Биотрансформация лекарственных веществ 


Лекарственные вещества, поступающие в системный кровоток, подвергаются метаболизму (биотрансформации), или же изменению химических свойств действующих веществ под влиянием ферментов организма. Данные процессы имеют существенное значение для изменения концентрации активных компонентов препаратов в органах и тканях организма, а также для лекарственного взаимодействия (см. гл. 5). Соответственно, эффективность и безопасность терапии во многих случаях определяется процессами биотрансформации. Их изучение началось в 1940—50 гг. С тех пор множество исследований посвящено изучению влияния метаболизма на фармакокинетику лекарственных средств.
Под биотрансформацией, или метаболизмом, понимают комплекс физико-химических и биохимических превращений лекарственных веществ, протекающий в организме.
В процессе этого образуются полярные водорастворимые вещества (метаболиты), легче выводящиеся из организма. Например, попадая в организм, толуол окисляется ферментами эндоплазматического ретикулума до бензилового спирта, который в цитоплазме окисляется до бензойной кислоты. Последняя, в свою очередь, соединяется с глицином. Образующийся бензоилглицин (гиппуровая кислота) хорошо растворима в воде и поэтому легко выводится с мочой. В большинстве случаев метаболиты лекарственных средств менее биологически активны и менее токсичны, чем исходные соединения. Однако биотрансформация некоторых веществ приводит к образованию метаболитов, более активных по сравнению с введенными в организм веществами (табл. 3.1). В других случаях возможно образование токсичных метаболитов. Так, из полицикличес- ких углеводородов образуются канцерогенные соединения.
Таблица 3.1. Примеры биотрансформации лекарственных веществ в активные метаболиты

Исходное ЛВ

Активный метаболит

Аллопуринол

Аллоксантин

Амитриптилин

Нортриптилин

Ацетилсалициловая кислота

Салициловая кислота

Бакампициллин

Ампициллин

Фенилбутазон

Оксифенбутазон

Валацикловир

Ацикловир

Дезогестрел

3-кетодезогестрел

Диазепам

Нордиазепам, оксазепам

Дигитоксин

Дигоксин

Кариндациллин

Карбанициллин

Карфенициллин

Карбанициллин

Кларитромицин

14-гидроксикларитромицин

Кодеин

Морфин

Кортизон

Гидрокортизон

Метилдопа

Метилнорадреналин

Пивампициллин

Ампициллин

Преднизон

Преднизолон

Новокаинамид

N-ацетилновокаинамид

Пропанолол

4-оксипропранолол

Спиронолактон

Канренон

Фамцикловир

Пенцикловир

Фенацетин

Ацетаминофен (парацетамол)

Хлордиазепоксид

Дезметилхлордиазепоксид

Эналаприл

Эналаприлат

С физиологической точки зрения процессы биотрансформации основаны на том, что по своей химической природе большинство ЛВ являются чужеродными химическими веществами, или ксенобиотиками*, которые характеризуются чрезвычайно разнообразной структурной вариабельностью.
Основные типы Несмотря на то что большинство ферментов, участвующих реакций биотрансфор- в метаболизме ксенобиотиков, имеют низкую субстратную мации ЛВ специфичность (т.е. способность трансформировать несколько типов субстрата), химическая природа ксенобиотиков настолько разнообразна, что для химической модификации всех известных ксенобиотиков оказывается недостаточным наличие одной ферментной системы или одного ферментного семейства или даже суперсемейства. Существует несколько десятков, если не сотен, суперсемейств ферментов, осуществляющих метаболизм лекарственных веществ. Этими ферментами катализируются разнообразные реакции:
  • окисления;
  • Греч. "xenos” — чужой, "bios' — жизнь, т.е. вещества, чужеродные для организма человека.
  • 93 —

  • восстановления;
  • гидролиза;
  • синтеза и др.

Индукция и ингибирование               ферментов метаболизма
Оказалось, что многие ксенобиотики могут активно менять активность ферментов (индуцировать, или увеличивать, и ингибировать, или замедлять) не только для самих себя, но и для других лекарственных веществ (табл. 3.2, 3.3). В этом случае скорость метаболизма соответствующих лекарственных веществ изменяется (рис. 3.1). Сочетанная терапия подобными лекарственными препаратами требует особой осторожности и, возможно, ТЛМ.
Рис. 3.1. Изменение скорости метаболизма лекарственных веществ при увеличении концентрации индуктора (а) или ингибитора (б) ферментов метаболизма

Таблица 3.2. Некоторые индукторы и ингибиторы ферментов

Ингибиторы

Индукторы

Аллопуринол

Барбитураты

Индометацин

Диазепам

Интраконазол

Димедрол

Кетоконазол

Дифенин

Кортикостероиды

Изониазид

Тетрациклин

Карбамазепин

Хлорамфеникол

Кофеин

Циметидин

Мепробамат

Ципрофлоксацин

Никоин

Эритромицин

Рифампицин


Трициклические антидепрессанты

Фенилбутазон

Фенитоин

Фенобарбитал

Этанол


  • 94 —

Таблица 3.3. Лекарственные вещества, биотрансформация которых
усиливается под влиянием некоторых индукторов ферментов

Фенобарбитал

Рифампицин

Фенитоин

Аминазин

Варфарин

Гидрокортизон

Антипирин

Гептобарбитал

Дексаметазон

Варфарин

Гидрокортизон

Дигитоксин

Гидрокортизон

Гликодиазин

Дикумарин

Гризеофульвин

Дигитоксин

Тироксин

Диазепам

Норэтилстерон

Фенитоин

Дигитоксин

Рифампицин


Дикумарин

Толбутамид


Нитроглицерин



Оральные контрацептивы



Рифампицин



Тестостерон



Фенитоин



Фенобарбитал



Хинин



  • Итак -
  1. В зависимости от способности ЛВ влиять на активность ферментов метаболизма, их разделяют на вещества-ингибиторы и вещества-индукторы метаболизма.
  2. Изменение скорости метаболизма затрагивает биотрансформацию не только вводимых вместе с ними лекарственных веществ, но и самих индукторов/ингибиторов метаболизма.

Начальные представления о биотрансформации               ксенобиотиков в организме1' 2
На биотрансформацию лекарственных средств в организме влияют возраст, пол, окружающая среда, характер питания, заболевания и т.д. (см. гл. 4, 5). Ферменты, участвующие в метаболизме ксенобиотиков, широко представлены в различных органах и тканях организма: кишечнике, почках, мышцах, головном мозге, плаценте, крови, печени и т.д. Как было отмечено в главе 1, метаболизм ряда лекарственных средств может наблюдаться уже в месте введения. Однако особенно интенсивно процессы метаболизма протекают в печени. В соответствии с этим различают печеночную и внепеченочную биотрансформацию, которые не отличаются по биохимическим меха- низмам3. Однако такое разделение существенно для оптимизации дозирования лекарственных веществ при заболеваниях печени (см. гл. 5).
Так как кровь от большей части кишечника оттекает в v. portae, то при энтеральном введении лекарственные вещества до поступления в системный кровоток проходят через печень.
  • 95 —

Исключение составляют лекарственные вещества, всасывающиеся в ротовой полости (нитроглицерин, валидол, глицерин и др.), нижней трети прямой кишки. При прохождении лекарственных средств через печень большинство из них подвергается биотрансформации, что называют эффектом первого прохождения4, или пресистемным метаболизмом ЛВ (рис. 3.2). В результате первого прохождения через печень часть лекарственных веществ инактивируется, а часть, наоборот, становится активной, что приводит к изменению системной биодоступности лекарств.
Отсутствие взаимодействия

с ферментами печени ^

Первичное прохождение через печень
активация               > Системное
действие

инактивация                                           >
Выведение

v. portae               >
Рис. 3.2. Схема "эффекта первого прохождения”
ПРИМЕР 1. При пероральном введении инсулина он разрушается ферментами ЖКТ Если инсулин защитить от деградации ферментами ЖКТ, например, при помощи липосом, то он поступит в кровь в тонком кишечнике. Эта кровь оттекает в v.portae. В печени инсулин полностью подвергается инактивации под влиянием инсулиназы. В результате системная биодоступность инсулина при его пероральном введении становится близка к нулю. Поэтому обычно препарат вводят подкожно.
ПРИМЕР 2. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), кроме лизиноприла и каптоприла, поступают в организм в неактивном виде. При их первичном прохождении через печень наблюдается активация препаратов. Так, под влиянием ферментов печени из эналапри- ла образуется эналаприлат, который действительно обладает свойствами ингибитора АПФ. Без прохождения через печень ингибиторы АПФ остаются неактивными, поэтому их вводят только перорально. При заболеваниях печени, например, при алкогольном гепатозе, нарушается активация ингибиторов АПФ и лечение ими становится неэффективным. В клинике остается возможным применение только лизи- ноприла и каптоприла, которые не активируются печенью.
  • Итак                            —
  1. При пероральном применении ЛВ поступают сначала в портальную систему и лишь затем в системный кровоток.
  2. "Эффект первого прохождения" через печень играет определяющую роль в действии ряда ЛВ, влияя на их биодоступность.
  • 96 —

|з-1 Резюме
Биотрансформация — это совокупность физико-химических процессов, протекающих в организме и приводящих к образованию веществ (метаболитов), которые легче выводятся из организма.
В результате биотрансформации лекарственных веществ могут образовываться как неактивные, так и активные метаболиты, в т.ч. токсичные или канцерогенные.
Рассмотрим процессы биотрансформации лекарств подробнее. 

Источник: Ю. Б. Белоусов, К. Г. Гуревич, «Клиническая фармакокинетика. Практика дозирования лекарств» 2005

А так же в разделе «Биотрансформация лекарственных веществ  »