Недостаточно знать лишь движущие силы и факторы эволюции эпидемического процес­са. Не менее важным является установление ме­ханизма воздействия этих сил на тенденции и темпы современной эволюции инфекционных болезней.
143
Сложность эпидемиологических взаимос­вязей, их изменчивость и непредсказуемость всех возможных результатов воздействий со стороны человека на эпидемический процесс обусловли­вают необходимость упорядочения и логической организации его изучения с помощью систем­ной методологии. В связи с этим нами в 1984 г. была предложена социально-экологическая теория (концепция) эпидемического про­цесса, основанная на использовании системно­го подхода к анализу явлений в природе и обще­стве.
Системный подход — это способ по­знания объекта как системы. Он предусматривает характеристику и анализ изучаемой системы и тех основных понятий и свойств, которые ее характе­ризуют. Система — это упорядоченная совокуп- I юсть взаимосвязанных и взаимодействующих объ­ектов, направленная на достижение определенной цели. Системный подход является объективным методологическим инструментом для характери­стики роли биологического, природного и соци­ального факторов как на каждом уровне структу­ры эпидемического процесса, так и значения этих факторов для возникновения, развития и угасания эпидемического процесса как целой системы.
В соответствии с социально-экологической концепцией эпидемический процесс — это эпидемиологическая социально-экологическая си­стема (соцэкосистема), т.е. сложная, открытая, ор­ганизованная, многоуровневая, целостная система, обеспечивающая существование, воспроизведение и распространение паразитических видов микро­организмов среди населения. Специфической осо­бенностью системы эпидемического процесса, отличающей ее от любых других существующих в природе и обществе, является лежащая в ее основе экология паразита в населении (системообразую­щий фактор).
144
В структуре системы эпидемического про­цесса выделяют два уровня: соцэкосистемный (выс­ший) и экосистемный (низший).
Соцэкосистемный уровень эпи­демического процесса (эпидемиологическая социально-экологическая система) представляет собой взаимодействие эпидемиологической эко­системы (экосистемный уровень) с социально­экономическими условиями жизни человеческого сообщества.
Экосистемный уровень входит в со­став соцэкосистемного в качестве его подси­стемы. Взаимодействие паразитарной системы с природной средой ее обитания формирует экосистемный уровень эпидемического про­цесса — эпидемиологическую экосистему. Эко­системный уровень, в свою очередь, образован двумя взаимодействующими подсистемами — паразитарной системой (низший уровень) и экологической (природной) средой ее обита­ния (высший уровень), в состав высшего уровня паразитарная система входит в качестве низшей подсистемы.
Уровень паразитарной системы
также образован двумя подсистемами: популя­ция паразита (низший уровень) и популяция хозяина (высший уровень, в состав которого по­пуляция паразита входит в качестве низшей под­системы). При трансмиссивных инфекциях в этот уровень в качестве еще одной подсистемы входит популяция переносчика. Взаимодействие этих популяций, являющееся внутренней причи­ной существования паразитарной системы, обе­спечивается за счет реализации механизма пере­дачи возбудителей. И материальный субстрат, и сущность паразитарной системы — биологиче­ские. Влияние же природных и социальных фак­торов окружающей среды является внешним по отношению к паразитарной системе. Каждый из
145
уровней, образующих паразитарную систему, яв­ляется популяционным^[1].
Популяционный уровень являет­ся первым (нижним) в структуре эпидемического процесса. При анализе явлений на этом уровне раз­дельно рассматриваются процессы, происходящие как внутри популяции паразита, так и внутри попу­ляции его биологического хозяина или переносчи­ка. без учета взаимной изменчивости этих популя­ций в результате их взаимодействия.
Понятие «паразитарная система» остается сугубо биологическим и применительно к тому варианту паразитарных систем, в котором хо­зяином паразита является человек. Это понятие не может иметь никакой социальной окраски (за исключением случаев, когда оно используется в переносном смысле для обозначения жизни за счет эксплуатации чужого труда, т.е. в случаях, не имеющих отношения к рассматриваемому нами предмету). Для удобства изучения проблемы в этом случае в анализ вовлекается лишь один, услов­но вычленяемый, намеренно абстрагируемый биологический аспект- единого и неразрывного социально-биологического понятия «человеческое сообщество».
Иерархичность строения системы эпиде­мического процесса заключатся и в том, что его паразитарная система дискретна. Она состоит из отдельных особей популяции хозяина, в организ­ме каждой из которых обитает микропопуляция паразита, формируя инфекционный процесс. Реа­лизация того или иного механизма передачи пре­вращает множество индивидуальных инфекцион­ных процессов (взаимодействие на организменном
146
уровне) в межпопуляционное (межвидовое) взаи­модействие, т.е. в паразитарную систему. Таким об­разом, паразитарная система представляет собой по сути спектр инфекционных процессов в попу­ляции хозяина — от клинически выраженных за­болеваний до носительства.
Иерархия инфекционного процес­са также имеет многоуровневый характер. Она состоит из систем соподчиненных уровней, при этом каждый нижестоящий входит в состав вы­шестоящего. Высшим в этой иерархии является организменный уровень, т.е. собственно инфекционный процесс в целом, представляющий собой организменный паразитоценоз (взаимодей­ствие организма хозяина с заселившей его субпо­пуляцией паразита). Следующим, нижестоящим уровнем, как и в системе макроорганизма, является тканево-органный, представляющий собой локальные паразитоценозы (взаимодействие каж­дого органа и ткани с локальными субпопуляция­ми паразита). В состав тканево-органного входит клеточный уровень (взаимодействие клетки макроорганизма с организмом паразита), в свою очередь включающий в себя систему нижележа­щего субклеточного, или молекулярно­генетического, уровня (конкурентное взаи­модействие молекулярно-генетических аппаратов паразита и хозяина).
Таким образом, по вертикали система эпиде­мического процесса образована двумя иерархиями: иерархией собственно эпидемического процесса с входящими в ее состав иерархиями множества ин­фекционных процессов. Каждая из этих иерархий, в свою очередь, состоит из последовательного ряда соподчиненных уровней.
Система каждого из уровней эпидемическо­го процесса (по горизонтали) характеризуется соб­ственной структурой, специфическими законо­мерностями функционирования, особенностями
147
взаимодействия своих подсистем и их элементов, характером обмена веществ и энергии с хозяином и окружающей средой. Однако объективное пред­ставление о характере взаимодействия компонен­тов каждого уровня может быть получено только при исследовании их взаимоотношений в составе системы высокого уровня, где нижележащая систе­ма выступает в качестве внутренней части (подси­стемы) вышележащей системы. Взаимодействие же всех уровней формирует эпидемический процесс как единство, как целую систему.
Признание социально-биологической
(социально-биоэкологической) сущности эпиде­мического процесса указывает на то, что причину его нельзя сводить ни к взаимодействию компо­нентов его паразитарной системы (гетерогенных и изменчивых популяций паразита и хозяина), ни к умозрительно выделенному какому-либо след­ствию этого взаимодействия в виде, например, ста­новления некоего эпидемического штамма этиоло­гического агента.
Говоря о неисчерпаемом многообразии причинно-следственных связей в эпидемическом процессе, нужно иметь в виду их реализацию на всех уровнях его структуры — от субклеточного до соцэкосистемного.
На каждом уровне реализуется своя, при­сущая данному уровню внутренняя причина. На­пример, на организменном уровне причиной ин­фекционного процесса является взаимодействие макроорганизма и заселившей его микропопуля­цией патогенного микроорганизма, которое разво­рачивается на фоне как внутренних (особенности организма), так и внешних (особенности среды) условий. На уровне паразитарной системы при­чиной ее существования является взаимодействие составляющих ее популяций паразита, его пере­носчиков и хозяев под влиянием как внутренних (гетерогенные особенности этих популяций), так

и внешних (особенности природной среды) условий. На экосистемном уровне причиной существования эпидемического процесса является взаимодействие паразитарной системы с экологическими факто­рами среды под внешним влиянием факторов окру­жающей социальной среды. Причиной соцэкосистем­ного уровня, как и эпидеми­ческого процесса в целом, является взаимодействие его биоэкологической и социальной подсистем, образующее эпидемиоло­гическую соцэкосистему (рис. 6).
Причина каждо­го вышестоящего уровня эпидемического процесса является внешней по от­ношению к причине ниже­
стоящего уровня, причем специфика внешнего воздействия всегда прелом­ляется через специфику внутреннего взаимодей­ствия.
Однако в эпидемиологической практике нельзя признать достаточным общее знание при­чины существования эпидемического процесса как взаимодействия его социальной и биоэколо­гической подсистем, или причины существования паразитарной системы как взаимодействия попу­ляций паразита и хозяина. На практике в каждом конкретном случае эпидемиолог должен стре­миться видеть главное звено, так называемую непо­средственную, или ведущую, причину, устранение
149
которой обеспечит прекращение эпидемических или спорадических проявлений эпидемического процесса. При этом нельзя забывать, что при по­вторении однотипных явлений не всегда реализу­ется одна и та же совокупность причин и условий и поэтому следствие каждый раз имеет свои осо­бенности. Вот почему эпидемический процесс при отдельной нозологической форме инфекционных болезней на каждой территории и в каждый период времени имеет особенную количественную и каче­ственную характеристику.
В качестве иллюстрации методологических возможностей социально-экологической концеп­ции как инструмента познания эволюции эпиде­мического процесса могут служить закономерно­сти становления и функционирования системы эпидемического процесса эшерихиоза, обуслов­ленного Escherichia coli 0157:Н7, а также холеры, обу­словленной вибрионом серогруппы 0139­Основной представитель эшерихий — Е. coli, как известно, является кишечным комменсалом. Однако возникают и патогенные клоны, проду­цирующие ряд токсинов. В зависимости от меха­низма действия продуцируемых токсинов и, соот­ветственно, клинической картины вызываемого заболевания выделяют энтеропатогенные, энтеро­инвазивные, энтеротоксигенные и энтерогеморра- гические£. coli. Первые три вида патогенных эшери­хий вызывают острую диарею (преимущественно водянистую либо с примесью крови и лейкоцитов), при этом чаще всего поражаются дети младшего возраста. Штаммы Е. coli, вызывающие кишечную инфекцию, относятся к филогенетическим груп­пам A, D и В1, отличающимся от филогенетической группы В2 — штаммов, вызывающих внекишечную инфекцию.
Механизм и следствие формирования кло­на Е. coli 0157:Н7 становятся понятны при рассмо­трении морфофункционалыюй структуры эпи-
150
демического процесса, обусловливаемого этим клоном.
Субклеточный уровень. Расшифров­ка генома штамма Е. coli 0157:Н7 (F. Beattner, N. Peru, 1990) позволила выявить в различных его локусах 3500 генов, отличающихся от состава генома обыч­ной кишечной палочки. Новый геном представ­лял собой набор фрагментов, приобретенных на разных этапах эволюции микроба. По-видимому, именно эта измененность последовательностей ДНК у вирулентного штамма и обусловила его спо­собность к выработке шигаподобного вероцито­токсина. Синтез токсина и пилей адгезии кодиру­ется отдельной плазмидой. Расшифровка генома показала, что патогенный штамм Е. coli часто обме­нивается своим генетическим материалом с други­ми бактериями и вирусами, что означает постоян­ное преобразование этого штамма.
Клеточный уровень. Таким образом, было установлено, что на клеточном уровне энте- ротоксигенныеТ. coli серотипа 0157:Н7 и некоторых других (OITHNM, 048:Н21, 026:Н11 и др.) секрети- руют один или два энтеротоксина: термолабиль­ный (LT) и термостабильный (ST), синтез которых контролируется плазмидой ent. При этом ST-ген может быть охарактеризован как ген-транспозон.
LT разрушается при температуре 65°С в те­чение 30 мин. Его молекулярная масса 73 кДа, он состоит из двух субъединиц — А и В. Субъедини­ца А включает одну молекулу А1 (24 кДа) и одну молекулу А2 (5 кДа), соединенные дисульфидны­ми связями. Каждая A-единица связывает до пяти В-субъединиц.
ST состоит из целого ряда небольших гете­рогенных полипептидов с молекулярной массой от 1,5 до 2 кДа, которые не разрушаются при темпера­туре 100°С в течение 30 мин.
Токсин разрушает клетки стенки кишечни­ка и вызывает гемолитико-уремический синдром,
151
нередко сопровождающийся летальным исходом, особенно у детей первого года жизни.
Тканево-органный уровень. На
тканево-органном уровне LT вызывает диарею, сти­мулируя активность связанной с мембраной клет­ки аденилатциклазы, результатом чего является конверсия АТФ в циклический АМФ (цАМФ). Воз­действие цАМФ вызывает активную экскрецию С1~ и торможение абсорбции Na⁺, нарушающие элек­тролитный баланс в клетках слизистой оболочки, результатом чего является истечение огромного количества жидкости в просвет кишечника. Изве­стен только один антигенный LT, сходный с токси­ном холерного вибриона. Термолабильный токсин не влияет на концентрацию цАМФ, но он может вызвать заметное возрастание уровня цГМФ, что также влияет на транспорт хлорида натрия через кишечную стенку, преимущественно тормозя аб­сорбцию ионов Na⁺.
На тканево-органном уровне энтероток­сины воздействуют на биохимические функции молодых эпителиоцитов крипт без видимых мор­фологических изменений. Они наиболее активны в проксимальном отделе тонкой кишки, усиливая активность содержащихся в мембранах кишечно­го эпителия аденилатциклазы и гуанилатциклазы. При их участии и посредством стимулирующего действия простагландинов увеличивается образо­вание цАМФ. В результате в просвет кишки секре- тируется большое количество бедной белком, но содержащей электролиты жидкости, которая не успевает реабсорбироваться в толстой кишке. Как следствие, на организменном уровне развивается водянистая диарея.
Организменный уровень. Е. coli 0157:Н7 вызывает редкие формы диареи и может представлять серьезную, даже смертельную опас­ность для почек. По степени тяжести болезнь срав­нима с холерой. Инфекция Е. coli 0157:Н7 имеет
152
различные клинические проявления. Чаще данная патология описывается как диарея с примесью кро­ви, сочетающаяся с болью в животе, но она может проявляться и как неспецифическая диарея без примеси крови в кале.
Результаты многолетнего изучения клини­ческих особенностей заболеваний, вызванных продуцирующими вероцитотоксин эшерихиями, принадлежащими, в основном, к серовару 0157:Н7, позволили сделать вывод, что на организменном уровне клиническая картина болезни варьирует в очень широких пределах — от бессимптомной инфекции и легкой неосложненной диареи до ге­моррагического колита, гемолитико-уремического синдрома и тромботической тромбоцитопениче- ской пурпуры, нередко завершающихся летальным исходом в результате острой почечной недостаточ­ности. Причиной столь выраженного полиморфиз­ма клинических проявлений болезни является (на субклеточном уровне) неодинаковая способность различных штаммов возбудителя продуцировать вероцитотоксин: от минимальных количеств, об­наруживаемых только в бактериальных лизатах, до значительных, эквивалентных количеству токси­на, продуцируемого Я. с/узеШепае 1 — возбудителем наиболее тяжелой дизентерии Григорьева—Шига (ярко выраженный гемоколит).
На организменном уровне три клинических проявления (гемоколит, гемолитико-уремический синдром, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура) ранее рассматривались как самостоя­тельные, не связанные между собой заболевания. Однако впоследствии было доказано, что все они входят в обширный спектр клинических призна­ков единой болезни, вызываемой продуцирующи­ми вероцитотоксин эшерихиями.
Гемоколит (ишемический колит) представляет собой достаточно четко очерченный клинический синдром, который в типичных случаях проявляет-
153
ся в виде спастической боли в животе и водянистой диареи, вслед за которой появляются геморраги­ческие выделения, напоминающие кровотечение в нижнем отделе ЖКТ.
Гемолитико-уремический синдром характери­зуется (по Гассеру) триадой признаков, включая микроангиопатическую гемолитическую анемию, тромбоцитопению и острую почечную недоста­точность. Наиболее часто встречается идиопатиче­ский, или классический, гемолитико-уремический синдром, преобладающий среди детей. Инкуба­ционный период длится 2-4 сут. Начало заболе­вания острое. Синдром общей интоксикации не выражен. Подъем температуры тела отсутствует или незначителен. Преобладающим в первые сут­ки заболевания является синдром энтероколи­та (стул жидкий водянистый до 4-5 раз в день без примеси крови). В дальнейшем развивается выра­женный геморрагический колит, проявляющийся сильной болью в животе, тенезмами, частым жид­ким стулом с примесью крови, но при отсутствии полиморфно-ядерных лейкоцитов. У 3-5 % пациен­тов через 6-8 дней от начала заболевания развива­ется гемолитико-уремический синдром или тром­ботическая тромбоцитопеническая пурпура.
Гемолитико-уремический синдром остается наиболее частой причиной острой почечной недо­статочности у детей. До разработки современных методов гемодиализа летальность составляла око­ло 50%, затем она была снижена до 10% и менее, од­нако почти у 30% выживших развиваются отдален­ные остаточные последствия в форме хронической почечной недостаточности, гипертонии и различ­ных неврологических дефектов.
Уровень паразитарной системы.
На уровне паразитарной системы реализуется фекально-оральный механизм передачи возбудите­ля. Из путей передачи возбудителя инфекции веду­щее место занимает пищевой, в качестве факторов
154
передачи преобладают молоко и молочные продук­ты, имеют значение также мясные пищевые продук­ты. Вторым по значимости является водный путь передачи. Доказана также возможность контактно­бытового пути распространения возбудителя ин­фекции: в детских коллективах его распростра­нение может происходить через загрязненные предметы ухода, игрушки, через руки бол ьных мате­рей и персонала. Реализация фекально-орального, так же как и контактно-бытового, механизма пере­дачи облегчается невысокой заражающей дозой Е. coli, равной 108-1010 микробных клеток.
Экосистемы ый уровень. На этом уров­ней. coli 0157:Н7 характеризуется сравнительно вы­соким уровнем устойчивости в окружающей среде, прежде всего в пищевых продуктах, что также спо­собствует реализации их передачи в восприимчи­вом организме.
Соцэкосистемный уровень. На этом уровне инфекция характеризуется эпидемиче­скими вспышками, возникающими чаще всего в организованных детских коллективах, и спора­дическими случаями заболеваний. Основным ис­точником возбудителя инфекции является КРС, а также больные со стертыми формами эшерихиоза люди, меньшее значение имеют реконвалесценты и носители. Значимость последних резко возраста­ет, если они имеют отношение к приготовлению и реализации продуктов питания.
Болезнь — нередкое, но плохо диагности­руемое явление. В исследованиях, проведенных в США и Канаде, Е. coli 0157:Н7 заняла 2-е место сре­ди четырех наиболее часто выделяемых при диа­рее патогенов. В 1980-х годах в Америке вспыхнула эпидемия отравлений пищевыми продуктами, вы­званная Е. coli. Однако Е. coli 0157:Н7 в них впервые была выделена из гамбургера в 1982 г. Так появилась болезнь, вначале названная «болезнь любителей гамбургеров». В 1993 г. в штатах Невада и Вашинг-
155
тон (США) два человека умерли, около 600 отра­вились в результате попадания в мясо гамбургера Е. coli 0157:Н7.
В Египте в 1994 г. патогенной Е. coli оказались заражены непастеризованное молоко, говядина, баранина и курятина. В 1996 г. было зарегистриро­вано в Шотландии 96, а в Японии 9578 случаев забо­леваний, связанных с этим штаммом, 16 из которых завершились летально. Новая инфекция стала рас­пространяться по странам мира.
По подсчетам, только в США ежегодно этой инфекцией поражается до 75 000 и погибает 50 че­ловек. По данным Министерства сельского хозяй­ства США, 89% говядины в пирожках содержат сле­ды этого микроба.
В России вспышка геморрагического коли­та, сопровождавшегося гемолитико-уремическим синдромом у маленьких детей, возникла в г. Туле в феврале — марте 1994 г. Тяжелые заболевания неиз­вестного происхождения, приводившие в ряде слу­чаев кразвитию острой почечной недостаточности, в этом городе поразили 28 детей. Из них 10 детей были экстренно эвакуированы в Москву для ока­зания им реанимационной помощи на аппарате искусственной почки. Факторами передачи проду­цирующих вероцитотоксин эшерихий послужила продукция одного из консервных заводов Крыма (сок яблочный неосветленный, сок яблочный с мя­котью и сахаром, сок яблочно-абрикосовый с мяко­тью и сахаром, расфасованный в майонезных бан­ках по 250 г).
В табл. 3 представлены обобщенные резуль­таты исследования эпидемического процесса, обу­словленного Е. coli 0157:Н7, на разных уровнях его социально-экологической системы.
156

Таблица 3 Социально-экологическая система эпидемического процесса, обусловленного Е. coli 0157:Н7 |Уровень системы Проявления 5 Субклеточный (молекулярный) Появление у микроба плазмид, кодирующих пили адгезии и синтез шигаподобного вероцитотоксина Клеточный ; Прикрепление к клеточной мембране, выработка шигапо- [добного вероцитотоксина; разрушение клеток слизистой оболочки кишечника, почек и эритроцитов Тканево-органный Колонизация микробом поверхности слизистой оболочки нижнего отдела тонкого кишечника; возникновение .ответной воспалительной реакции с развитием эрозий; поражение почечных канальцев, микроангиопатическая гемолитическая анемия, тромбоцитопения Организменный ¡Тяжелая водянистая с кровью диарея, гемолитико- •¡уремический синдром, тромботическая тромбоцитопени- ^ческая пурпура, высокая летальность Паразитарной системы Распространение популяции паразита в популяции био- ло1 ического хозяина посредством преимущественно фекально-орального механизма передачи возбудителя Экосистемый :Способность выживания и накапливания микроба на объектах окружающей среды, прежде всего в продуктах ;питания. Реализация фекально-орального механизма ;передачи возбудителя Соцэкосистемный Эпидемические вспышки и спорадические случаи заболе­ваний, возникающие в результате реализации пищевого пути передачи возбудителя, с преимущественным по­ражением детей младшего возраста, главным образом, в организованных коллективах, и лиц пожилого возраста Другим примером вскрытия механизмов

эволюции эпидемического процесса с помощью социально-экологического анализа может служить холера.
Промышленная революция в Европе, рас­ширение контактов между странами, увеличение масштабов и скорости перевозок, колониальная экспансия и борьба за рынки сырья способствова­ли появлению азиатской холеры в Европе. Всего в Х1Х-ХХ вв. холера 7 раз выплескивалась за пределы своих эндемических очагов на Индостанском по­луострове и распространение ее принимало пан­демический характер, охватывая многие страны и континенты.
У разных авторов встречаются разночтения дат развития пандемий, усредненные же данные выглядят следующим образом.
157
1- я пандемия (1817-1824) — холера впервые выплеснулась за пределы своего исторического очага и из Индии распространилась на Цейлон, в Японию и Китай, на Средний Восток (Аравия, Иран, Турция) и в Россию (Кавказ, Оренбург).
2- я пандемия (1826-1837), начавшись в Индии, охватила через караванные пути Китай, Средний Восток, европейскую часть России, оттуда про­никла в Польшу и затем во всю Европу: морским путем достигла Америки, Северной Африки и Ав­стралии.
3- я пандемия (1844-1862): холера из Индии сухопутными трассами вновь проникла в Европу, Китай, Россию, Средний Восток, Америку.
4- я пандемия (1864-1875) в течение десятиле­тий охватила все континенты, чему способствова­ла активация международных сообщений в связи с развитием регулярных морских пароходных ли­ний, открытие Суэцкого канала и расширение сети железных дорог.
5- я пандемия (1883-1896) прошла через Иран, Центральную Азию в Турцию, Россию, оттуда — в страны Западной Европы, охватив также ряд стран Северной и Центральной Африки.
6- я пандемия (1900-1927) началась в Индии, перекинувшись в Китай, Японию и Россию, но ее развитию способствовали массивные потоки па­ломников в Аравию (Мекку и Медину).
7- я пандемия (1960 — настоящее время) на­чалась на островах Индонезии и в последующем охватила все континенты, в частности став энде­мической в ряде стран Африки и Латинской Аме­рики.
Этиологические агенты первых четырех из упомянутых пандемий не установлены, 5-я же и 6-я пандемии были обусловлены вибрионом холеры классического (азиатского) биовара. В отличие от этого, 7-я пандемия была обусловлена вибрионом холеры 01-серогруппы биовара Эль-Тор.
158
В 1905 г. на Синайском полуострове, на ка­рантинной станции Эль-Тор от больных диареей паломников выделили холерные вибрионы 01- серогруппы, которые отличались от классических по ряду свойств. Они продуцировали термолабиль­ный гемолизин, были резистентны к полимикси- ну, нечувствительны к диагностическому класси­ческому бактериофагу. По названию станции эти вибрионы отнесли к новому биовару — Эль-Тор (О. В. Бароян, 1971). В 1937 г. на о. Целебес в Индоне­зии и других (1939, 1940, 1945 гг.) возникли вспыш­ки инфекции Эль-Тор с клинической картиной типичной холеры. Изучение генома холерных ви­брионов Эль-Тор в современный период с помощью ПЦР-анализа и мультилокусного секвенирования показало, что, в отличие от вибрионов Эль-Тор, вы­деленных в 1905-19Ю гг., в их хромосоме появи­лись чужеродные блоки генов, продукты которых необходимы для развития инфекционного процес­са холеры: ОП VPI и VPI-2, профаг СТХ, а также про­фаги RS1, ген которых rstC усиливает транскрип­цию структурных генов ctxAB, локализованных на профаге СТХ (В. V. Davis et al., 2002; М. Dziejman et al„ 2002; Y.G. Zo et al., 2002).
Начало 7-й пандемии (1959-1961), когда V. cholerae eltor вытеснил V. cholerae cholerae и начал свое шествие по странам Азии под воздействием та­ких социальных факторов, как массовые перемеще­ния людей в результате военных конфликтов, про­демонстрировало, что конкретным социальным условиям соответствует определенное состояние эпидемиологической экосистемы. Однако количе­ственные изменения в динамике эпидемического процесса в последующие годы были обусловлены не только воздействием со стороны социальной подсистемы, но взаимосвязаны и с экологической средой, и с новыми фенотипическими свойствами возбудителя.
159
Однако эволюция этиологической обуслов­ленности холеры не завершилась на этапе фор­мирования вибриона Эль-Тор. Несмотря на то что патогенные вибрионы Эль-Тор продолжают оста­ваться основными этиологическим агентами 7-й пандемии холеры более 40 лет, в эпидемиологии холеры произошло очередное историческое собы­тие Появление V. сЬокгае серогруппы 0139 является пр| I мером современной эволюции эпидемического процесса. В 1992 г. в Индии и Бангладеш эпидемии холеры были вызваны холерными вибрионами не 01-серогруппы. Оказалось, что они принадлежат к ранее неизвестной 0139-серогруппе. Возбудитель новой серогруппы (бенгальские штаммы) быстро распространился в страны Юго-Восточной Азии, Европы и Америки. Возникло даже опасение, что V. сЬо1егае 0139 может стать возбудителем следую­щей, 8-й пандемии.
Э.А. Москвитина и соавт. (1999) охарактери­зовали систему эпидемического процесса холеры, вызываемой вибрионом серогруппы 0139, и ее дина­мику на основе социально-экологической концеп­ции Б.Л. Черкасского, с позиций системного под­хода вскрывающей его иерархическую структуру и выявляющей функциональные взаимосвязи между явлениями, свойственными разным его уровням.
Упомянутыми авторами на соцэкосистемном уровне эпидемического процесса холера рассма­тривается как глобальная система, состоящая из региональных соцэкосистем. Было продемонстри­ровано, что распространение холеры по странам и континентам за период 7-й пандемии связано с определяющей ролью таких социальных условий (косвенных регуляторов эпидпроцесса), как мас­сивная миграция населения. На соцэкосистемном уровне были отмечены следующие особенности холеры, обусловленные вибрионом 0139-серотипа Бенгал (Э.А. Москвитина и др., 1996; 1997; 1998; 2000):
160
— распространение преимущественно в странах Южной (Индия, Бангладеш, Пакистан. Непал) и Юго-Восточной Азии (Индонезия, Кам­боджа, Таиланд, Лаос, Мьянма), а также в восточ­ном, западном и центральном регионах Африки, где сформировались стойкие эндемические оча­ги;
— завозы возбудителя в страны Америки (США, Перу, Бразилия, Мексика, Аргентина), Азин (Япония, Китай, в т.ч. Гонконг, Кыргызстан, Узбеки­стан), Европы (Великобритания, Германия, Дания. Эстония);
— своеобразное возрастное распределение больных с преобладанием взрослого населения; преимущественное заболевание лиц мужского пола.
На экосистемном уровне вибрионы находятся в сложных биоценотических связях с другими оби­тателями водной среды, в т.ч. с активным обменом генетической информацией, способной оказывать воздействие на их биологические свойства.
На уровне паразитарной системы (в результа­те одновременной циркуляции) в вирулентных и авирулентных штаммах холерного вибриона про­исходит непрерывное изменение гетерогенного состава их популяции с преобладанием то одних, то других вариантов вибрионов.
В мировой литературе укореняется мне­ние, что патогенные варианты вибрионов хо­леры сформировались из апатогенных, свобод­ноживущих в воде открытых водоемов. В табл. 4 представлены основные особенности холеры, обусловленной патогенными и апатогенными (свободноживущими) вариантами холерного вибриона на всех уровнях системы эпидемиче­ского процесса, наглядно показаны причинно­следственные связи, обусловленные взаимоза­висимостью процессов, происходящих на всех уровнях системы.
161

Уровень системы элидпроцесса	Вариа	нт вибриона
	Патогенный	Апатогеииый (свободноживущий)
¿системный	Возникновение как кпини чески выраженной, та* и бессимптомной инфекции	Возникновение бессимптомной инфекции
Экосистемный	Основным резервуаром служит организм человека, тогда как водная среда яв­ляется местом временного обитания	Водная среда служит естественным резервуаром, местом постоянного обитания
Паразитарной системы	Клональность популяции вибрионов Преобладание гемолизнегативиых вари антов а популяции	Гетерогенность популяции вибрис нов по характеристике генотипов Горизонтальная передача с помощью фагов СТХ и УР1 Равномерное соотношение гемолитических и не гемолитических вариантов
Организменный	Типичная клиника холеры различной тяжести, а также бессимптомное мосительство вибриона	Преобладание бессимптомной инфекции Единичные заболевания с клиникой, сходной с холерой
Тканево-органный	Способность колонизовать клетки тонкого кишечника человека Способность вызывать интенсивную потерю жидкости организ мом человека	Отсутствие способности колони­зовать клетки тонкого кишечника человека Отсутствие способности вызывать интенсивную потерю жид [кости организмом человека
Клеточный	Наличие вирулентности клонов	[Отсутствие вирулентности клонов
Субклеточный	Наличие основных генетических факторов патогенности	[Отсутствиеосновных генов лаге |генности, включая гены гоксин- :«:орегулируемых пилей рецепторов [адгезии для профага СТХ и сайта 1 внедрения этого фага

Таблица 4 Характеристика холеры, обусловленной патогенны­ми и апатогенными (свободноживущими) варианта­

Молекулярно-генетические аспекты проис­хождения и эволюции патогенных штаммов холер­ного вибриона широко освещены в работах О. В. Ба- рояна (1971), Г. А. Ерошенко и др. (2004), В. В. Кутырева, Н.И. Смирновой (2004), В. В. Кутырева, Н.И. Смир­новой, Б. Л. Черкасского (2006), М. I. Tramplin и соавт. (1989), М.К. Waldor и соавт. (1996), К. Calia и соавт. (1998), Е.Е Boyd и соавт. (2000), М. Dziejman и соавт.
(2002) , Y.G. Zo и соавт. (2002), S.M. Franque и соавт.
162
(2003) и др. Анализ материалов указанных работ свидетельствует, что вибрион холеры классическо­го биовара произошел от непатогенной предковой формы, обитавшей в воде открытых водоемов, пу­тем приобретения в результате горизонтального переноса от неизвестных доноров чужеродных ге­нов вирулентности, которые расположены на мо­бильных генетических элементах — островах па­тогенности (ОП) и профагах.
Таким образом, в основе преобразования фенотипических и генотипических свойств возбу­дителя холеры Эль-Тор лежат структурные измене­ния бактериальной ДНК, связанные как с рекомби­нациями отдельных генов, так и с приобретением генных блоков вирулентности в результате гори­зонтального переноса генов с помощью фагов СТХ и УР1 (В. В. Кутырев, Н.И. Смирнова, 2004).
В проблеме формирования генетических механизмов патогенности бактерий важное место занимает координированная регуляция генов, ко­дирующих факторы вирулентности. Обобщая ин­формацию об этом, В.Ю. Литвин и А.Л. Гинцбург (2000) указывают, что молекулярно-генетические механизмы изменения вирулентности в зависи­мости от условий среды у разных бактерий по­строены по единому типу. Ключевым компонентом сложных регуляторных систем служат сенсорные трансмембранные белки, передающие сигналы об изменении параметров среды на белок-регулятор, который, взаимодействуя с промоторами, контро­лирующими экспрессию генов, активно включает синтез тех или иных факторов патогенности.
Такие регуляторные системы функциони­руют не только в организме хозяина, обеспечи­вая, например, выживание бактерий в макрофагах млекопитающих, но и в объектах окружающей среды. Так, трансмембранный белок ТохЛ холер­ных вибрионов при изменении температуры, pH, осмотического давления в воде регулирует экс-
163
прессию генов оперона токсигенности и, соот­ветственно, уровень синтеза холерного токсина. Амплификация ущ-оперона зависит от среды оби­тания холерных вибрионов: в организме человека число его копий в несколько раз выше, чем в воде. Не исключено, что амплификация может индуци­роваться и при циркуляции вибрионов среди ги- дробионтов.
По мнению В. В. Кутырева и Н.И. Смирновой
(2004) , первый этап формирования патогенного варианта вибриона 0139 был связан с получением непатогенными вибрионами 01-серогруппы ОП УР1, содержащего гены 1срАВ, кодирующие биосин­тез токсин-корегулируемых пилей адгезии (ТСР — Юхт-соге§и1а1ес1 рПш) — ключевого фактора коло­низации. Первоначальное приобретение этого ОП дало вибрионам способность заселять тонкий ки­шечник челов