Ингаляционное введение


Движение частиц в респираторном тракте определяется потоком газа (воздуха и входящего в состав ингалятора) и взаимодействием с мерцательным эпителием воздухоносных путей. Последнее в свою очередь зависит от размеров частиц, электрического заряда на их поверхности, распределения в потоке, создаваемом ингалятором. Распределение частиц может изменяться также из-за анатомических особенностей бронхиального дерева и способа применения ингалятора (в нос или в рот, на вдохе или в спокойном состоянии и т.д.). Так как одна из функций респираторного тракта — фильтрация вдыхаемого воздуха, то без использования специальных систем распыления частиц эффективность ингаляционной терапии невысока.
После ингаляции движение частиц зависит от движения потоков воздуха, так как частицы двигаются вдоль поверхности респираторного тракта. Только заряженные частицы подвергаются электростатическим взаимодействиям, тогда как незаряженные свободно двигаются по дыхательным путям до тех пор, пока не встречают механическое препятствие (рис. 1.25). Выделяют три основных вида транспорта частиц
  • 50 —

в респираторном тракте: инерционный, диффузионный и се- диметационный.
Диффузия
Рис. 1.25. Схема транспорта частиц в воздухоносных путях
Инерционное перемещение наблюдается, когда инерция частицы обеспечивает ее дальнейшее продвижение с газовыми потоками, поэтому его интенсивность зависит от их скорости. Процессы инерционного транспорта протекают наиболее интенсивно в верхних дыхательных путях, глотке, гортани, местах бифуркации и сужения бронхов. Поэтому у пациентов с обструк- тивными заболеваниями легких эффективность ингаляционной терапии может быть ниже, чем у пациентов без обструкции.
Небольшие по размерам частицы могут подвергаться диффузии. Седиментации (осаждению) подвергаются частицы аэрозоля, которые не подверглись инерционному транспорту или диффузии. Седиментация возрастает при задержке дыхания, при спокойном дыхании. При скорости диффузии более 30 мкм/сек вклад седиментационного транспорта становится незначительным. Если скорость диффузии становится менее 30 мкм/сек, то преобладает седиментационный транспорт. В основном скорость диффузии частиц зависит от их размеров: частицы размерами до 0,1 мкм (оптимально до 0,06) могут диффундировать, частицы размером более 0,1 мкм преимущественно осаждаются, причем наиболее интенсивно их осаждение происходит в мелких респираторных путях.
В целом же транспорт частиц в дыхательных путях определяется следующими четырьмя параметрами: размером частиц, их плотностью, скоростью и продолжительностью движения. Сведения о влиянии свойств частиц на их транспорт в дыхательных путях представлены в табл. 1.18.
Однако, подчеркнем еще раз, распределение частиц аэрозоля в дыхательных путях в первую очередь зависит от их размера. Условно распределение частиц аэрозоля в дыхательных путях, исходя из их диаметра, можно представить следующим образом:
  • 5—10 мкм — осаждение в верхних дыхательных путях;
  • 2—5 мкм — осаждение в нижних дыхательных путях;
  • 51 —

Исходя из того, что частицы аэрозоля являются неоднородными, их характеризуют следующие параметры:
  • срединный массовый аэродинамический параметр — среднее значение размера частиц аэрозоля;
  • респирабельные частицы — частицы с диаметром менее 5 мкм, т.е. проникающие в нижние дыхательные пути и альвеолы;
  • респирабельная фракция — доля респирабельных частиц в аэрозоле.

При ингаляции лекарственные препараты оказывают не только местное действие, но и попадают в системный кровоток (рис. 1.26). Их всасывание в кровь наблюдается уже на уровне глотки. Из глотки часть ингалированных веществ по дыхательным путям поступает в легкие, а часть — по пищеводу в желудок и другие отделы желудочно-кишечного тракта. Лекарственные вещества, поступившие в дыхательные пути, могут абсорбироваться и поступать в системный кровоток. ЛВ, поступившие в желудочно-кишечный тракт, подвергаются воздействию различных агрессивных факторов (ферментов, слизи, соляной кислоты) (см. гл. 1.1). Неразрушившаяся часть ЛВ всасывается в тонком кишечнике и с током крови проходит через печень (так называемый эффект первого прохождения) (см. гл. 4).
Основные ингаляционные системы представлены на рис. 1.27, их особенности рассматриваются ниже. В зависимости от устройства ингаляционной системы и ингалируемого препарата на фармакологическом рынке РФ представлены различные ингаляционные системы (табл. 1.19). Как следует из данных таблицы, применение большинства ингаляционных систем имеет выраженные возрастные ограничения. Это лимитирует возможности ингаляционной терапии бронхолегочных заболеваний у детей. Указанные ограничения обычно связаны с:
  • особенностями фармакокинетики или фармакодинамики действующих веществ у детей;
  • 52 —

неудобством или невозможностью применения ингаляционных систем;
отсутствием данных по безопасности применения ингаляционных систем в детском возрасте.
Рис. 1.26. Схема поступления лекарственных веществ в системный кровоток при ингаляционном применении
Рис 1.27. Наиболее популярные ингаляционные системы64
Размеры USP-2 и Marple-Miller Inlet приведены в дюймах, размеры остальных устройств — в миллиметрах Цифры внизу — объем устройства

Таблица 1.19. Основные ингаляционные системы на фармакологическом рынке РФ63

Минимальный
возраст (лет),
с которого
можно
применять
ингаляционную
систему

Действующее вещество

Ингаляционная
система

Профилактическая
терапия

Неотложная
терапия

lt;2

Небулайзер с воздушным компрессором Клапанный спейсер с лицевой маской

Хромогликат натрия Будезонид

Сальбутамол
Тербуталин, ипратропия бромид

2—4

Дозирующий ингалятор со спейсером:
  • Небухалер
  • Волюматик
  • Аэрочамбер Небулайзер для острых приступов

Хромогликат натрия
Ингаляционные
кортикостероиды

Тербуталин, ипратропия бромид

5—8

Дискхалер
Турбохалер
Ротахалер
Дозирующий ингалятор с клапанным спейсером Порошковые ингаляторы: • Спинхалер

Беклометазон
Будезонид
Беклометазон
Ингаляционные
стероиды
Хромогликат натрия

Сальбутамол
Тебуталин
Сальбутамол

gt;8

Аутохалер Дозирующий или порошковый ингалятор

Хромогликат натрия

Сальбутамол Любой препарат из упомянутых выше

Небулайзеры
Свое название небулайзеры берут от латинского слова nebula ("облачко"). Они используются в медицине уже около 150 лет. Принцип работы небулайзера основан на генерации аэрозоля, содержащего частички с лекарственным веществом или смесью нескольких веществ65. Обычно для распыления лекарственного вещества небулайзеры используют энергию газа (чаще всего кислорода), который под большим давлением проходит через специальные трубочки. Они располагаются в жидкости, содержащей лекарственное вещество. Благодаря турбулентному движению газа формируется суспензия, которая поступает через выводное отверстие в окружающую среду. Частички образовавшегося аэрозоля вдыхаются пациентом.
В небулайзерах также может использоваться энергия колебаний пьезокристаллов. Подобные небулайзеры называют ультразвуковыми в отличие от "традиционных" струйных. В них более быстро и бесшумно создается облачко лекарственного вещества. Однако подобные небулайзеры ограниченно используются при необходимости образования аэрозоля из вязких растворов. Обычно ультразвуковые небулайзеры имеют больший
  • 54 —

остаточный объем лекарственного вещества, чем струйные, что увеличивает их стоимость. В процессе образования аэрозоля с помощью ультразвука температура раствора так повышается, что некоторые лекарственные вещества66 могут разрушаться.
Основным преимуществом небулайзеров по сравнению с другими ингаляционными системами является более удобная для больного техника ингаляции (нет необходимости делать глубокий вдох, задерживать дыхание и т.д.; для эффективной доставки лекарственного вещества достаточно ровного спокойного дыхания). Именно поэтому небулайзеры могут использоваться даже у самых тяжелых больных (находящихся без сознания в блоке интенсивной терапии), при развитии астматического статуса, у детей и пожилых и т.д. При ингаляции с помощью небулайзе- ров можно одномоментно доставлять большое количество лекарственного вещества (при необходимости вместе с кислородом)67.
При разработке новых небулайзеров главная задача — создание устройства, которое могло бы продуцировать более 50% рес- пирабельных частиц в течение 10—15 мин. Эффективность продукции частиц зависит от конструкции небулайзера. Несмотря на то что запатентовано более 17 типов этих устройств, принципиальных конструкций струйных небулайзеров только три68:
  1. Конвекционный небулайзер является наиболее распространенным. Он с постоянной скоростью продуцирует аэрозоль. Поэтому лекарственное вещество попадает в дыхательные пути только во время вдоха, а при выдохе оно попадает в окружающую среду. Соответственно, более 50% лекарственного вещества не используется по назначению, что существенно увеличивает стоимость лечения с использованием по-

добных небулайзеров.
  1. Активируемые вдохом небулайзеры (небулайзеры Вентури) постоянно продуцируют аэрозоль. Однако высвобождение его из небулайзера усиливается во время вдоха и ослабляется при выдохе. Это достигается благодаря введению дополнительного специального клапана в область образования аэрозоля. При вдохе общий поток увеличивается, что приводит к усилению образования аэрозоля. Благодаря этому резко повышается эффективность использования лекарственных веществ — не более 30% препарата теряется во время выдоха.
  2. Синхронизированные с дыханием небулайзеры производят аэрозоль только во время вдоха. Это достигается путем введения специальных датчиков (давления или потока). Тем самым 100% лекарственного вещества попадает в дыхательные пути.

              Дозированные аэрозольные ингаляторы
Дозированные аэрозольные ингаляторы (рис. 1.28) в настоящее время являются наиболее используемыми системами легочной доставки лекарств. Обычно дозированный аэрозольный ингалятор содержит:
  • лекарственное вещество;
  • до трех различных пропеллентов;
  • сурфактант.
  • 55 —

Алюминиевый контейнер
Клапан
Суспензия препарата
Мундштук
Рис. 1.28. Схема дозированного аэрозольного ингалятора
Чаще всего в качестве пропеллента используется фреон. Он позволяет формировать суспензию препарата69. Однако использование фреона не является экологически безопасным. Считается, что во многом из-за применения фреона уменьшился озоновый слой Земли. Кроме того, при выходе из дозирующего устройства фреон создает сильный поток, что приводит к оседанию существенной части лекарственного вещества (до 80%) на задней стенке глотки. Температура фреона достаточно низкая (порядка — 30°С), поэтому при его контакте с мягким небом может происходить рефлекторное прерывание вдоха.
Число респирабельных частиц, создаваемых при помощи дозированного аэрозольного ингалятора, во многом зависит от лекарственного вещества, использованного пропеллента, а также полноты наполнения баллончика. Однако в целом число респирабельных частиц не превышает 30—40% всех частиц аэрозоля. Учитывая, что бoльшая часть дозы лекарственного вещества оседает на задней стенке глотки, а также остается в устройстве для ингаляции, непосредственно в легкие70 попадает не более 10% вдыхаемого аэрозоля.
Существенным ограничением использования дозированных аэрозольных ингаляторов является сложность правильного проведения процедуры ингаляции. Не только пациенты, но и медицинский персонал совершают ошибки при использовании ингаляторов (табл. 1.20)11. Правильное обучение технике ингаляций позволяет повысить эффективность терапии практически в два раза12.
Таблица 1.20. Частота неправильного использования дозированных аэрозольных ингаляторов
Медицинский персонал, %
Снять колпачок
Встряхнуть ингалятор
Сделать выдох
Правильно установить ингалятор у рта
-Ф-
Таблица 1.20. Окончание

Действие


Пациенты,%

Медицинский персонал, %

Правильно установить голову

36

19

Медленно вдохнуть


64

69

Нажать в начале вдоха


57

47

Продолжать вдох


46

39

Задержать дыхание


43

40

Медленно выдохнуть


54

56
При уменьшении содержания препарата в дозированном аэрозольном ингаляторе снижается эффективность применения ингаляторов, поэтому необходимо тщательно контролировать количество оставшегося в ингаляторе лекарственного вещества. Проще всего это сделать с помощью воды: полный ингалятор тонет, а пустой плавает на поверхности (рис. 1.29)73. Подобные ингаляторы не могут использоваться.
Рис. 1.29. Схема проверки степени наполненности дозированного аэрозольного ингалятора
Так как дозированные аэрозольные ингаляторы удобны в применении, но имеют ряд недостатков, разрабатываются их различные модификации. Одной из них являются аутоха- леры (рис. 1.30). Благодаря особому устройству в аутохалерах поток создается таким образом, что лекарственное вещество попадает в дыхательные пути даже при небольшой скорости вдоха74. Это позволяет эффективно использовать аутохалеры у детей, а также и у пожилых больных75.
  • 57 —

Для улучшения синхронизации вдоха пациента и ингаляции предложены дозированные аэрозольные ингаляторы, активируемые вдохом. Активация происходит благодаря пружине или работе микрокомпьютера. Применение подобных устройств резко повышает эффективность ингаляции76.
Для уменьшения влияния дозированных аэрозольных ингаляторов на окружающую среду было предложено вместо фреона использовать другие пропелленты. Наиболее перспективным представляется применение гидрофторалка- нов77, которые не содержат атома хлора и не влияют на озоновый слой Земли. Разработка новых дозированных аэрозольных ингаляторов — это не только смена пропеллента, но и изменение всей технологии ингаляции, так как лекарственный препарат используется уже не в виде суспензии, а в виде раствора. В качестве растворителей применяют олеиновую кислоту, этанол.
Температура аэрозоля, создаваемого бесфреоновыми дозированными аэрозольными ингаляторами, существенно выше таковой у фреоновых. Поэтому вероятность остановки вдоха ниже. Кроме того, при использовании гидрофторалканов практически не наблюдается потеря дозы; эффективность распыления почти не зависит от количества лекарственного препарата в устройстве78. Еще одним достоинством бесфреоновых дозированных аэрозольных ингаляторов является возможность их эффективного использования вне зависимости от температуры окружающей среды.
Использование гидрофторалканов вместо фреона позволяет увеличить число респирабельных частиц. Поэтому до 56% лекарственного вещества, выделяемого из бесфреонового дозированного аэрозольного ингалятора, попадает в легкие 79. Очевидно, что при разработке бесфреоновых аэрозольных ингаляторов необходимо снижение дозировки лекарственных веществ по сравнению с аналогичными фреоновыми. В среднем дозировка может быть снижена в 2—3 и более раз, что существенно уменьшает стоимость устройства.
Спейсеры              Еще одной модификацией дозированных аэрозольных ингаля-
и их применение торов является их комбинация со специальными камерами — спейсерами. Они выполняют роль резервуара, расположенного между ингалятором и дыхательными путями больного. В них происходит повышение температуры аэрозоля. Кроме того, спейсеры позволяют синхронизировать ингаляцию с вдохом больного. В спейсере крупные частицы аэрозоля оседают, а мелкие попадают в дыхательные пути больного. Таким образом, увеличивается процент респирабельных частиц, попадающих в легкие, и возрастает эффективность ингаляционной терапии.
ПРИМЕР. При применении спейсеров большое число респирабельных частиц позволяет уменьшить осаждение лекарственного вещества на слизистых оболочках дыхательных путей. Это приводит к снижению вероятности развития и выраженности побочных эффектов, особенно при использовании ингаляционных глюкокортикоидов (ГК) (кандидоз, дис- фония) и р2_агонистов (системные эффекты)80.
При использовании спейсера для равномерного поступления лекарственного вещества в легкие достаточно одного спокой-
  • 58 —

-О-
ного глубокого вдоха или двух обычных вдохов (для детей — 4—5). При необходимости ингаляцию можно отсрочить на несколько секунд даже после активации ингалятора.
Эффективность применения спейсера зависит как от его объема, так и от его длины. Металлические спейсеры обладают антистатическими свойствами, т.е. на их поверхности не происходит дополнительного осаждения частичек аэрозоля (что выгодно отличает их от пластиковых). Специально разработанные лицевые маски позволяют использовать спейсеры даже у новорожденных детей и у лиц, находящихся в бессознательном состоянии.
Из-за большого объема (200—750 мл) спейсеры вне дома, лечебных учреждений и других стационарных мест используются ограниченно.
Порошковые ингаляторы81
В порошковых ингаляторах лекарственное вещество находится в виде порошка — либо в виде агрегатов, либо в чистом виде, либо в комплексе с носителем (бензоатом натрия, лактозой и др.). Благодаря специальному устройству во время вдоха пациента в ингаляторе создаются турбулентные потоки, и часть лекарственного вещества, проходя через устройство, измельчается до респирабельных размеров. Получаемые частицы более стабильны, чем образующиеся при помощи дозированных аэрозольных ингаляторов. Кроме того, скорость их движения равна скорости воздушных потоков на вдохе. Поэтому достигается очень хорошая диспозиция лекарственного вещества в легких. Однако неизмельченные частицы оседают в ротовой полости и крупных дыхательных путях. Число таких частиц достигает 60%, что создает существенные проблемы при использовании порошковых ингаляторов.
Порошковые ингаляторы компактны и обычно просты в использовании. Наиболее простая система — дискхалер. Тем не менее процедура ингаляции требует определенных навыков: встряхивание устройства, его открытие (или нажатие на пусковой клапан) и последующий вдох. Для преодоления сопротивления частиц необходима относительно большая скорость вдоха (порядка 60 л/мин), что создает проблемы в использовании порошковых ингаляторов детьми, лицами с инспиратор- ным спазмом. Доза высвобождаемого лекарственного вещества во многом зависит от скорости потока. Вариабельность эффектов использования порошковых ингаляторов существенно ограничивает их применение.
По типу дозирования все порошковые ингаляторы делятся на три основных класса82:
  1. одноразовые капсульные;
  2. многоразовые резервуарные;
  3. многоразовые блистерные.

В одноразовых капсульных порошковых ингаляторах используется желатиновая капсула с лекарственным веществом. В подобных устройствах лекарственное вещество легко и точно дозируется. Кроме того, одноразовые капсульные инга
  • 59 —

ляторы чрезвычайно компактны, что удобно для их применения пациентами вне дома. Неудобство связано с необходимостью перезарядки устройства.
Многоразовые резервуарные порошковые ингаляторы по принципу своего устройства сходны с дозированными аэрозольными ингаляторами. Однако для них характерна чрезвычайная вариабельность высвобождаемой дозы. Обычно это очень сложные устройства, что повышает их стоимость. Большинство многоразовых резервуарных порошковых ингаляторов чувствительны к состоянию окружающей среды (прежде всего влажности).
Многоразовые блистерные порошковые ингаляторы занимают промежуточное положение между многоразовыми ре- зервуарными и одноразовыми порошковыми ингаляторами. В них используется несколько (обычно 4—8) доз, запакованных в виде диска. Это позволяет решить проблему точного дозирования лекарственного вещества и защиты его от влаги.
Практически каждый год на фармакологическом рынке появляется одно или несколько устройств, по своим свойствам все более и более приближающихся к "идеальному" ингалятору. Условные требования к такому устройству следующие:
  • удобство применения — простота использования, синхронизация с дыханием; небольшие размеры; содержание большого количества доз; наличие цифрового счетчика доз; относительно невысокая стоимость;
  • общие фармакологические аспекты — создание одинаковых доз лекарственных веществ на протяжении всего срока годности; длительный срок годности; большое число респирабельных частиц; генерация аэрозолей вне зависимости от инспиратор- ного потока пациента; длительная и равномерная генерация аэрозоля с невысокой скоростью; отсутствие фреона.

Резюме
Ингаляционное введение лекарственных средств используется в первую очередь для купирования приступов и лечения бронхиальной астмы.
При ингаляционном введении возникают эффекты, связанные как с местным, так и с системным действием лекарственных веществ.
Ингаляционное введение ЛВ позволяет ускорять время всасывания, обеспечивать избирательность действия на дыхательную систему, вводить газообразные и летучие вещества.
Ингаляционно ЛВ вводят в виде аэрозолей, газов или порошков.
Для ингаляционного введения применяются специальные системы доставки, к которым относятся: дозируемые аэрозольные ингаляторы, содержащие газ-пропеллент; ингаляторы для введения сухого порошкообразного ЛВ, активируемые дыханием; небулайзеры.
  • 60 —

Таблица 1.21. Преимущества и недостатки различных ингаляционных систем

Устройство

Преимущества

Недостатки

Небулайзер

Удобство использования (не требуется координации с вдохом)
Может использоваться в любом возрасте
Возможна доставка любых
доз препарата
Нет высвобождения фреона

Громоздкость Шумная работа Длительное время ингаляции Необходимость подготовки устройства перед ингаляцией
Возможность контаминации аппаратуры

Дозированный
аэрозольный
ингалятор

Портативность Быстрое высвобождение лекарственного вещества Невысокая стоимость Нет необходимости заправлять аппарат перед ингаляцией

Необходимость четкой координации дыхательных движений и работы устройства
Невозможность использования у детей, пожилых, в реанимации Возможность преждевременного прекращения вдоха под влиянием фреона Невозможность использования высоких доз лекарственных веществ Влияние фреона на озоновый слой Земли Отсутствие счетчика доз

Дозированный
аэрозольный
ингалятор,
активируемый
вдохом

Возможность использования при низкой скорости вдоха Активация вдохом (нет необходимости координировать дыхательные движения с работой устройства)
Простота и удобство использования Относительно невысокая стоимость

Отсутствие счетчика доз Несколько больше по размерам, чем "обычные" дозированные аэрозольные ингаляторы

Дозированный аэрозольный ингалятор со спейсером

Простота использования Увеличение легочной экспозиции препарата Относительно невысокая стоимость

Громоздкость
Возможна поломка клапанов

Порошковые
ингаляторы

Требуется меньшая координация
дыхательных движений
и активация устройства
Не требуется задержки вдоха
Портативность
Нет высвобождения фреона

Требуется высокий инспираторный поток
Возможна высокая экспозиция препарата в верхних дыхательных путях Сложность использования больших доз препарата
Невозможность применения у детей, пожилых, а также у больных, находящихся в реанимации Необходимость ознакомления с техникой ингаляции

— 61 —

Источник: Ю. Б. Белоусов, К. Г. Гуревич, «Клиническая фармакокинетика. Практика дозирования лекарств» 2005

А так же в разделе «Ингаляционное введение »