А.              Общие принципы              *

1. Лечение опухолей — радикальное и паллиативное.

а.              Радикальное лечение направлено на ликвидацию опухоли и предполагает возможность полного выздоровления либо длительной ремиссии.
б.              Паллиативное лечение применяют при невозможности проведения радикальной терапии. Лечение приводит к удлинению жизни и уменьшению страданий. Риск рецидива достаточно велик, хотя первоначально больной может чувствовать себя полностью здоровым.

2. Обычная программа лечения включает сочетание хирургического, лучевого лечения, химиотерапию и (в некоторых случаях) использование модификаторов биологического ответа (иммуномодуляторы).
3. Лечение следует планировать с учётом специфических нужд данного больного. Составление плана терапии и его выполнение облегчает координацию усилий патологоанатома, онколога, лучевого терапевта и других специалистов.

Б. Комплексное лечение. Большинство онкологических больных лечат хирургически и с применением лучевой терапии, химиотерапии и иммунотерапии. Выйор метода лечения зависит от характера заболевания, стадии, гистологического типа опухоли, возраста больного, наличия сопутствующих заболеваний и цели лечения (излечение или паллиативное вмешательство).

1. Как хирургическое вмешательство, так и лучевая терапия воздействует на первичную опухоль и регионарные лимфатические узлы. Ни тот, ни другой метод не влияет на области отдалённого распространения.
2. Химиотерапия и иммунотерапия — системные методы лечения, способны воздействовать на области отдалённого распространения.
3. Дополнительное лечение — системная терапия, применяемая после местного лечения (например, резекции) при высоком риске наличия микроскопического очага в лимф- тических узлах или отдалённых органах. У значительной части таких больных развивается рецидив, цель дополнительного лечения — уничтожение этих удалённых и микроскопических очагов опухоли.
4. Комплексное лечение, Использует преимущества каждого метода лечения для ксмпен- сации недостатков других.

а.              Рак молочной железы. Для местного лечения применяют хирургическое вушв- тельство (мастэктомия, тилэктомия) плюс облучение. Для определения состояния пои- мышечных лимфатических узлов применяют хирургическое вмешательство, послеоперационная химиотерапия необходима для уменьшения вероятности метастазирования опухоли у больных с поражёнными узлами.
б.              Опухоль лёгких. Предоперационное облучение в ряде случаев уменьшает размер опухоли и делает её операбельной.
в.              Саркома конечности. Для диагностики применяют инцизионную биопсию; для уменьшения размера опухоли — предоперационную лучевую терапию; для первоначального местного лечения — радикальную местную резекцию; для дальнейшего лечения ходимы послеоперационная лучевая терапия и химиотерапия.
В.              Хирургия злокачественных опухолей. Принципы хирургии основаны на удалении опухоли с целью излечения. Для предотвращения диссеминирования опухолевых клеток при хирургическом вмешательстве все иссечения проводят через здоровую ткань. Опухоли должны подвергаться минимальному воздействию с целью предотвращения распространения по сосудистой системе; сосудистую ножку опухоли перевязывают как можно раньше. Для предотвращения распространения по лимфатической системе применяют те же меры; кроме того, область дренирующих опухоль лимфатических узлов удаляют вместе с опухолью. 1. Лечебная резекция. Существует несколько типов лечебных резекций, различающихся в зависимости от размера опухоли и её природы.
а.              Широкая местная резекция — метод лечения низкозлокачественных опухолей, не метастазирующих в регионарные лимфатические узлы и не проникающих глубоко в окружающие ткани (например, базально-клеточная карцинома кожи или смешанная опухоль слюнной железы).
б.              Радикальная местная резекция применяется при опухолях, глубоко проникающих в окружающую ткань (например, при саркоме конечности резекция включает полное иссечение и мышечной лакуны, где находится опухоль).
в.              Радикальная резекция с удалением путей оттока лимфы en bloc применяется при опухолях, метастазирующих в регионарные лимфатические узлы (например, при раке толстой кишки удаляют одним блоком сегмент кишки, брыжейку и регионарные лимфатические узлы).
г.              Сверхрадикальная резекция. Удаляют значительную часть тела; её применяют лишь при локальных опухолях с низкой вероятностью метастазирования. Например, тазовая экстирпация (удаление прямой кишки, мочевого пузыря, матки и всех тазовых лимфатических узлов и мягких тканей) при локально распространённых опухолях прямой кишки, шейки матки, матки или мочевого пузыря.

2. Другие резекции

а.              Удаление рецидивной опухоли обыино осуществимо при локализованных низко- злокачественнык рецидивах. Например, регионарный (в лимфатический узел) рецидив рака толстой кишки, местный (в послеоперационном анастомозе) рецидив любой опухоли ЖКТ и местный рецидив рака кожи.
б.              Уничтожение метастатических опухолей осуществимо в нескольких случаях. Два наиболее частый — отдельные метастазы в печени при раке толстой кишки и лёгочные метастазы (особенно при саркомах, чувствительных к химиотерапии).
в.              Паллиативное хирургическое вмешательство применяют для облегчения или предотвращения определённого симптома (без цели излечения). Например, удаление обтурирующего или кровоточащего рака толстой кишки у больного с метастазами в печени.
г.              Частичное иссечение — удаление большей части опухоли с сохранением её остатков. Применяют при неудалимых опухолях, прорастающих жизненно важные структуры. Основание для такого подхода — остающееся меньшее количество опухолевых клеток более чувствительно к химио- или лучевой терапии.
Г. Лучевая терапия. Половине всех онкологических больных необходимо проведение лучевой терапии на каком-либо этапе заболевания.

1. Тип лучевой терапии

а.              Лучевая терапия (как самостоятельная, так и в сочетании с химиотерапией и хирургическим вмешательством) может быть радикальной при некоторый формах рака (например, болезнь Ходжкена, некоторые карциномы головы и шеи).
б.              Лучевая терапия может носить паллиативный характер {например, при запущенном раке молочной железы, для купирования болей при метастазах в кости).

2. Лучевую терапию можно применять самостоятельно или в комбинации с химиотерапией или хирургическим лечением.

а.              Химиотерапия может применяться вместе или до лучевого лечения для повышения эффективности последнего.

1. Например, пиримидин действует как лучевой сенсибилизатор при проведении лучевой терапии.
2. Комбинированная терапия может вызывать тяжёлые токсические реакции. Классический пример — эффект возврата лучевой реакции — развитие, усиленной (или реактивной) местной реакции в ранее облучённой области при одновременном введении доксорубицина и/или метотрексата.

б.              Лучевую терапию можно использовать до хирургического лечения для подавления метастазов или с целью регрессии опухоли, а также после операции для повышения её эффективности. Предоперационное облучение часто вызывает послеоперационные осложнения, включая плохое заживление ран и образование свищей.

3. Побочные эффекты. Большинство больных страдает от общих или местных побочных эффектов лучевого воздействия, особенно получившие большую дозу облучения {например, при раке головы и шеи).

а.              Лучевые реакции и повреждения

1. Острые местные эффекты (в основном отёк и воспаление) наблюдают в течение нескольких дней или недель от момента облучения.
2. Хронические эффекты (такие как фиброз и рубцевание) могут проявляться в течение нескольких месяцев или даже лет после лучевой терапии.

б.              Тяжесть неблагоприятный реакций зависит от локализации, размера облучаемого поля, тила источника и варианта применения доз (например, общая доза, доза за 1 сеанс, мощность дозы). Местные эффекты! могут быпь уменьшены путём:

1. точного определения опухолевого поля с помощью радиологической техники (например, КГ и МР1);
2. исключением прямого действия радиации на жизненно важные органы (например, спинной мозг);
3. защитой нормальной ткани от облучения;
4. уменьшением площади облучаемого поля в ходе лечебного курса.

в.              Общее воздействие на организм лучевой терапии; недомогание, утомляемость, анорексия, подавление кроветворения; общие симптомы особенно характерны для больныгх, получивших одновременно химиотерапию и лучевое лечение.
г.              Кожные реакции наблюдают после применения высоких доз облучения участков кожного покрова (например, грудной клетки после мастэктомии) или женских половый органов (например, вульвы). Повторное облучение или некорректное использование метода стыкующихся полей (с наложением одного поля облучения на другое) способно вызывать множественные реакции.

1. Острые реакции проявляются эритемой, сухой десквамацией с зудом, а также влажной деск-

вамацией эпителия.

2. Повреждённая область должна быть чистой и сухой. Дополнительное лечение включает;

(а)              местную аппликацию мазей с витаминами А и D, жидкого масла для детей;
(б)              очищение поражённого участка раствором перекиси водорода и физиологического раствора (в соотношении 1:1),
(в)              местное применение кортикостероидов.

3. Больные не должны носить одежду, раздражающую повреждённую область, и избегать действия прямых солнечных лучей.

д.              Облучение головы или шеи высокими дозами вызывает реакции полости рта и глотки — воспаление слизистой оболочки, боль, анорексию, сухость во рту, кариес зубов.

1. Для ослабления подобных реакций необходимо строгое соблюдение гигиены полости рта, местное

применение анестетиков, препаратов, регулирующих слюноотделение, правильное питание.

2. В тяжёлых случаях может возникнуть необходимость в организации питания через желудочный зонд или гастростому.

е.              Желудочно-кишечные реакции наблюдают при использовании доз свыше 40-55 Гр.

1. Эзофагит обычно проходит к 7-10 дню; больные предрасположены к кандидозныш поражениям. Лечение: антациды, жидкая диета и местные анестетики.
2. Лучевой гастрит или энтерит могут проявляться тошнотой, рвотой, диареей, болью в животе, потерей аппетита, кровотечением. Лечение:

(а)              противорвотные средства [например, прохлорперазин, триметобензамид);
(б)              антидиарейные средства,
(в)              жидкая, легко усваиваемая диета с низким содержанием жира;
(г)              диетические добавки.

3. Воспаление прямой кишки сопровождают кровотечения и/или боль. Состояние больного облегчает соответствующая диета, клизмы со стероидными препаратами.

ж. Лучевая пневмония с кашлем, одышкой, болью в грудной клетке обыино развивается после облучения значительного объёма лёгкого. Состояние купируют назначением преднизолона 4 раза в день по 15 мг (стероиды следует отменять постепенно для предотвращения синдрома отмены).
з.              Поражения ЦНС можно наблюдать как во время курса терапии, так и спустя долгое время после лечения.

1. Острые симптомы, сопровождающие облучение черепа: тупая продолжительная голов

ная боль, признаки повышенного внутричерепного давления (ВЧД), тошнота и рвота. При назначении дексаметазона (4 мг 4 раза в день) — быстрое исчезновение симптомов.

2. Отсроченные симптомы: нарушения кратковременной (оперативной) памяти, патология белого вещества мозга, расширение желудочков и появление очагов обызвествления.
3. Синдром сонливости (гиперсомния и утомление) наблюдают в течение многих недель и месяцев после облучения черепа (особенно у больныгх, получавших инъекции химиопрепаратов под оболочки мозга).

и,              Подавление костномозгового кроветворения возникает при облучении методом широкого поля, применяемым при лечении лимфогранулематоза (болезни Хдджкена) и раковык опухо-
лей области таза, что в особенности выражено у пациентов, одновременно получавших химиотерапию. При лейкопении или тромбоцитопении часто необходима гемотрансфузионная терапия. Развитие анемии наблюдается редко. При снижении уровня НЬ ниже 9 г% проводится гемотрансфузия.
Д. Химиотерапия

1. Введение. Последние 30 лет терапию онкозаболеваний характеризует всё более возрастающее использование цитотоксических фармакологических агентов. Сочетание химиотерапии с хирургической операцией и/или лучевым лечением увеличивает продолжительность жизни и частоту полной ремиссии при многих злокачественных новообразованиях.

а.              Химиотерапевтические эффекты. Сама по себе химиотерапия не способна обеспечить полного выздоровления в большинстве случаев злокачественных опухолей у взрослых. Эффект от применения фармакологических препаратов почти всегда неполный, кратковременный, с минимальным увеличением выживаемости (или даже без изменения продолжительности жизни). Химиотерапевтические эффекты определяют как полные, частичные, вызывающие стабилизацию заболевания или его прогрессирование.

1. Полный эффект подразумевает полное разрушение опухоли.
2. Частичный эффект определяет уменьшение размера опухоли на 50% и более.
3. Стабилизация болезни означает либо уменьшение размера опухоли менее чем на 50%, либо увеличение менее чем на 25% всей массы опухолевой ткани.
4. Прогрессирование болезни предполагает увеличение на 25% и более размеров всех опухолевых очагов или появление нового очага, рассматриваемого как метастаз.

б.              Комбинированная химиотерапия использует препараты, очень эффективные по отношению к некоторым типам опухолей. Сочетание химиопрепаратов включает эффекты разнообразных цитотоксических механизмов, что приводит к различным побочным эффектам. Если препараты обладают одними и теми же побочными эффектами, то дозу каждого препарата соответственно уменьшают. По сравнению с монотерапией каким-либо одним препаратом комбинированная химиотерапия повышает лечебный эффект. Одновременно с разрушением раковых клеток с помощью нескольких цитотоксических механизмов комбинированная химиотерапия может предотвращать или замедлить развитие лекарственной устойчивости.
в.              Большинство широко используемых химиопрепаратов, их механизмы действия, терапевтическое применение, токсичность рассмотрены в последующих разделах. Особенности применения, изменения дозировок и взаимоотношения отдельных препаратов приведены ниже (табл. 1-8).

2. Алкилирующие агенты

а.              Механизм действия

1. Алкилируюшие вещества атакуют нуклеофильные группы и образуют ковалентные связи.

Токсические эффекты алкилирующих агентов обусловлены образованием свободных радикалов и алкилированием ДНК, РНК и белков. Препараты подавляют репликацию и транскрипцию ДНК, способны проявлять цитотоксическую, мутагенную и канцерогенную активность.

2. Алкилирование может происходить в пролиферирующих и непролиферируюших клетках, т.к. вещества, вызывающие алкилирование, неспецифичны для фаз клеточного цикла. В то же время пролиферирующие клетки опухоли более чувствительны к повреждающему действию подобных препаратов,

б.              Лекарственная устойчивость к алкилирующим веществам встречается нередко, обусловлена снижением накопления лекарства в резистентных клетках, повышением фармакологической инактивации алкилирующих агентов, быстрым восстановлением повреждений, вызванных этими препаратами, повышением количества внутриклеточных сульфгидрильных групп (например, свободных тиолов), конкурирующих с другими мишенями {например, ДНК) во внутриклеточной нейтрализации лекарственного препарата. При снижении эффекта хорошие результаты даёт замена одного препарата на другой алкилирующий агент.
Таблица 18 Типы основных химиотсрапевтических препаратов, используемых при0ВК(gt;, логических заболеваниях
в.              Классы алкилирующих препаратов. По химическому составу алкнлирующие агенты разделяют на пять классов: азотистые аналоги иприта, нитрозомочевина, алкилсульфонаты (мизло- сан), этиленимнны и метилмеламины, триазены (дакарбазин).

1. Азотистые аналоги иприта

(а)              Мехлорэтамин (эмбихин)

1. Показания к применению: лимфогранулематоз (болезнь Хдджкена); в каче- ;              стве склерозирующего средства при плевральный вытотах, содержащих опухолевые

клетки; для местного применения в разбавленном растворе при грибовидном микозе (болезнь Алибёра-Базёна).
(Ш Токсические эффекты: подавление костномозгового кроветворения, тошнота, рвота, облысение, бесплодие.
(б)              Цнклофосфамид

1. Показания к применению: лимфогранулематоз, неходжкенские лимфомы, хронический лимфолейкоз, множественная миелома, мелкоклеточный рак лёгкого, рак молочной железы, рак яичников, саркомы, нейробластома, опухоли у детей; в сочетании с облучением всего тела при трансплантации костного мозга.

(и)              Токсические эффекты: подавление костномозгового кроветворения, вытадение волос, тошнота и рвота, бесплодие, геморрагический цистит (может быпь предотвращён потреблением большого количества жидкости).
(в)              Ифосфамид
U) Показания к применению: рак яичка, яичников, шейки матки; мягкотканные саркомы, неходжкенские лимфомы; в комбинации при интенсивных режимах химиотерапии.
Ш) Токсические эффекты: подавление костномозгового кроветворения, бесплодие, поражение ЦНС (можно ослабить назначением небольших доз наркотиков, противорвошых
средств и других препаратов, активно действующих на ЦНС); возможно повреждение почек; геморрагический цистит (может быиь предотвращён потреблением большого количества жидкости, облучением мочевого пузыря, фракционированием дозы).
(г)              Мелфалан
(i) Показания к применению: миелома, макроглобулинемия, рак молочной железы, рак яичников.
(п) Токсические эффекты: подавление костномозгового кроветворения, тошнота и рвота, изредка облысение, бесплодие.
(д)              Хлорамбуцил (хлорбутин)
(i) Показания к применению: хронический лимфолейкоз, макроглобулинемия, нехдджкенские лимфомы.

2. Токсические эффекты: подавление костномозгового кроветворения (вначале слабое и легко обратимое после прекращения приёма); рвота, вытадение волос, кожные высыпания, бесплодие, реже — поражения печени.

2. Нитрозомочевина

(а)              Кармустин

1. Показания к применению: злокачественные опухоли головного мозга, лимфогранулематоз, множественная миелома.
2. Токсические эффекты: подавление костномозгового кроветворения, тошнота и рвота, токсическое поражение печени (умеренное и обратимое); возможно развитие межуточной пневмонии и нефропатологии.

(б)              Ломустин

1. Показания к применению: лимфомы, опухоли мозга, рак толстой кишки.
2. Токсические эффекты: подавление костномозгового кроветворения (развивается медленно); тошнота и рвота, дерматит, выпадение волос и преходящее поражение печени.

(в)              Стрептозоцин

1. Показания к применению: опухоли островковыгх клеток поджелудочной железы, карциноид.
2. Токсические эффекты: тошнота и рвота, дуоденальные язвы, токсическое поражение почек, умеренное подавление костномозгового кроветворения, умеренная ге- патотоксичность; непереносимость глюкозы.

3. Алкилсульфонаты (бусульфан или миелосан)

(а)              Показания к применению: хронический миелолейкоз.
(б)              Токсические эффекты: подавление костномозгового кроветворения, бесплодие, пневмофиброз, гиперпигментация кожи.

4. Этиленимины и метилмеламины

(а)              ТиоТЭФ (тиофосфамид)

1. Показания к применению: метастазирующий рак молочной железы, рак яичников, лимфомы, начальный рак мочевого пузыря; в качестве внутриполостной терапии при плевральных выпотах, содержащих раковые клетки; в качестве внутриобо- лочечной терапии при карциноматозе мозговыж оболочек.
2. Токсические эффекты: подавление костномозгового кроветворения, бесплодие, изредка тошнота и рвота.

(б)              Гексаметилмеламин

1. Показания к применению: рак яичников, мелкоклеточный рак лёгкого, лимфо- ма, рак эндометрия, рак шейки матки.
2. Токсические эффекты: тошнота и рвота, подавление костномозгового кроветворения, бесплодие, изменения настроения, периферические невропатии, снижение глубоких сухожильных рефлексов, парестезии, атаксия,

(б)              Триазены (дакарбазин)
(а)              Показания к применению: меланома с метастазами, лимфогранулематоз, мягко-
тканные саркомы.
(б)              Токсические эффекты: тошнота и рвота, подавление костномозгового кроветворения, недомогание и слабая лихорадка, мышечные боли, изредка — поражение печени, инода диарея.

3. Алкалоиды барвинка розового ( Vinca rosea L.)

а.              Механизм действия. Алкалоида1 винбластин и винкристин, связываясь с микротрубочками,
блокируют метафазу митоза.
б.              Винкристин

1. Показания к применению: острый лимфолейкоз, лимфогранулематоз, неходжкенские лимфомы, мелкоклеточный рак лёгкого.
2. Токсические эффекты: нейротоксичность (первые признаки — снижение глубоких сухожильных рефлексов, парестезии).

в.              Винбластин

1. Показания к применению: поздняя стадия лимфогранулематоза, рак яичка, саркома Катит.
2. Токсические эффекты: подавление костномозгового кроветворения, запоры, нейротоксичность (менее выражена по сравнению с винкристином).

4. Антибиотики

а.              Механизм действия. Продукты жизнедеятельности бактерий рода Streptomyces; подавляют
синтез ДНК и РНК; усиливают активность регуляторов клеточного цикла.
б.              Даунорубицин (дауномицин или рубомицин)

1. Показания к применению: в комбинации с другими препаратами для лечения острого

миелолейкоза.

2. Токсические эффекты: подавление костномозгового кроветворения, тошнота и рвота, выпадение волос, некрозы при попадании препарата вне сосуда, бесплодие, кардиомиопатия.

в.              Доксорубицин

1. Показания к применению: гемобластозы, саркомы, раковые опухоли молочной железы, лёгкого, желудка, мочевого пузыря, щитовидной железы и матки; некоторые плоскоклеточные раки, лимфогранулематоз, нехдджкенские лимфомы.
2. Дозировка: необходимо осторожное применение у больных с сердечной недостаточностью; строгий контроль терапевтической концентрации доксорубицина при достижении дозы в 400 мг/м2; необходим режим продолжительной инфузии во избежание кардиомиопатии; при появлении признаков дисфункции печени доза препарата должна быть уменьшена.
3. Токсические эффекты: подавление костномозгового кроветворения, кардиотоксичность, дерматиты, тошнота и рвота, выпадение волос, гиперпигментация кожи, гиперчувствительность при облучении,

г.              Йликамицин (митрамицин)

1. Показания к применению: злокачественная гиперкальциемия, предотвращение рассасывания кости путём эффекта на остеокласты.
2. Токсические эффекты: подавление костномозгового кроветворения, нарушения свёртывающей системы крови, гепатотоксичность, токсические поражения почек, тошнота и рвота, диарея, стоматиты, кожные реакции.

д.              Блеомицин

1. Показания к применению обусловлены относительным отсутствием подавления миаловд*

ного кроветворения; применяют при комбинированной терапии злокачественных опухолей яичка, диффузных лимфом, лимфогранулематоза, плоскоклеточных раков головы и шеи, шейки матки.

2. Токсические эффекты: пневмофиброз, дерматиты, выпадение волос, аллергические реак

ции, озноб, изредка гипотензия.
е.              Митоксантрон

1. Показания к применению: рак молочной железы, острый лейкоз, лимфома.
2. Токсические эффекты: подавление миелопоэза, тошнота и рвота, выпадение волос, увеличение показателей функциональных проб печени, изменение цвета мочи, кардиотоксичность при высоких дозах.

ж.              Митомицин

1. Показания к применению: раковые опухоли желудка, поджелудочной железы, молочной железы, головы и шеи, лёгких и шейки матки; также используют как лучевой сенсибилизатор в комбинации с 5-ФУ для лечения больных с плоскоклеточным раком ануса и прямой кишки, пищевода, головы и шеи.
2. Токсические эффекты: подавление костномозгового кроветворения, тошнота и рвота, выпаде

ние волос, нефротоксичность, гемолитический синдром, повреждение лёгких, кардиотоксичность.

5. Антиметаболиты

а.              Механизм действия. Большинство препаратов действует на S-фазу митоза путём:

1. замещения нормальных метаболитов,
2. конкуренции с нормальными метаболитами за связывание с каталитическим центром фермента,
3. конкуренции с. нормальными метаболитами за связывание с аллостерическими центрами ферментов и с клеточными рецепторами.

б.              Метотрексат

1. Показания к применению: по лечебной схеме при остром лимфолейкозе, остеогенной саркоме, неходжкенской лимфоме, хорионэпителиоме; в комбинированной химиотерапии рака молочной железы, мочевого пузыря и плоскоклеточных раков головы и шеи; вводят под оболочки мозга при их карциноматозе и лейкозной инфильтрации.
2. Применение

(а)              Высокие дозы метотрексата следует вводить вместе с лейковорином (для защиты нормальных клеток от высоких доз метотрексата и предупреждения токсического эффекта). Подобную схему можно применять лишь у больных с нормальной функцией почек и большим объёмом диуреза с щелочной реакцией мочи. Следует контролировать сывороточные концентрации метотрексата.
(б)              Дозировку препарата следует уменьшить у больных со сниженным клиренсом креати- нина и у больных с асцитом и плевральным выпотом.

3. Токсические эффекты

(а)              Взаимодействие лекарств. Применение в сочетании с препаратами, связывающими белки (например, аспирин, сульфаниламиды, фенитоин), может усиливать токсичность метотрексата. Подобные препараты могут вытеснять метотрексат из комплексов с белком и вызывать повышение его концентрации в сыворотке. НПВС также повышают токсичность метотрексата.
(б)              При приёме токсических доз возникает угнетение костномозгового кроветворения, гастриты, колиты, энтериты. Неврологическая симптоматика возникает при введении препарата под оболочки мозга. Стоматиты, диарея, тошнота и рвота, поражения почек встречают редко. При повторном длительном введении препарата иногда развивается фиброз печени.
в.              5-Фторурацил (5-ФУ)

1. Показания к применению; аденокарцинома молочной железы, толстой кишки, прямой

кишки, желудка, поджелудочной железы, плоскоклеточный рак головы и шеи, пищевода, кожи, ануса, лимфомы.

2. Взаимодействие с другими препаратами. Тимидин усиливает включение 5-ФУ в РНК. Лейковорин способствует образованию комплекса (5-фтор-2'-дезоксиуридин-5'-фос- фат, лейковорина и дегидрофолатредуктаз), повышает в 2-3 раза противоопухолевую активность при раке толстой кишки.
3. Токсические эффекты: подавление костномозгового кроветворения, воспаление слизистой оболочки ЖКТ, тошнота и рвота, диарея, выпадение волос, гиперпигментация кожи, изредка мозжечковая атаксия, боли в грудной клетке, ишемия миокарда.

г.              Флоксуридин. Сходен с 5-ФУ и не имеет перед ним преимуществ. Исключение составляют
случаи терапии метастазов рака толстой кишки в печень (инфузия препарата в печёночную
артерию через постоянный катетер, что приводит к повышенному, по сравнению с 5-ФУ, содержанию флоксуридина в печени).
д.              Меркаптопурин

1. Показания к применению: в поддерживающих схемах при острыгх лейкозах.
2. Токсические эффекты: подавление костномозгового кроветворения, изредка тошнота" и рвота, потеря аппетита, стоматиты, диарея; при введении высоких доз сухие высытания, желтуха и токсическое поражение печени, внутрипечёночный холестаз.

е.              Цитарабин

1. Показания к применению: острый нелимфоцитарный лейкоз, острый лимфолейкоз, бластный

криз при хроническом миелолейкозе; в низких дозах у больныгх с начальной фазой лейкоза.

2. Токсические эффекты: подавление костномозгового кроветворения; при применении в высоких дозах тошнота и рвота, потеря аппетита, стоматиты, гриппоподобныш синдром, гепа- тотоксичность, мозжечковая атаксия.

ж.              Тиогуанин

1. Показания к применению: острый нелимфоцитарный лейкоз.
2. Токсические эффекты: подавление костномозгового кроветворения.

з.              Пентостатин

1. Показания к применению: лимфопролиферативные заболевания, волосатоклеточный лейкоз.
2. Токсические эффекты: подавление костномозгового кроветворения, иммунодепрессия, тош

нота и рвота, почечная недостаточность, конъюнктивит, лихорадка, нарушения функции печени.

6. Соединения платины (аналоги платины)

а.              Механизм действия. Соединения платины взаимодействуют с ДНК, образуя межцепочечные связи; также связываются с ядерныши и цитоплазматическими белками. Типичный представитель — бифункциональный алкилирующий препарат цисплатин.
б.              Цисплатин

1. Показания к применению. Препарат проявляет широкий спектр активности в отношении

раковых опухолей яичка, яичников и лёгкого; плоскоклеточного и переходноклеточного рака головы и шеи, шейки матки, пищевода и мочевого пузыря; также как лучевой сенсибилизатор.

2. Применение. Препарат вводят в/в, что смягчает токсический эффект за счёт разбавления плазмой.
3. Токсичность

(а)              Часто наблюдают электролитные нарушения, включая гипомагниемию. Следует внимательно контролировать содержание Mg2+ в сыворотке крови, т.к. возможно развитие гипокальциемии и тетании, связанных со снижением уровня Mg2* в крови.
(б)              Значительные нарушения функции почек — главное противопоказание к терапии цисплатином.
(в)              С большой осторожностью следует применять цисплатин в сочетании с нефротоксичес- кими препаратами.
(г)              Цисплатин вызывает дозозависимое повреждение функций канальцев почек. Также возможны подавление костномозгового кроветворения, тошнота и рвота, шум в ушах, периферические невропатии.
в.              Карбоплатин

1. Показания к применению: рак яичников, мелкоклеточный рак лёгкого; прочие опухоли,

чувствительные к цисплатину.

2. Уменьшение дозы необходимо при почечной недостаточности.
3. Токсические эффекты: подавление костномозгового кроветворения, тошнота и рвота, нейро

токсичность, нефротоксичность и ототоксичность (менее выражены по сравнению с цисплатином).

7. Разные препараты

а.              Этопозид (У Р-16-213)

1. Механизм действия. Блокада митоза в метафазе.
2. Показания к применению: в качестве основного компонента комбинированной химиотерапии рака яичка, нехдджкенской лшфомы, мелкоклеточного рака лёгкого, немелкоклеточного рака лёгкого, сарком у детей, саркомы Капоши
3. Токсические эффекты: умеренная лейкопения, тромбоцитопения, тошнота и рвота, иногда потеря аппетита и лларея; при быстром внутривенном введении возможна преходяшдя гипотензия.

6. Прокарбазив

1. Механизм действия: подавляет синтез ДНК, РНК, белка.
2. Показания к применению: лимфогранулематоз.
3. Токсические эффекты

(а)              Взаимодействие с другими препаратами. Поскольку прокарбазин потенциально нейротоксичен, следует соблюдать осторожность при назначении препаратов с неврологическими эффектами; слабыш ингибитор моноаминооксидазы1, при одновременном применении с трициклическими антидепрессантами и пищевыми продуктами с высоким содержанием тирамина (например, тёмное пиво, сы1ры1, белое вино) возможны гипотензивные реакции. Не исключена тетурам-подобная реакция с алкоголем, местными анестетиками.
(б)              Дозозависимая токсичность: появление признаков подавления костномозгового кроветворения. Тошнота и рвота ослабевают к концу курса химиотерапии. У больнык также можно наблюдать периферическую невропатию, сыть и поражения ЦНС.
Е, Модификаторы биологического ответа. Их биологическая активность связана с воздействием на иммунные или неиммунные механизмы.

1. Классификация

а.              Вещества, восстанавливающие, усиливающие или модифицирующие иммунологическую реактивность больного, подавляют опухолевый рост и метастазирование {например, БНЖ, а-интерферон).
б.              Клетки или клеточные продукты, проявляющие прямой цитотоксический или цитостатичес- кий эффект (например, трансплантаты костного мозга, трансфузия Т-лимфоцитов).
в.              Вещества, повреждающие метастатический потенциал, вызывающие индукцию или поддерживающие опухолевую трансформацию (например, ретиноиды).

2. Наиболее эффективно местное введение БЦЖ, обеспечивающее прямой контакт с опухолевыми клетками.

а.              Применение БЦЖ эффективно лишь в терапии рецидивирующего поверхностного рака мочевого пузыря. Прямое введение в мочевой пузырь и последующая трансуретральная резекция или прижигание видимой части опухоли значительно уменьшают частоту рецидивирования и снижают число больных инвазивным раком мочевого пузыря, требующих цистэктомии.
б.              Токсические эффекты. Местное воспаление и развитие гриппоподобного состояния (лихорадка, общее недомогание), наблюдаемые, главным образом, в первые 24 часа после введения.

3. Гемопоэтические факторы роста — группа белков, регулирующих пролиферацию, дифферен- цировку, созревание и функцию клеток крови.

а.              Интерлейкины-1, -3, -6 (ИЛ-1, ИЛ-3, ИЛ-6) повреждают полипотентные стволовые клетки, незрелые клетки-предшественницы. Кроме того, эти вещества оказышают влияние на лимфоциты и прочие клетки.
б.              Колониестимулирующие факторы. Колониестимулирующий фактор гранулоцитов, колониестимулирующий фактор гранул