный расслабляющий фактор). Эпителиальные клетки также синтезируют нейтральную эндопептидазу, разрушающую тахикинины, брадикинин и эндотелин-1.
2. Регуляция подвижности клеток. Под воздействием определённых стимулов эпителиальные клетки экспрессируют молекулы адгезии клеток, благодаря чему регулируется подвижность клеток (нейтрофилы, эозинофилы), участвующих в воспалительных реакциях.

(б)              Рецепторные входы (табл. 13-1)

1. Э,-Адренорецепторы. Эпителиальные клетки в большом количестве экспрессируют Р2-адренорецепторы. р-Агонисты увеличивают уровень цАМФ в эпителиальных клетках, усиливают транспорт ионов через эпителий и увеличивают частоту биения ресничек; последнее способствует более быстрому удалению слизи из просвета воздухоносных путей.
2. Холинорецепторы. Ацетилхолин стимулирует транспорт ионов через эпителий, а также увеличивает частоту биения ресничек у реснитчатых клеток.
3. Рецепторы VIP. VIP выделяется из парасимпатических нервных волокон, присутствующих в слизистой оболочке воздухоносных путей. Предполагают, что VIP действует аналогично Р2-агонистам.
4. NK^peuenTopH. На поверхности эпителиальных клеток выявлены NK,-pe- цепторы тахикининов — вещества P и нейрокинина А. Нейрокинин А и вещество P (в большей степени) стимулируют транспорт ионов через эпителий. Вещество P усиливает биение ресничек и увеличивает экспрессию молекул адгезии. Нервные волокна, содержащие вещество Р, располагаются довольно близко к клеткам эпителия и, возможно, регулируют функцию последних, выделяя тахикинины. Являясь бронхоконстриктором, вещество P в то же время стимулирует секрецию простагландина E2 эпителиальными клетками.

Таблица 13-1. Рецепторы эпителиальных клеток воздухоносных путей
Вид рецептора
PI -Адренергический Мз-Холинергический Рецептор VIP NK1 (тахикининов)
Рецептор относящегося к кальцитониновому гену пептида
Нг-гистаминовый
PAF-рецептор Рецепторы брадикинина
^Рецепторы TNFa, ИЛ-1, у-ИФН
Эффект активации
Увеличение ионного транспорта '
Увеличение частоты биения ресничек Увеличение ионного транспорта Увеличение ионного транспорта Увеличение частоты биения ресничек Увеличение экспрессии молекул адгезии клеток Увеличение частоты биения ресничек
Выделение NO, простагландина Ег, эпителиального
расслабляющего фактора
Увеличение трансэпителиального транспорта
Выделение простагландина Ег, эпителиального
расслабляющего фактора
Увеличение ионного транспорта
Увеличение синтеза и секреции цитокинов. Индукция
NO-синтетазы

5. Рецепторы относящегося к кальцитониновому гену пептида Чувствительные нервные волокна слизистой воздухоносных путей содержат относящийся к кальцитониновому гену пептид В эпителиальных клетках этот пептид стимулирует синтез цАМФ, так что его действие аналогично действию Д2-агонистов и VIP
6. Н2-рецепторы гистамина При повреждении эпителиального пласта, что наблюдается при воспалительных заболеваниях, бронхоконстрикторный эффект гистамина более выражен в связи с его действием через Hj-рецепторы на ГМК С другой стороны, гистамин активирует Н2-рецепторы эпителиальных клеток, что приводит к выделению из них бронходилататора простагландина E2 Этим объясняется слабая реакция на гистамин (тахифилаксия) при его повторных выбросах из тучных клеток
7. Рецепторы брадикинина Брадикинин действует как бронходилататор
8. Рецепторы фактора активации тромбоцитов Фактор активации тромбоцитов (PAF) стимулирует транспорт молекул через эпителий
9. Рецепторы цитокинов (рис 13-5) На функцию эпителия воздухоносных путей влияют также цитокины, действуя через соответствующие рецепторы Фактор некроза опухоли a (TNFa) и ИЛ-1 стимулируют выработку в эпителиальных клетках других цитокинов — колониестимулирующего фактора гранулоцитов и макрофагов (GM-CSF), ИЛ-8 и фактора хемотаксиса эозинофилов, усиливают экспрессию молекул адгезии эпителиальными клетками и совместно с у-ИФН стимулируют выработку NO в эпителии Возможно, именно действием указанных цитокинов объясняется значительное возрастание уровня NO в выдыхаемом воздухе у больных бронхиальной астмой Фактор некроза опухоли a (TNFe) способен вызывать выработку простагландина E2 эпителиальными клетками Таким образом, цитокины (ИЛ-1, фактор некроза опухоли a TNFa, у-ИФН), выделяемые, например, макрофагами воздухоносных путей при соответствующей стимуляции, могут индуцировать секрецию ряда медиаторов воспаления из эпителиальных клеток, включая провоспалительные цитокины, NO, простагландины и, возможно, эндотелин-1


Рис 13-5 Влияние эпителиальных клеток на другие клеточные типы в воздухоносных путях Активированные эпителиальные клетки выделяют цитокины, которые действуют на соответствующие мишени FGF — фактор роста фибробластов, GM-CSF — колониестимулирующий фактор гранулоцитов и макрофагов, IGF-I — инсулиноподобный фактор роста I, ИЛ — интерлейкины, PDGF — тромбоцитарный фактор роста, TNFa — фактор некроза опухоли а [из Barnes PJ, 1994]

(х)              Рецепторы глюкокортикоидов Эпителиальные клетки воздухоносных путей содержат много глюкокортикоидных рецепторов Через этот рецепторный вход реализуются различные эффекты

• ингибирование синтеза цитокинов эпителиальными клетками,
• снижение образования NO-синтетазы, а следовательно, и уровня NO в выдыхаемом воздухе,
• уменьшение экспрессии молекул адгезии клеток и выработки эндотелина-1,
• ингибирование вызванного цитокинами синтеза простагландинов в эпителиальных клетках

2. Клетки Клара расположены в бронхиолах между реснитчатыми клетками и образуют дистальные (безреснитчатые) участки бронхиального эпителия. Для этих клеток характерны куполообразная форма, отсутствие ресничек, локализация митохондрий и гладкой эндоплазматической сети в базальной части клетки, а в апикальной — электроноплотных гранул. В цитоплазме также присутствуют гранулярная эндоплазматическая сеть, комплекс Гольджи, множество пузырьков и мультивезикулярных телец

Функция Клетки секретируют гликозаминогликаны, определяющие консистенцию секрета бронхиол Высказано предположение, что клетки Клара являются источником липопро- теинов сурфактанта Предполагается участие клеток Клара в работе детоксикационной системы лёгких, одним из компонентов которой являются неспецифические эстеразы Эти ферменты присутствуют в клетках Клара, в альвеолоцитах II типа, в альвеолярных макрофагах и в клетках эндотелия Клетки Клара участвуют в инактивации поступающих с вдыхаемым воздухом токсинов при помощи холестерол монооксигеназы (цитохром P-450) — фермента, в большом количестве присутствующего в эндоплазматической сети

3. Нейроэндокринные клетки составляют 0,1% общей популяции эпителиальных клеток легких и располагаются поодиночке или в виде небольших кластеров — нейроэпителиальных телец Эти клетки содержат электроноплотные гранулы и способны синтезировать и накапливать бомбезин, кальцитонин, относящийся к кальцитониновому гену пептид, серотонин, холецистокининоподобный пептид и другие.

(а)              Плодный и постнатальный периоды В нейроэндокринных клетках плода и новорожденного присутствуют бомбезин, кальцитонин и относящийся к кальцитониновому гену пептид
(б)              Бомбезин Высокое содержание бомбезина в лёгких отмечено сразу после рождения с последующим снижением его уровня и количества нейроэндокринных клеток Карциноид- ные опухоли и некоторые мелкоклеточные карциномы лёгких характеризуются высоким содержанием этого пептида
б Собственный слой. Рыхлая волокнистая соединительная ткань со значительным количеством лимфоидной ткани и эластических волокон. Здесь присутствуют тучные клетки, фибробласты, макрофаги, дендритные клетки, T- и В-лимфоциты, плазматические клетки
в.              Мышечный слой отсутствует в верхних отделах, но появляется в нижних

2. Подслизистая оболочка содержит слизистые и белково-слизистые железы, обособлена в отдельный слой не везде. По мере уменьшения калибра бронхов количество желёз уменьшается

Кистозный фиброз (муковисцидоз). Причина заболевания — нарушение трансмембранного транспорта Cl' вследствие мутаций гена хлорного канала. Временное облегчение приносит блокада ингалируемым амилоридом амилорид-чувствительных №+-каналов

3. Фиброзно-хрящевая оболочка представлена гиалиновым хрящом, образующим хрящевые кольца в трахее и главных бронхах, хрящевые пластинки и островки вплоть до бронхов малого калибра В бронхах малого калибра и бронхиолах фиброзно-хрящевая оболочка отсутствует.
4. Наружная оболочка образована волокнистой соединительной тканью, которая связана с междолевой, междольковой и внутридольковой соединительной тканью
5. Изменения стенки бронхов по мере уменьшения их калибра

(а)              Снижение высоты эпителиального пласта слизистой (от многорядного цилиндрического до двухрядного, а затем — однорядного в бронхах малого калибра и однорядного
кубического в терминальных бронхиолах) с постепенным снижением, а затем и исчезновением бокаловидных клеток В дистальных участках терминальных бронхиол реснитчатые клетки отсутствуют, но имеются клетки Клара
(б)              Уменьшение толщины слизистой оболочки
(в)              Возрастание количества эластических волокон
(г)              Появление довольно большого количества ГМК, причем с уменьшением калибра бронхов мышечный слой слизистой оболочки становится более выраженным
(д)              Постепенное уменьшение размеров с последующим исчезновением пластинок и островков хрящевой ткани
(е)              Уменьшение количества слизистых желез с их исчезновением в бронхах малого калибра и в бронхиолах
Г Респираторный отдел легкого осуществляет функцию внешнего дыхания — газообмен между двумя средами — внешней и внутренней С понятием респираторный отдел связаны представления об ацинусе и легочной дольке

1. Ацинус (рис 13-6) Респираторный отдел — совокупность ацинусов Респираторная бронхиола, ветвясь, образует альвеолярные ходы, переходящие в преддверие и далее — в альвеолярные мешочки В просвет респираторной бронхиолы и альвеолярных ходов открываются альвеолы Преддверие и альвеолярные мешочки фактически являются пустотами, образованными альвеолами Совокупность всех этих структур составляет ацинус


Рис 13-6 Лёгочный ацинус Легочные ацинусы составляют респираторный отдел легких От терминальных бронхиол отходят респираторные бронхиолы 1-го порядка, которые дают начало ацинусам Бронхиолы делятся на респираторные бронхиолы 2-го и 3-го порядка Каждая из последних разделяется на два альвеолярных хода Каждый альвеолярный ход через преддверие переходит в два альвеолярных мешочка В стенках респираторных бронхиол и альвеолярных ходов имеются мешковидные выпячивания — альвеолы Альвеолы образуют преддверия и альвеолярные мешочки Между ацинусами имеются тонкие прослойки соединительной ткани В состав легочной дольки входит 12-18 ацинусов [из Junqueira LC, Cameiro J 1991]

2. Лёгочная долька состоит из 12-18 ацинусов, которые разделены тонкими соединительнотканными прослойками Структура долек показана на рис 13-7
3. Альвеолы (рис 13-8) выстланы однослойным эпителием, расположенным на базальной мембране Клеточный состав эпителия альвеолоциты I и II типов Клеток, вырабатывающих слизь, здесь нет

а Альвеолоциты I типа покрывают почти 95% альвеолярной поверхности Это плоские клетки с уплощёнными выростами, выросты соседних клеток перекрывают друг друга, смещаясь при вдохе и выдохе По периферии цитоплазмы имеется много пино- цитозных пузырьков Соседние респираторные альвеолоциты соединены между собой и с клетками II типа плотными контактами, они не способны делиться б Альвеолоциты II типа имеют кубическую форму Они встроены между клетками I типа, возвышаясь над последними, изредка образуют группы из 2-3 клеток На апикальной поверхности альвеолоциты II типа имеют микроворсинки Особенностью этих клеток является присутствие в цитоплазме пластинчатых телец диаметром 0,2-2 мкм Вещества, содержащиеся в пластинчатых тельцах, секретируются клеткой в альвеолярное пространство

сеть
Рис 13-7 Лёгочные дольки Дольки легкого имеют форму пирамид с вершиной, через которую входит кровеносный сосуд и бронхиола Основание дольки обращено наружу, к поверхности легкого Бронхиола, проникая в дольку, ветвится и дает начало респираторным бронхиолам, являющимся частью легочных ацинусов Последние также имеют форму пирамид, обращенных основанием наружу [из Hees H1 Smowatz F, 1992]
Пленка сурфактанта
Секретируемые компоненты сурфактанта
Пластинчатые тельца
Альвеолоцит Il типа
Рис 13-8 Альвеолы — мешковидные пустоты, разделенные тонкими перегородками Снаружи к альвеолам вплотную примыкают кровеносные капилляры, образующие густую сеть Капилляры окружены эластическими волокнами, оплетающими альвеолы в виде пучков Альвеола выстлана однослойным эпителием (см врезку) Цитоплазма большинства эпителиальных клеток максимально уплощена (альвеолоциты I типа) В ней присутствует множество пиноцитозных пузырьков Пиноцитозные пузырьки в изобилии имеются также в плоских эндотелиальных клетках капилляров Между альвеолоцитами I типа располагаются клетки кубической формы — альвеолоциты II типа Для них характерно наличие в цитоплазме пластинчатых телец, содержащих сурфактант Сурфактант секретируется в полость альвеолы и образует на ее поверхности тонкую пленку Из межальвеолярных перегородок в просвет альвеол могут мигрировать макрофаги Перемещаясь по поверхности альвеолы, они образуют многочисленные цитоплазматические отростки, с помощью которых захватывают посторонние частицы, поступающие с воздухом [из Kopf-MaierP, MerkerH-J, 1989]
в.              Межальвеолярная перегородка и капилляры Межальвеолярная перегородка содержит капилляры, заключённые в сеть эластических волокон, окружающих альвеолы. Эндотелий альвеолярного капилляра — уплощённые клетки, содержащие в цитоплазме пиноцитозные пузырьки. Между капиллярами располагаются отдельные фиброциты и небольшое количество коллагеновых волокон, сгруппированных в узкие полосы. Здесь же присутствуют лимфоциты и макрофаги
г.              Аэрогематический барьер (рис. 13-9). Между полостью альвеолы и просветом капилляра происходит газообмен путём простой диффузии газов в соответствии с их концентрациями в капиллярах и альвеолах. Следовательно, чем меньше структур между полостью альвеолы и просветом капилляра, тем эффективнее диффузия. Уменьшение пути диффузии происходит, помимо прочего, за счёт слияния двух базальных мембран и формирования одной общей мембраны в тех участках, где базальная мембрана эндотелия альвеолярного капилляра прилегает непо