e Фармакокинетическая оптимизация терапии 

 
Наиболее целесообразно проведение фармакокинетической
оптимизации лечения в следующих случаях1:
  1. У больных в тяжелом состоянии, когда терапевтический эффект может быть достигнут только за счет применения максимальных дозировок препаратов. В этом случае значительно сужается терапевтический диапазон и увеличивается вероятность проявления побочного действия лекарственных веществ. В первую очередь это относится к цитостати- ческим препаратам и антибиотикам.
  2. При купировании острых состояний. При этом вначале препараты вводятся в ударных (максимально допустимых) дозах, а затем проводится длительная поддерживающая терапия. К таким препаратам относятся: сердечные гликозиды, бронхолитики, гормоны, антиконвульсанты.
  3. При использовании препаратов, передозировка которых сопровождается угнетением жизненно важных центров — сосудодвигательного и дыхательного (средства для наркоза).
  4. При необходимости длительного приема лекарств, особенно на фоне тяжелых органических заболеваний. При этом сле-
  • 262 —

дует отметить, что длительное назначение лекарственных препаратов может приводить к изменению их биотрансформации и кумуляции лекарственных веществ и их метаболитов в организме. Особое внимание следует уделить антиги- пертензивным, в том числе диуретичеким и антиангиналь- ным, средствам, противоэпилептическим и противопаркин- соническим препаратам, противомикробным средствам.
  1. При назначении лекарственных препаратов с узким терапевтическим диапазоном (см. табл. 1).

Фармакокинетическая оптимизация при однократном назначении
  •               лекарственных средств

Концентрация лекарственного вещества в плазме крови и его терапевтический эффект зависят от способа его введения (рис. 7.2). Обычно системная биодоступность препарата в зависимости от способа введения определяются следующим образом: внутримышечное gt; подкожное gt; пероральное введение. ^орость поступления ЛВ в кровь обычно изменяется так: сублингвальное, мышечное или ректальное gt; перораль- ное gt; подкожное введение. Способ введения зависит от формы лекарственного препарата и желаемой быстроты развития терапевтического эффекта (см. гл. 1).
Обычно при увеличении введенной дозы лекарственного вещества, возрастает его концентрация в крови (рис. 7.3). Следо-
Рис. 7.2. Гипотетическая зависимость концентрации лекарственного препарата в плазме крови при его введении в одной и той же концентрации: (а) внутримышечно, (б) подкожно, (в) перорально
вательно, увеличивая или уменьшая дозу введенного лекарственного препарата, можно повысить или снизить его концентрацию в месте действия. В соответствии с этим можно подобрать первую дозу вводимого препарата. Препараты с четкими дозозависимыми эффектами приведены в табл. 7.1.
  • 263 —

концентрация
минимальная токсическая доза
Увеличение дозы лекарственного вещества Ж
Рис. 7.3. Типичная зависимость концентрации лекарственного средства в крови от введенной дозы
Таблица 7.1. Лекарственные средства с дозозависимой кинетикой

Этап фармакокинетики

Лекарственное

Особенности

и механизм

средство

фармакокинетики

Абсорбция в ЖКТ

Насыщение транспорта через кишечную стенку

Амоксициллин

Уменьшение биодоступности

Низкая растворимость

Гризеофульвин

Уменьшение биодоступности

Насыщение пресистемного метаболизма

Никардипин

Увеличение биодоступности

Распределение

Насыщение белков плазмы

Напроксен

Увеличение несвязанной



фракции, увеличение Vd

Почечная экскреция

Насыщение активной секреции

Пенициллин

Уменьшение почечного клиренса

Насыщение активной реабсорбции

Аскорбиновая кислота

Увеличение почечного клиренса

Снижение pH мочи

Салициловая кислота


Насыщение белков плазмы

Дизопирамид

Увеличение почечного клиренса

Нефротоксичность

Аминогликозиды

Уменьшение почечного клиренса

Увеличение почечного кровотока

Теофиллин

Увеличение почечного клиренса

Метаболизм

Индукция ферментов

Карбамазепин

Увеличение печеночного клиренса

Гепатотоксичность

Ацетаминофен

Уменьшение печеночного клиренса

Насыщение белков плазмы

Преднизолон

Увеличение печеночного клиренса

Уменьшение кровотока через печень

Пропранолол

Уменьшение печеночного клиренса

Ингибирование метаболитами

Лидокаин

Уменьшение печеночного клиренса

  • 264 —

растворимости в воде и, следовательно, их всасыванию в кишечнике и системной биодоступности3.
  1. Наличие сопутствующих заболеваний (см. также гл. 5). Так, концентрации азиромицина в плазме крови вне и во время пневмонии отличаются (рис. 7.5).

  2. 12              16              24
    Время, ч

Рис. 7.5. Фармакокинетика кларитромицина в плазе крови при однократном введении 500 мг per os натощак вне (а) и во время (б) пневмонии4
  1. Активным действующим веществом является не само ЛВ, а его метаболит. Это положение иллюстрирует рис. 7.6, на котором приведена зависимость концентрации активного метаболита трандолаприла, трандолаприлата, в зависимости от дозы трандолаприла. Следует заметить, что повышение дозы тран- долаприла приводит не только к нелинейному увеличению концентрации трандолаприната в плазме крови, но и к изменению вида фармакокинетической кривой для этого вещества.


ц
а
р
т
н
цен
н
о
Часы
Рис. 7.6. Зависимость концентрации трандолаприлата в плазме крови после перорального приема трандолаприла в дозе 0,5 (а), 1 (б), 2 (в) и 4 (г) мг5
  • 266 —

-Q-
  • Итак                            —
  1. Системная биодоступность ЛВ при дозозависимой абсорбции определяется тремя факторами: растворимостью лекарственной формы в ЖКТ; насыщаемостью механизмов, участвующих в переносе лекарственного вещества через мембраны кишечной стенки; насыщаемостью печеночного метаболизма при первом прохождении через печень.
  2. Для ряда ЛВ характерна нелинейная зависимость их концентрации в плазме крови от введенной дозы. К основным причинам этого феномена относятся: повышение биодоступности ЛВ при увеличении его дозировки; уменьшение абсорбции плохорастворимых ЛВ с увеличением их дозы при приеме внутрь; случаи, когда фармакологически активным началом является метаболит ЛВ.

Фармакокинетическая оптимизация при повторном назначении               лекарственных средств
До настоящего времени мы предполагали, что лекарственное средство вводится в организм человека или экспериментального животного однократно. Однако в реальных условиях может потребоваться длительная терапия, т.е. возникнет необходимость многократного введения препарата. При многократном введении лекарственного вещества может наблюдаться индукция/ингибирование ферментов, метаболизирующих препарат, что приводит к изменению его скорости элиминации.
Даже если параметры метаболизма препарата не изменяются, очень важно подобрать кратность введения лекарственного вещества и его дозировку с тем, чтобы его концентрация в любой момент времени находилась в терапевтическом диапазоне. При этом слишком частое введение лекарственного средства или назначение чрезмерно больших доз приводит к избыточному накоплению препарата в организме, в результате его концентрация превышает минимальную токсическую и развиваются токсические осложнения терапии. Если препарат назначается слишком редко или в чрезвычайно малых дозах, то между введениями лекарственного вещества, его концентрация становится меньше минимальной терапевтической, т.е. активное вещество не действует, что приводит к снижению эффективности терапии.
В простейшем случае требуется, чтобы все время терапии концентрация лекарственного вещества находилась в терапевтическом диапазоне: превышала минимальную терапевтическую и была ниже минимальной токсической. В общем случае можно потребовать минимизации/максимизации площади под фармакокинетической кривой, минимизацией суммарной введенной дозы препарата (для снижения стоимости лечения) и т.д.
Для корректной фармакокинетической оптимизации лечения при первом приеме лекарственного препарата проводят определение индивидуальных фармакокинетических параметров. Если лекарственный препарат применяется длительно,
  • 267 —

то для определения индивидуальных фармакокинетических параметров он отменяется на несколько дней. Длительность отмены лекарства определяется его средним временем полу- выведения (справочная величина): если бы индивидуальное время полувыведения соответствовало среднему, то за время отмены должно было быть выведено количество препарата, вдвое превышающее его последнюю дозу. Возможно экспериментальное определение времени отмены: препарат отменяется до тех пор, пока он не перестает обнаруживаться в исследуемой ткани.
Принцип п0дб0ра Первая доза подбирается с тем расчетом, чтобы концентра- перв0й д03ы ЛВ ция лекарственного препарата не превысила минимальную токсическую и в то же время оказалась выше минимальной терапевтической. Вторая доза препарата подбирается так, чтобы концентрация препарата в крови никогда не была меньше минимальной терапевтической (рис. 7.7). При этом легче всего подобрать режимы введения фармакологического препарата с помощью ЭВМ. Аналогичным образом подбираются третья, четвертая дозы и т.д.
amp;
Следует заметить, что увеличение числа введений ЛВ позволяет более плавно изменять его концентрацию в камере и увеличить суммарное время действия препарата (рис. 7.8). Как правило, постепенное изменение концентрации лекарственного вещества в камере позволяет уменьшить вероятность возникновения осложнений и приводит к более быстрому достижению терапевтического эффекта. Однако, как правило, увеличение числа введений ЛВ сопровождается снижением комплаенса.
Следует заметить, что стремление поддерживать концентрацию лекарственного вещества на постоянном уровне в пределах терапевтического диапазона основано на результатах опытов in vitro. В клеточной культуре антибиотики тормозят рост микроорганизмов и не препятствуют росту культуры в узком диапазоне концентраций. Уменьшение концентрации ниже определенного уровня приводит к росту микроорганизмов, увеличение концентрации — к гибели клеточной культуры.
  • 268 —

At = 2m T
то за время между приемами лекарственного препарата его концентрация в крови уменьшится в m раз. В табл. 7.2 приведены степени двойки, что облегчает расчет по формуле (7.1).
Таблица 7.2. Степени двойки

m

2m

m

2m

m

2m

0,1

1,0718

2,0

4,0000

4,1

17,148

0,2

1,1487

2,1

4,2871

4,2

18,379

0,3

1,2311

2,2

4,5948

4,3

19,698

0,4

1,3195

2,3

4,9246

4,4

21,112

0,5

1,4142

2,4

5,2780

4,5

22,627

0,6

1,5157

2,5

5,6569

4,6

24,251

0,7

1,6245

2,6

6,0629

4,7

25,992

0,8

1,7411

2,7

6,4980

4,8

27,858

0,9

1,8661

2,8

6,9644

4,9

29,857

  • 269 —

Таблица 7.2. Окончание

m

2m

m

2m

m

2m

1,0

2,0000

2,9

7,4642

5,0

32,000

1,1

2,1435

3,0

8,0000

5,1

34,297

1,2

2,2973

3,1

8,5741

5,2

36,758

1,3

2,4623

3,2

9,1895

5,3

39,397

1,4

2,6390

3,3

9,8491

5,4

42,224

1,5

2,8284

3,4

10,556

5,5

45,254

1,6

3,0314

3,5

11,314

5,6

48,502

1,7

3,2490

3,6

12,125

5,7

51,984

1,8

3,4822

3,7

12,996

5,8

55,715

1,9

3,7321

3,8

13,928

5,9

59,714

2,0

4,0000

3,9

14,928

6,0

64,000

2,1

4,2871

4,0

16,000

6,1

68,594

  • Итак -

  1. Фармакокинетическая оптимизация при повторном назначении лекарственных средств включает правильный подбор первой дозы ЛВ и интервалов между введениями.
  2. Первая доза подбирается с тем расчетом, чтобы концент

рация ЛВ не превысила минимальную токсическую и в то же время оказалась выше минимальной терапевтической.              /~Тл
  1. При правильно выбранном интервале между двумя приема-              vv ми ЛВ его концентрация в крови не снижается меньше минимальной терапевтической.

Индукция и ингибирование ферментов при длительном
  •               назначении лекарственных средств

При длительном назначении лекарственной терапии может наблюдаться изменение скорости их метаболизма ферментами печени из-за их индукции/ингибирования как самим препаратом, так и другими лекарственными средствами (см. гл. 3).
Данное положение иллюстрирует рис. 7.9. При назначении фенобарбитала одновременно с дикумарином приводило к уменьшению его максимальной концентрации в плазме крови и соответственно — к снижению эффективности терапии. Причем этот эффект сохранялся и некоторое время после отмены фенобарбитала.
Поэтому при длительной терапии, а также при назначении одновременно с основным лекарственным средством ингибиторов/активаторов биотрансформации препаратов необходим терапевтический лекарственный мониторинг.
  • 270 —

Рис. 7.9. Изменение максимальной концентрации дикумарина в плазме крови при назначении его вместе с фенобарбиталом6
В
Фармакокинетическая оптимизация терапии заключается в правильном подборе режима введения и дозировки ЛВ.
Основные цели оптимизации фармакотерапии включают: повышение эффективности терапии, снижение вероятности развития побочных эффектов, улучшение качества жизни и приверженности лечению пациентов, снижение стоимости проводимой терапии.

Источник: Ю. Б. Белоусов, К. Г. Гуревич, «Клиническая фармакокинетика. Практика дозирования лекарств» 2005

А так же в разделе «  e Фармакокинетическая оптимизация терапии  »