Этиотропная терапия
Вопросы этиотропного лечения холеры после окончания VI пандемии неоднократно пересматривались. С тех пор, как в 1926 г. Ф.Д.Эрелль получил хорошие результаты при лечении холеры бактериофагом, этот метод терапии приобрел широкое распространение. В последующем результаты фаготерапии оказались менее обнадеживающими и недостаточно постоянными. Существующие разновидности бактериофага не подавляют развитие вибриона Эль-Тор в организме экспериментальных животных и человека [Никифоров В.Н. и др., 1970; РекепГеМ О., 1967].
Холерные бактериофаги, по-видимому, не могут подавлять размножение вибрионов в организме человека. Бесперспективность, а возможно и повреждающее действие фага особенно наглядно было продемонстрировано К.Мошиг и соавт. (1970), которые сообщили о лечении 8 больных алгидной формой холеры смесью из 4 видов холерного бактериофага. Даже массивные дозы (2* 1012) частиц фага в 1 мл не вызывали лизиса вибрионов. У 4 больных вибрионы выделялись из испражнений на фоне фаготерапии. Массивные дозы фага приводили к более длительному расстройству стула при больших потерях жидкости, чем в контрольной группе, не получавшей фаг. Согласно заключению Комитета экспертов ВОЗ, в настоящее время нет убедительных материалов, свидетельствующих об эффективности фаготерапии холеры.
Новый этап в лечении холеры начался со времени широкого внедрения антибиотиков. Опыт последних эпидемий убедительно доказал, что при выраженном обезвоживании антибиотики могут эффективно действовать лишь на фоне инфузионной терапии солевыми растворами и не заменяют полноценной регидратации. Применение антибиотиков в комплексе с водно-солевой терапией значительно сокращает продолжительность диареи, уменьшает объем жидкости, теряемой с испражнениями и рвотой, и ускоряет очищение организма от вибрионов. Особенно эффективно их использование во время эпидемий. Больные быстрее поправляются, нуждаются в меньшем количестве инфузионных растворов, сокращаются сроки пребывания больных в стационаре, благодаря чему экономятся значительные материальные средства, что имеет немаловажное значение для развивающихся стран Азии и Африки, где регистрируются наиболее крупные эпидемии холеры.
Наиболее эффективным антибиотиком для лечения больных холерой на протяжении последних 30 лет признается тетрациклин. С.Wallace и соавт. (1968) называли тетрациклин антибиотиком выбора при холере. Широкое применение тетрациклина в практике борьбы с холерой обусловлено его хорошей переносимостью, выраженной органотропностью к желудочно-кишечному тракту, наилучшей клинической эффективностью.
Многочисленные исследования прошлых лет по изучению чувствительности холерных вибрионов к антибиотикам также показали, что она наиболее выражена по отношению к препаратам тетрациклинового ряда [Коробкова Е.И., 1959; Жуков-Вережников Н.Н. и др., 1966; Kuwahara S. et al., 1967, и др.]. При этом было установлено, что минимальная концентрация тетрациклина, задерживающая рост холерного вибриона (МЗК), составляла 0,6—2,5 мкг/мл. Аналогичные данные были получены и в наших исследованиях.[3] Из 156 изученных штаммов вибриона, выделенных от 132 носителей и 24 больных, 155 были высокочувствительны к тетрациклину. МЗК для 118 штаммов составила 1,25 мкг/мл. Лишь от 1 больной холерой был выделен штамм вибриона Эль-Тор, относительно устойчивый к тетрациклину, и МЗК для него составила 10 мкг/мл.
Низкая чувствительность этого штамма к тетрациклину, по- видимому, была вызвана высокой изменчивостью его, так как за время наблюдения он потерял способность агглютинироваться холерной О-сывороткой, а после отмены антибиотика вновь приобрел ее. В этом случае было отмечено совпадение пробирочных данных о чувствительности вибриона с результатами антибиотикотерапии. Тетрациклин у этой больной был клинически неэффективен.
Некоторые исследователи считают более целесообразным ориентироваться при оценке чувствительности вибрионов к антибиотикам in vitro не на минимальную концентрацию, угнетающую рост вибриона, а на минимальную вибриоцид- ную концентрацию. По данным N.Pierce и соавт. (1968), минимальная вибриоцидная концентрация тетрациклина равнялась 8 мкг/мл и в 2 раза превышала МЗК. При анализе этих данных следует учитывать, что результаты исследования чувствительности вибрионов in vitro не всегда совпадают с терапевтической эффективностью антибиотиков.
В основе высокой эффективности тетрациклина при холере лежит его способность быстро подавлять развитие вибриона. Так, K.Kobari и соавт. (1967) показали, что до лечения в 1 мл водянистого стула больного холерой можно обнаружить 108 вибрионов, через 1 ч после приема тетрациклина их число падает до 103—102, а через 10 ч вибрионы полностью исчезают, что, однако, не может свидетельствовать об окончательном очищении организма от возбудителя.
Сравнительные испытания эффективности различных препаратов тетрациклина при холере (хлортетрациклин, тетрациклин-метафосфат и солянокислый тетрациклин), назначавшихся в одинаковой дозировке, показали, что наиболее быстрая нормализация стула при наименьшем объеме испражнений отмечалась у больных, получавших тетрациклин-мета- фосфат [Uylangco С. et al., 1967].
В последние годы рекомендуется лечение больных холерой доксициклином — препаратом тетрациклинового ряда с пролонгированным действием.
В течение длительного времени широко обсуждался вопрос о времени начала антибиотикотерапии по отношению к регидратации. Официальные документы ВОЗ рекомендуют применять антибиотики лишь после окончания регидратации, т.е. через несколько часов от начала терапии. По мнению В.Н. Никифорова и соавт. (1970), действие антибиотика проявляется лишь к концу 1-х суток терапии и его целесообразно давать после прекращения рвоты. Н.Н. Жуков-Вережников и соавт. (1967—1971) считают, что антибиотики следует вводить немедленно после поступления больного в стационар, и рекомендуют для этой цели внутримышечные инъекции 100—200 мг тетрациклина или сигмамицина.
В настоящее время установлено, что пероральное введение антибиотиков целесообразно начинать только после устранения обезвоживания и прекращения рвоты, в большинстве случаев через 4—6 ч лечения. Начало антибиотикотерапии, так же как и ее последующие этапы, при различных степенях обезвоживания должно быть дифференцированным. При дегидратации III—IV степени антибиотики больным лучше назначать внутривенно в первый же час терапии. При обезвоживании II степени обычно достаточно только перорального их назначения после прекращения рвоты. Вместе с тем больным холерой с обезвоживанием I степени, а в некоторых случаях и II степени (при отсутствии отягощающих факторов) анти- биотикотерапия не проводится. Недифференцированное применение антибиотиков при невыраженном обезвоживании может быстро истощить их запасы и ускорить развитие резистентности вибрионов холеры к антибиотикам.
Внутримышечное введение тетрациклина больным с выраженным обезвоживанием бессмысленно, так как в связи с централизацией кровотока и нарушением капиллярного кровообращения препарат, введенный внутримышечно, не всасывается.
В работах, посвященных лечению холеры, рекомендуются самые различные схемы тетрациклинотерапии, дозировки и пути введения препарата, причем отечественные исследователи чаще предлагали небольшие дозировки тетрациклина — 100—200 мг на прием [Жуков-Вережников Н.Н. и др., 1966—1970; Лобан К.М., 1970—1971], тогда как за рубежом даже для лечения вибриононосителей используется разовая доза 500 мг, а для лечения больных — до 2 г на прием [Wallace С. et al., 1968]. Курсовая доза тетрациклина более постоянна: 4—6 г. Столь же различны и данные об интервалах между приемами тетрациклина: от 3 до 12 ч [Phillips R., 1966; Felsenfeld О., 1966; Pierce N. et al., 1970]. В большинстве случаев целесообразность назначения больших разовых дозировок (2 г) обусловливалась нехваткой медицинского персонала.
В ряде экспериментальных работ было показано, что увеличение разовой дозировки тетрациклина свыше 500 мг приводит лишь к избыточному выведению препарата, тогда как концентрация его в крови не возрастает [Климов К.В., 1966]. Известно, что у больных холерой происходит быстрая эвакуация препаратов, принятых перорально. В исследованиях K.Kobari и соавт. (1970) установлено, что краситель, принятый через рот, уже через 90 мин выделяется с испражнениями. В наших наблюдениях даже у вибриононосителей увеличение разовой дозы тетрациклина с 300 до 500 мг не изменяло существенным образом концентрацию препарата в крови и в начальных отделах тонкой кишки, а лишь увеличивало количество выводимого из организма препарата уже через несколько часов после приема. Поэтому прием разовых доз тетрациклина, превышающих 500 мг, следует признать нецелесообразным, тем более что они являются токсичными и превышают высшую разовую дозу, разрешенную Государственной фармакопеей.
Несколько иной взгляд должен быть на рекомендации ВОЗ по применению разовых доз доксициклина. В руководстве по борьбе с холерой 1992 г. его рекомендуется назначать однократно в дозе 300 мг. Эффективность такой терапии оценивалась лишь клинически и главным образом имеет преимущества в экономическом плане в условиях крупных эпидемий холеры. К сожалению, отсутствует информация о фармакокинетике препарата при подобной терапевтической тактике. По нашему мнению, однократное оральное введение доксициклина при значительной диарее и неукротимой рвоте вряд ли позволит достичь вибриоцидных концентраций в просвете и пристеночных слоях тонкой кишки, а дозировка в 300 мг также превышает не только высшую разовую, но и высшую суточную дозу, рекомендуемую фармакопеей в нашей стране.
Учитывая быстрое выведение антибиотика при холере, назначение больших доз тетрациклина не может служить основанием для увеличения интервалов между приемами. Наиболее оправдано назначать его через 6 ч. Доксициклин назначается в 1-е сутки с интервалом в 12 ч, а в последующие — 1 раз в день. Существующие схемы лечения тетрациклином предусматривают различную общую продолжительность терапии, хотя курсовая доза в большинстве таких схем остается неизменной. Зарубежные исследователи считают вполне достаточным курсы лечения в 40—72 ч. Такой режим антибиоти- котерапии предлагается и документами ВОЗ.
Отсутствие достаточной терапевтической эффективности, высокий процент бактериологических рецидивов в наблюдениях С.Wallace и соавт. (1968) убеждают в несостоятельности столь коротких курсов. Как замечают сами исследователи, при кратковременном курсе не столько уничтожаются вибрионы, сколько временно подавляется их развитие. Существенным недостатком этих исследований является оценка результатов лечения не по времени окончательной нормализации стула, а только по сроку появления каловых примесей, что, по нашему мнению, еще не может свидетельствовать о выздоровлении.
Зарубежные исследователи оправдывают короткие курсы экономическими соображениями, нередко пренебрегая эпидемиологической опасностью и неполным клиническим выздоровлением больных [Pierce N. et al., 1968; Thomas J., 1971, и др.]. Даже в официальных документах ВОЗ рекомендуется выписывать больных уже через 24 ч после прекращения диареи и завершения короткого курса лечения тетрациклином. Понятно, что при подобной тактике, которая совершенно немыслима в наших условиях, возможно продолжение эпидемической вспышки в течение длительного времени.
Следует остановиться на предложении A.Karchmer и соавт. (1971) о дифференцированном подходе к продолжительности назначения тетрациклина. Короткий курс лечения эти исследователи рекомендуют во время вспышек холеры в эндемичных районах, где ограничены ресурсы. Поскольку тотального уничтожения холерного вибриона во внешней среде достичь не удается, то длительность выделения вибрионов является менее важной проблемой, чем раннее и экономичное лечение диареи. При вспышках инфекции в неэндемичных районах необходимо полное уничтожение вибрионов, и поэтому назначение эффективных антибиотиков в течение по крайней мере 7 сут авторы считают целесообразным, так как при этом сводится к минимуму возможность вибрионовыделения. Подобная практика, хотя она и объяснима с точки зрения сегодняшней ситуации, кажется ошибочной, так как она может привести к возникновению вторичных эндемичных очагов в слаборазвитых странах с постоянной угрозой заноса холеры в любой другой район мира.
С.Carpenter и соавт. (1966) считают, что лечение антибиотиками менее 3 сут неэффективно ни с клинической, ни с бактериологической точек зрения.
Если короткие курсы снижают эффективность лечения, то необоснованное удлинение сроков тетрациклинотерапии увеличивает возможность побочных реакций.
В нашей стране принят 3—5-дневный курс лечения с назначением 300 мг тетрациклина через 6 ч. Эта схема впервые была апробирована и проверена в клинических условиях во время астраханской вспышки 1970 г. В качестве контрольной группы были больные, получавшие только патогенетическую терапию. Последняя в обеих группах была идентичной. Результаты исследования в днях болезни по двум параметрам представлены в табл. 100. У отдельных больных при обезвоживании III—IV степени (3,7 %) даже при лечении тетрациклином в течение 5 сут нормальный стул появлялся только на 11 —14-й дни болезни. Обычно это были больные пожилого возраста с сопутствующими заболеваниями сердечно-сосудистой системы и желудочно-кишечного тракта. Следует учесть, что перед появлением оформленного стула у некоторых больных отмечались запоры в течение 1—3 сут, что, возможно, было вызвано ослаблением двигательной активности кишечника вследствие гипокалиемии. Так, например, если учитывать время появления калового стула, то оно наступало у больных с обезвоживанием III—IV степени, получавших тетрациклин, в среднем через 4,9 дня болезни, тогда как в контрольной группе только через 5,8 дня. Эта разница будет еще более демонстративной, если учитывать не дни болезни, а дни лечения.
Нормализация стула и очищение организма от возбудителей у больных при лечении тетрациклином в сравнении с контрольной
группой (%)
|
Одним из важных показателей эффективности тетрацикли- нотерапии является сокращение количества жидкости, введенной внутривенно. При дегидратации IV степени больным, не получавшим антибиотики, потребовалось ввести в среднем 41,7 л, получавшим тетрациклин — 26 л. Разница составила 16 л.
Очищение организма от возбудителя, как видно из табл. 100, не всегда прекращалось после курса тетрациклино- терапии; более того, 11% больных был проведен повторный курс антибиотикотерапии (обычно левомицетин по 500 мг через 6 ч в течение 5 сут). Выделения вибриона более 3 нед не отмечено. У больных контрольной группы вибрионовыделение продолжалось примерно в 2 раза дольше, чем у леченных тетрациклином, что увеличило длительность стационарного лечения до 24 дней вместо 15,5 дня у леченных тетрациклином.
Полученные нами результаты могут показаться несколько худшими, чем в наблюдениях зарубежных исследователей [Pierce N. et al., 1968]. В значительной степени это связано с более тщательной регистрацией динамики стула и более частыми контрольными бактериологическими исследованиями в периоде реконвалесценции, чем в наблюдениях указанных авторов, которые практиковали раннюю выписку больных из стационара.
Одновременно была изучена сравнительная клиническая эффективность разовых дозировок тетрациклина 300 и 500 мг при пероральном приеме их через 6 ч в течение 5 сут у больных холерой с различной степенью обезвоживания и у виб-
риононосителей. У больных с I степенью обезвоживания нормализация стула наступала уже в первые 3 сут антибиотико- терапии. В группе больных с обезвоживанием II степени испражнения становились каловыми в среднем через 3,5 дня и оформленными через 4,8 дня заболевания. Вибрионовыделе- ния после лечения по этим схемам при дегидратации I— II степени не отмечено.
У больных с эксикозом III—IV степени испражнения становились каловыми в среднем через 4,9 дня, а оформленными — через 6,7 дня заболевания. Вибрионы исчезали из испражнений уже через 24—48 ч лечения тетрациклином, однако после отмены его у 7% больных отмечалось повторное выделение вибрионов.
При всех степенях обезвоживания эффективность лечения не зависела от разовой дозы тетрациклина. Вибрионовыделе- ние после отмены антибиотика наблюдалось у значительно обезвоженных больных одинаково часто как среди получавших на прием 300 мг, так и среди получавших 500 мг тетрациклина.
Самым объективным критерием сравнительной эффективности различных дозировок тетрациклина являются особенности его фармакокинетики, поэтому, учитывая эмпирический характер большинства предложенных схем лечения, мы сочли необходимым дополнить данные о клинической эффективности изучением концентрации препарата в жидкостях и тканях организма при различных формах холеры [Тимина В.П. и др., 1973; Туманов Ф.А. и др., 1973].
Концентрация тетрациклина в сыворотке крови исследовалась в начале и в конце курса терапии, т.е. на 1-е и 5-е сутки лечения. В 1-е сутки лечения через 3—4 ч после приема 500 мг тетрациклина у больных при дегидратации I—II степени она составила 2,0 ± 0,39 мкг/мл, а при дегидратации III—IV степени была более низкой — 0,67 ± 0,29 мкг/мл. В конце курса лечения почти те же концентрации достигались после приема только 300 мг тетрациклина (в этих же группах больных через
3— 4 ч соответственно 1,73 ± 0,55 и 0,67 ±0,12 мкг/мл). На 5-е сутки терапии концентрация тетрациклина в сыворотке крови через 3—4 ч после приема 500 мг препарата достигает максимума — 2,7 ± 0,27 мкг/мл, затем быстро снижается и через 8 ч равна лишь 0,78 ±0,12 мкг/мл. У больных с менее выраженным обезвоживанием отмечена аналогичная динамика, с той лишь разницей, что максимальная концентрация тетрациклина в сыворотке крови была более высокой, чем у тяжелобольных, и равнялась 3,92 ± 0,55 мкг/мл.
Следовательно, анализ концентрации тетрациклина в сыворотке крови у больных с различной тяжестью течения показал, что после приема одинаковых разовых доз тетрациклина она достоверно более высокая у больных с менее выраженным обезвоживанием, тогда как при дегидратации III—
IV степени только прием 500 мг тетрациклина, и то лишь в конце курса, позволяет достигнуть уровня препарата, превышающего минимальную концентрацию, задерживающую рост вибриона.
Концентрация тетрациклина в слизистой оболочке желудка, полученная методом аспирационной биопсии, колебалась от 11 до 106 мкг/г, в слизистой оболочке тонкой кишки — от 18 до 625 мкг/г, толстой кишки —от 7,3 до 160 мкг/г. Существенной разницы в содержании антибиотика в тканях желудочно-кишечного тракта при различной тяжести течения и при разных дозировках препарата не отмечено.
Быстрая абсорбция тетрациклина тканями, особенно в верхнем отделе тонкой кишки, и высокое содержание в них антибиотика в процессе всего периода лечения, по-видимому, не следует рассматривать как фактор, благоприятствующий повышению результативности терапии больных холерой. Задержка тетрациклина в тканях (до 80% введенной дозы) и возможное связывание его тканевыми белками препятствуют свободной диффузии тетрациклина в кровь и, что особенно важно, в просвет желудочно-кишечного тракта.
В связи с указанным обстоятельством представляло особый интерес определение концентрации антибиотика в содержимом желудка и начального отдела тонкой кишки. Из 37 проб желудочного сока, взятых у больных в разные сроки лечения тетрациклином, в 30 концентрация препарата была ниже 1,25 мкг/мл, а в 14 даже ниже 0,31 мкг/мл, т.е. значительно меньше минимального вибриостатического уровня, определяемого in vitro. Содержание антибиотика в исследованных пробах было снижено как в начале, так и в конце курса и не зависело ни от степени дегидратации, ни от дозировки препарата.
Концентрация тетрациклина в кишечном соке была исследована у 17 больных (в основном в конце курса тетрацик- линотерапии). Уровень антибиотика варьировал от 0,75 до 120 мкг/мл, причем в 4 случаях был ниже МЗК. В 3 из этих наблюдений больные получали на прием 300 мг тетрациклина.
Несмотря на низкий уровень тетрациклина в начальных отделах желудочно-кишечного тракта, концентрация его в испражнениях была высокой во все периоды лечения. Однако содержание тетрациклина в бескаловом стуле, хотя и во много раз превышало МЗК, было значительно меньшим по сравнению с оформленным стулом.
Поэтому при более легком течении холеры, особенно в конце лечения, выявлены наибольшие концентрации антибиотика в стуле. Так, например, у больных с I—II степенью обезвоживания на 5-е сутки лечения даже при разовой дозе 300 мг тетрациклина его концентрация в стуле составляла 594 ± 57 мкг/мл. Концентрация тетрациклина в водянистом стуле также достигала несколько сотен микрограммов в 1 мл и, несомненно, была вибриоцидной. Уже через 1 ч после первого приема тетрациклина он обнаруживался в бескаловом стуле в концентрации от 90 до 160 мкг/мл. В среднем же за 1-е сутки лечения его уровень составил 199 + 60 мкг/мл. По мере нормализации стула содержание в нем тетрациклина нарастало к 5-м суткам лечения до 399 + 100 мкг/мл. Высокое содержание антибиотика в стуле больных холерой является, по- видимому, основной причиной быстрого исчезновения вибрионов из испражнений и отсутствия вибрионовыделения в течение курса тетрациклинотерапии.
Высокую концентрацию тетрациклина в испражнениях нельзя объяснить только выведением невсосавшегося препарата: по-видимому, в известной мере она связана с повышенной экскрецией антибиотика толстой кишкой. Косвенно это подтверждается высоким содержанием тетрациклина в слизистой оболочке толстой кишки. На возможность аналогичного механизма при острой дизентерии указывает К.В. Климов (1966).
Концентрация тетрациклина в моче была сравнительно постоянной (200—300 мкг/мл). Некоторое увеличение ее наблюдалось в конце курса лечения у больных с дегидратацией I—II степени, получавших максимальную дозу антибиотика.
Существенной особенностью фармакокинетики тетрациклина у больных холерой является быстрое его выведение. В наших наблюдениях у отдельных больных холерой уже в 1-е сутки выводилось с испражнениями до 85 % принятой дозы. Как показано в табл. 101, наибольшее количество тетрациклина выводилось больными с дегидратацией III—IV степени в периоде выраженной диареи. Напротив, у больных с более легким течением холеры выводилось с испражнениями значительно меньшее количество тетрациклина. После уменьшения объема стула и появления каловых испражнений потери антибиотика значительно снижаются даже у тяжелых больных.
Таблица 101
Выделение тетрациклина у больных холерой (мг)
|
Поскольку концентрация тетрациклина в стуле на протяжении лечения меняется незначительно, то максимальные потери его с испражнениями в 1-е сутки связаны в основном с большим объемом стула (до 22 л в сутки). Быстрое выведение из организма большей части принятой дозы, по-видимому, является основной причиной низкого содержания препарата в просвете тонкой кишки, т.е. в зоне размножения возбудителя, что в свою очередь приводит к неудовлетворительным результатам лечения даже при назначении максимальных доз.
Б о л ь н о й Д., 65 лет. Диагноз: холера; дегидратация IV степени; хронический гипацидный гастрит.
Заболевание началось остро с появления частого обильного водянистого стула и повторной рвоты, быстро нарастающей общей слабости и судорог мышц конечностей. Доставлен в отделение через 8 ч от начала заболевания в состоянии декомпенсированного обезвоживания. Температура тела 35,9 °С. Черты лица заострившиеся, глаза запавшие, отмечен симптом «темных очков», общая сижошность кожных покровов. Кожа покрыта холодным, липким потом, тургор резко снижен. Афония. Периодические судороги конечностей. Число дыханий —28 в 1 мин. Пульс и АД не определялись, тоны сердца были глухими. Язык сухой, густо обложен коричневатым налетом. Живот втянут, при пальпации безболезненный, урчание в правой подвздошной области. Стул водянистый, с зеленоватым оттенком. Мочевой пузырь пуст. Больной в сознании, но заторможен.
Через 15 мин после струйного введения раствора «Трисоль» у больного начали определяться пульс и АД, через несколько часов прекратились судороги, исчез цианоз, голос стал звучным. Анурия продолжалась в течение 15 ч, олигурия — 3 сут. За 1-й час лечения введено струйно 8,5 л раствора «Трисоль», в 1-е сутки больной получил внутривенно 28,7 л, за весь период лечения — 33,7 л жидкости.
На 3-и сутки тетрациклинотерапии по 500 мг через 6 ч стул принял каловый характер, но полностью нормализовался лишь через 8 сут. При контрольном исследовании на 3-й день после отмены антибиотика из желчи был вновь выделен вибрион. Таким образом, даже прием максимальных доз препарата в течение 5 сут не позволил получить хороший терапевтический эффект и окончательное очищение организма от возбудителя.
Исследование кинетики тетрациклина у данного больного показало, что уже через 1 ч после приема 1-й дозы концентрация его в испражнениях составила 90 мкг/мл. Выведение тетрациклина с бес- каловым стулом за 1-е сутки лечения равнялось 85,5% от принятого количества его, с мочой — 3,8%. Следовательно, почти весь принимаемый больным антибиотик быстро выводился из организма в остром периоде заболевания, что и обусловило, по-видимому, его неэффективность, несмотря на высокую чувствительность к тетрациклину выделенных от больного штаммов вибриона (1,25 мкг/мл).
Результаты изучения сравнительной эффективности различных схем терапии тетрациклином с использованием данных о его кинетике и ряда других современных методов показали, что при обезвоживании I—II степени разовые дозировки в 300 мг, принимаемые через 6 ч в течение 5 сут, всегда обеспечивали хороший клинический эффект. У больных с дегидратацией III—IV степени пероральный прием даже 500 мг тетрациклина через 6 ч в течение 5 сут не только не устранял вибрионовыделения, но и не всегда давал удовлетворительные клинические результаты.
Для повышения эффективности антибиотикотерапии у тяжелобольных необходимо было прежде всего добиться более высоких концентраций тетрациклина в очагах размножения вибриона. Поскольку пероральный прием максимальных доз далеко не во всех случаях позволял этого достигнуть, мы проанализировали возможность парентеральных способов введения тетрациклина.
Так как в литературе имелись сообщения о большей эффективности внутримышечных инъекций тетрациклина [Жуков-Вережников Н.Н. и др., 1967—1971; Лобан К.М., 1970], в ряде тяжелых случаев тетрациклин лечащими врачами вне холерного госпиталя в Астраханском очаге вводился внутримышечно. Обычно он назначался по 200 мг через 6 ч в течение 5 сут. В группе больных с дегидратацией III—IV степени мы не смогли выявить терапевтических преимуществ при внутримышечном введении препарата по сравнению с группой больных, принимавших тетрациклин перорально. В то же время число бактериологических рецидивов было несколько большим среди лиц, получавших тетрациклин внутримышечно.
Исследование фармакокинетики тетрациклина после внутримышечного введения показало, что концентрация препарата в содержимом желудка и двенадцатиперстной кишки равнялась 4—7 мкг/мл, т.е. в несколько раз превышала минимальную вибриостатическую. Однако концентрация тетрациклина в бескаловом стуле колебалась от 1 до 27 мкг/мл и в целом была гораздо более низкой, чем у лиц, принимавших тетрациклин перорально. К концу лечения в каловом стуле она оказалась еще меньшей: от 3 до 6 мкг/мл. Следовательно, внутримышечное введение тетрациклина не может быть признано лучшим способом.
Лучшие клинические результаты при лечении больных с декомпенсированным обезвоживанием достигнуты при комбинированном введении тетрациклина: в период выраженной диареи препарат вводился внутривенно, а после прекращения рвоты внутривенное вливание дополнялось пероральным приемом. В периоде появления каловых испражнений больной получал антибиотики только перорально.
Изучение фармакокинетики тетрациклина при комбинированном лечении показало, что внутривенное введение в начальном периоде при явлениях анурии и олигурии позволяет сохранить значительную часть антибиотика в организме, так как потери его с калом не превышают 10—15%. По мере увеличения диуреза и уменьшения секреции жидкости в тонкой кишке большая часть внутривенно введенного препарата выводится с мочой и не достигает просвета кишечника, что делает нецелесообразным дальнейшее использование этого способа терапии. Напротив, при пероральном поступлении тетрациклина в периоде реконвалесценции потери его минимальны, что увеличивает эффективность лечения.
Сравнительный анализ современного состояния антибио- тикотерапии, многочисленные клинические наблюдения, функционально-морфологические, фармакохимические и бактериологические исследования позволяют считать наиболее рациональной следующую схему лечения больных холерой тетрациклином в зависимости от степени дегидратации и периода заболевания.
При дегидратации II степени тетрациклин назначается перорально по 300 г через 6 ч в течение 5 сут. Больные с дегидратацией I, а в некоторых случаях и II степени не нуждаются в антибиотикотерапии.
При дегидратации III—IV степени этиотропная терапия должна начинаться вместе с регидратационной с назначения высших разовых доз. Через 6—8 ч при полноценной водносолевой терапии почти все больные могут принимать тетрациклин внутрь. В этом периоде проводится комбинированная терапия: 250—300 мг тетрациклина (50—60 % дозы) назначается внутрь, остальное количество высшей разовой дозы вводится внутривенно капельно. После появления калового стула и увеличения диуреза (обычно на 2—4-е сутки лечения) внутривенное вливание антибиотика прекращается, и тетрациклин назначается внутрь по 500 мг через 6 ч.
Общая продолжительность курса тетрациклинотерапии — 3—5 сут в зависимости от клинической эффективности.
Создание отечественного антибиотика тетрациклинового ряда — доксициклина, терапевтическая концентрация которого в организме длительно сохраняется после разового приема, позволяет при лечении больных холерой назначать его в 1-е сутки 2 раза (по 0,1 г через 12 ч), а в последующие 2 сут однократно по 0,1 г.
В связи с отдельными терапевтическими неудачами в литературе обсуждается возможность появления вибрионоустойчи- вости к тетрациклину. Сообщается, что среди культур, выделенных на Филиппинах, было обнаружено несколько штаммов, устойчивых к стрептомицину, хлорамфениколу и тетрациклину [Kobari К. et al., 1970]. Единичные устойчивые к тетрациклину in vitro штаммы вибриона обнаружены и в Астрахани. В этих случаях тетрациклин был клинически недостаточно эффективен. Поданным И.В. Сеппи (1972), 3% исследованных штаммов вибриона устойчивы к тетрациклину. N.Pierce и соавт. (1968) отмечают, что с 1964 по 1967 г. в Калькутте наблюдалось снижение чувствительности к тетрациклину штаммов, выделенных от больных; при этом вибриоцидная концентрация возросла с 5. до 8 мкг/мл. Если в 1964 г. 25% штаммов погибали при концентрации тетрациклина 1 мкг/мл, то в 1967 г. эта концентрация не вызывала даже угнетения роста вибрионов всех испытанных штаммов. По данным В.Л. Семи- отрочева и Л.Г. Филатова (1975), для небольшой группы штаммов (около 1,5%) минимальная вибриостатическая концентрация тетрациклина равнялась даже 100 мкг/мл.
В Танзании и некоторых других странах Африки в последние годы обнаружены заболевания, вызванные холерными вибрионами Эль-Тор с множественной лекарственной резистентностью, обусловленной R-фактором — плазмидой, принадлежащей к Inc С-группе. По данным ВОЗ, широкое применение антибиотиков с профилактической целью может вызвать накопление в природе антибиотикоустойчивых штаммов. В связи с этим антибиотикоустойчивость холерных вибрионов следует контролировать постоянно, с тем чтобы своевременно применять эффективные препараты.
Из других антибиотиков наиболее часто применяется хло- рамфеникол или его отечественный аналог — левомицетин. Холерные вибрионы обладали высокой чувствительностью к этому антибиотику [Ермольева З.В., Ведьмина Е.А., 1969; Ганин В.С., 1970].
По мнению ряда исследователей, хлорамфеникол несколько уступает по клинической эффективности тетрациклину. В сравнительных исследованиях С.Wallace и соавт. (1968) при назначении хлорамфеникола отмечена более продолжительная диарея (на 6 ч), и несколько больший объем стула (на 1,5 л) по сравнению с группой больных, получавших тетрациклин. Особенно заметна была разница в продолжительности вибри- оновыделения: 2 сут при лечении тетрациклином и 4 сут при лечении хлорамфениколом. N.Pierce и соавт. (1967) и K.Kobari и соавт. (1968, 1971) не обнаружили значительных различий в клиническом течении холеры при лечении этими антибиотиками, хотя вибрионовыделение было более продолжительным у больных, получавших хлорамфеникол. Все эти исследователи применяли короткие курсы лечения хлорамфениколом: по 500 мг через 6 ч в течение 2—3 сут.
Учитывая результаты этих наблюдений, применение таких коротких курсов нельзя считать целесообразным ни с клинической, ни с эпидемиологической точки зрения. Мы применяли 5-дневный курс лечения левомицетином, назначая препарат по 500 мг через 6 ч. Клиническая эффективность и сроки вибрионовыделения были примерно такими же, как и в группе больных, леченных тетрациклином. Однако многие больные плохо переносили левомицетин, и при его назначении рвота появлялась гораздо чаще, чем у принимавших тетрациклин. По мнению С.Carpenter и соавт. (1972), хлорамфеникол может индуцировать множественную резистентность к антибиотикам у штаммов холерного вибриона, и поэтому его не следует применять слишком широко.
Таким образом, проводимые в последние годы исследования подтверждают заключение Комитета экспертов ВОЗ по холере о том, что при нал
Источник: Под ред. В. И. Покровского, «Холера в СССР в период VII пандемии» 2000