e Фармакокинетическая оптимизация терапии
Наиболее целесообразно проведение фармакокинетической
оптимизации лечения в следующих случаях1:
- У больных в тяжелом состоянии, когда терапевтический эффект может быть достигнут только за счет применения максимальных дозировок препаратов. В этом случае значительно сужается терапевтический диапазон и увеличивается вероятность проявления побочного действия лекарственных веществ. В первую очередь это относится к цитостати- ческим препаратам и антибиотикам.
- При купировании острых состояний. При этом вначале препараты вводятся в ударных (максимально допустимых) дозах, а затем проводится длительная поддерживающая терапия. К таким препаратам относятся: сердечные гликозиды, бронхолитики, гормоны, антиконвульсанты.
- При использовании препаратов, передозировка которых сопровождается угнетением жизненно важных центров — сосудодвигательного и дыхательного (средства для наркоза).
- При необходимости длительного приема лекарств, особенно на фоне тяжелых органических заболеваний. При этом сле-
- 262 —
дует отметить, что длительное назначение лекарственных препаратов может приводить к изменению их биотрансформации и кумуляции лекарственных веществ и их метаболитов в организме. Особое внимание следует уделить антиги- пертензивным, в том числе диуретичеким и антиангиналь- ным, средствам, противоэпилептическим и противопаркин- соническим препаратам, противомикробным средствам.
- При назначении лекарственных препаратов с узким терапевтическим диапазоном (см. табл. 1).
Фармакокинетическая оптимизация при однократном назначении
- лекарственных средств
Концентрация лекарственного вещества в плазме крови и его терапевтический эффект зависят от способа его введения (рис. 7.2). Обычно системная биодоступность препарата в зависимости от способа введения определяются следующим образом: внутримышечное gt; подкожное gt; пероральное введение. ^орость поступления ЛВ в кровь обычно изменяется так: сублингвальное, мышечное или ректальное gt; перораль- ное gt; подкожное введение. Способ введения зависит от формы лекарственного препарата и желаемой быстроты развития терапевтического эффекта (см. гл. 1).
Обычно при увеличении введенной дозы лекарственного вещества, возрастает его концентрация в крови (рис. 7.3). Следо-
Рис. 7.2. Гипотетическая зависимость концентрации лекарственного препарата в плазме крови при его введении в одной и той же концентрации: (а) внутримышечно, (б) подкожно, (в) перорально
вательно, увеличивая или уменьшая дозу введенного лекарственного препарата, можно повысить или снизить его концентрацию в месте действия. В соответствии с этим можно подобрать первую дозу вводимого препарата. Препараты с четкими дозозависимыми эффектами приведены в табл. 7.1.
- 263 —
концентрация
минимальная токсическая доза
Увеличение дозы лекарственного вещества Ж
Рис. 7.3. Типичная зависимость концентрации лекарственного средства в крови от введенной дозы
Таблица 7.1. Лекарственные средства с дозозависимой кинетикой
Этап фармакокинетики |
Лекарственное |
Особенности |
и механизм |
средство |
фармакокинетики |
Абсорбция в ЖКТ
Насыщение транспорта через кишечную стенку |
Амоксициллин |
Уменьшение биодоступности |
Низкая растворимость |
Гризеофульвин |
Уменьшение биодоступности |
Насыщение пресистемного метаболизма |
Никардипин |
Увеличение биодоступности |
Распределение
Насыщение белков плазмы |
Напроксен |
Увеличение несвязанной |
|
|
фракции, увеличение Vd |
Почечная экскреция
Насыщение активной секреции |
Пенициллин |
Уменьшение почечного клиренса |
Насыщение активной реабсорбции |
Аскорбиновая кислота |
Увеличение почечного клиренса |
Снижение pH мочи |
Салициловая кислота |
|
Насыщение белков плазмы |
Дизопирамид |
Увеличение почечного клиренса |
Нефротоксичность |
Аминогликозиды |
Уменьшение почечного клиренса |
Увеличение почечного кровотока |
Теофиллин |
Увеличение почечного клиренса |
Метаболизм
Индукция ферментов |
Карбамазепин |
Увеличение печеночного клиренса |
Гепатотоксичность |
Ацетаминофен |
Уменьшение печеночного клиренса |
Насыщение белков плазмы |
Преднизолон |
Увеличение печеночного клиренса |
Уменьшение кровотока через печень |
Пропранолол |
Уменьшение печеночного клиренса |
Ингибирование метаболитами |
Лидокаин |
Уменьшение печеночного клиренса |
- 264 —
растворимости в воде и, следовательно, их всасыванию в кишечнике и системной биодоступности3.
- Наличие сопутствующих заболеваний (см. также гл. 5). Так, концентрации азиромицина в плазме крови вне и во время пневмонии отличаются (рис. 7.5).
12 16 24
Время, ч
Рис. 7.5. Фармакокинетика кларитромицина в плазе крови при однократном введении 500 мг per os натощак вне (а) и во время (б) пневмонии4
- Активным действующим веществом является не само ЛВ, а его метаболит. Это положение иллюстрирует рис. 7.6, на котором приведена зависимость концентрации активного метаболита трандолаприла, трандолаприлата, в зависимости от дозы трандолаприла. Следует заметить, что повышение дозы тран- долаприла приводит не только к нелинейному увеличению концентрации трандолаприната в плазме крови, но и к изменению вида фармакокинетической кривой для этого вещества.
ц
а
р
т
н
цен
н
о
Часы
Рис. 7.6. Зависимость концентрации трандолаприлата в плазме крови после перорального приема трандолаприла в дозе 0,5 (а), 1 (б), 2 (в) и 4 (г) мг5
- 266 —
-Q-
- Итак —
- Системная биодоступность ЛВ при дозозависимой абсорбции определяется тремя факторами: растворимостью лекарственной формы в ЖКТ; насыщаемостью механизмов, участвующих в переносе лекарственного вещества через мембраны кишечной стенки; насыщаемостью печеночного метаболизма при первом прохождении через печень.
- Для ряда ЛВ характерна нелинейная зависимость их концентрации в плазме крови от введенной дозы. К основным причинам этого феномена относятся: повышение биодоступности ЛВ при увеличении его дозировки; уменьшение абсорбции плохорастворимых ЛВ с увеличением их дозы при приеме внутрь; случаи, когда фармакологически активным началом является метаболит ЛВ.
Фармакокинетическая оптимизация при повторном назначении лекарственных средств
До настоящего времени мы предполагали, что лекарственное средство вводится в организм человека или экспериментального животного однократно. Однако в реальных условиях может потребоваться длительная терапия, т.е. возникнет необходимость многократного введения препарата. При многократном введении лекарственного вещества может наблюдаться индукция/ингибирование ферментов, метаболизирующих препарат, что приводит к изменению его скорости элиминации.
Даже если параметры метаболизма препарата не изменяются, очень важно подобрать кратность введения лекарственного вещества и его дозировку с тем, чтобы его концентрация в любой момент времени находилась в терапевтическом диапазоне. При этом слишком частое введение лекарственного средства или назначение чрезмерно больших доз приводит к избыточному накоплению препарата в организме, в результате его концентрация превышает минимальную токсическую и развиваются токсические осложнения терапии. Если препарат назначается слишком редко или в чрезвычайно малых дозах, то между введениями лекарственного вещества, его концентрация становится меньше минимальной терапевтической, т.е. активное вещество не действует, что приводит к снижению эффективности терапии.
В простейшем случае требуется, чтобы все время терапии концентрация лекарственного вещества находилась в терапевтическом диапазоне: превышала минимальную терапевтическую и была ниже минимальной токсической. В общем случае можно потребовать минимизации/максимизации площади под фармакокинетической кривой, минимизацией суммарной введенной дозы препарата (для снижения стоимости лечения) и т.д.
Для корректной фармакокинетической оптимизации лечения при первом приеме лекарственного препарата проводят определение индивидуальных фармакокинетических параметров. Если лекарственный препарат применяется длительно,
- 267 —
то для определения индивидуальных фармакокинетических параметров он отменяется на несколько дней. Длительность отмены лекарства определяется его средним временем полу- выведения (справочная величина): если бы индивидуальное время полувыведения соответствовало среднему, то за время отмены должно было быть выведено количество препарата, вдвое превышающее его последнюю дозу. Возможно экспериментальное определение времени отмены: препарат отменяется до тех пор, пока он не перестает обнаруживаться в исследуемой ткани.
Принцип п0дб0ра Первая доза подбирается с тем расчетом, чтобы концентра- перв0й д03ы ЛВ ция лекарственного препарата не превысила минимальную токсическую и в то же время оказалась выше минимальной терапевтической. Вторая доза препарата подбирается так, чтобы концентрация препарата в крови никогда не была меньше минимальной терапевтической (рис. 7.7). При этом легче всего подобрать режимы введения фармакологического препарата с помощью ЭВМ. Аналогичным образом подбираются третья, четвертая дозы и т.д.
amp;
Следует заметить, что увеличение числа введений ЛВ позволяет более плавно изменять его концентрацию в камере и увеличить суммарное время действия препарата (рис. 7.8). Как правило, постепенное изменение концентрации лекарственного вещества в камере позволяет уменьшить вероятность возникновения осложнений и приводит к более быстрому достижению терапевтического эффекта. Однако, как правило, увеличение числа введений ЛВ сопровождается снижением комплаенса.
Следует заметить, что стремление поддерживать концентрацию лекарственного вещества на постоянном уровне в пределах терапевтического диапазона основано на результатах опытов in vitro. В клеточной культуре антибиотики тормозят рост микроорганизмов и не препятствуют росту культуры в узком диапазоне концентраций. Уменьшение концентрации ниже определенного уровня приводит к росту микроорганизмов, увеличение концентрации — к гибели клеточной культуры.
- 268 —
At = 2m T
то за время между приемами лекарственного препарата его концентрация в крови уменьшится в m раз. В табл. 7.2 приведены степени двойки, что облегчает расчет по формуле (7.1).
Таблица 7.2. Степени двойки
m |
2m |
m |
2m |
m |
2m |
0,1 |
1,0718 |
2,0 |
4,0000 |
4,1 |
17,148 |
0,2 |
1,1487 |
2,1 |
4,2871 |
4,2 |
18,379 |
0,3 |
1,2311 |
2,2 |
4,5948 |
4,3 |
19,698 |
0,4 |
1,3195 |
2,3 |
4,9246 |
4,4 |
21,112 |
0,5 |
1,4142 |
2,4 |
5,2780 |
4,5 |
22,627 |
0,6 |
1,5157 |
2,5 |
5,6569 |
4,6 |
24,251 |
0,7 |
1,6245 |
2,6 |
6,0629 |
4,7 |
25,992 |
0,8 |
1,7411 |
2,7 |
6,4980 |
4,8 |
27,858 |
0,9 |
1,8661 |
2,8 |
6,9644 |
4,9 |
29,857 |
- 269 —
Таблица 7.2. Окончание
m |
2m |
m |
2m |
m |
2m |
1,0 |
2,0000 |
2,9 |
7,4642 |
5,0 |
32,000 |
1,1 |
2,1435 |
3,0 |
8,0000 |
5,1 |
34,297 |
1,2 |
2,2973 |
3,1 |
8,5741 |
5,2 |
36,758 |
1,3 |
2,4623 |
3,2 |
9,1895 |
5,3 |
39,397 |
1,4 |
2,6390 |
3,3 |
9,8491 |
5,4 |
42,224 |
1,5 |
2,8284 |
3,4 |
10,556 |
5,5 |
45,254 |
1,6 |
3,0314 |
3,5 |
11,314 |
5,6 |
48,502 |
1,7 |
3,2490 |
3,6 |
12,125 |
5,7 |
51,984 |
1,8 |
3,4822 |
3,7 |
12,996 |
5,8 |
55,715 |
1,9 |
3,7321 |
3,8 |
13,928 |
5,9 |
59,714 |
2,0 |
4,0000 |
3,9 |
14,928 |
6,0 |
64,000 |
2,1 |
4,2871 |
4,0 |
16,000 |
6,1 |
68,594 |
- Итак -
- Фармакокинетическая оптимизация при повторном назначении лекарственных средств включает правильный подбор первой дозы ЛВ и интервалов между введениями.
- Первая доза подбирается с тем расчетом, чтобы концент
рация ЛВ не превысила минимальную токсическую и в то же время оказалась выше минимальной терапевтической. /~Тл
- При правильно выбранном интервале между двумя приема- vv ми ЛВ его концентрация в крови не снижается меньше минимальной терапевтической.
Индукция и ингибирование ферментов при длительном
- назначении лекарственных средств
При длительном назначении лекарственной терапии может наблюдаться изменение скорости их метаболизма ферментами печени из-за их индукции/ингибирования как самим препаратом, так и другими лекарственными средствами (см. гл. 3).
Данное положение иллюстрирует рис. 7.9. При назначении фенобарбитала одновременно с дикумарином приводило к уменьшению его максимальной концентрации в плазме крови и соответственно — к снижению эффективности терапии. Причем этот эффект сохранялся и некоторое время после отмены фенобарбитала.
Поэтому при длительной терапии, а также при назначении одновременно с основным лекарственным средством ингибиторов/активаторов биотрансформации препаратов необходим терапевтический лекарственный мониторинг.
- 270 —
Рис. 7.9. Изменение максимальной концентрации дикумарина в плазме крови при назначении его вместе с фенобарбиталом6
В
Фармакокинетическая оптимизация терапии заключается в правильном подборе режима введения и дозировки ЛВ.
Основные цели оптимизации фармакотерапии включают: повышение эффективности терапии, снижение вероятности развития побочных эффектов, улучшение качества жизни и приверженности лечению пациентов, снижение стоимости проводимой терапии.