При суммации или потенцировании достигается усиление не только терапевтических, но и побочных эффектов. Лекарственное взаимодействие может быть:

1. Терапевтически целесообразным:

• усиливающим терапевтический эффект (синергизм);
• предупреждающим или нивелирующим развитие побочных эффектов.

2. Терапевтически нецелесообразным:

• ослабляющим или нивелирующим основной эффект (антагонизм);
• увеличивающим вероятность развития побочных эффектов. По клинической значимости выделяют четыре класса лекарственных взаимодействий (табл. 5.1). При наличии лекарственных взаимодействий классов A и B лекарственная терапия не требует какой-либо корректировки. При наличии лекарственных взаимодействий класса С необходима корректировка назначения лекарственных средств, при этом желательно проведение терапевтического лекарственного мониторинга. Если же между лекарственными препаратами наблюдается взаимодействие класса D, то их совместное назначение недопустимо.
  

Различают следующие виды лекарственных взаимодействий:

• фармацевтическое, связанное с физико-химическими взаимодействиями ЛВ вне организма, например, образованием нерастворимых соединений при смешении растворов тио- пентала и суксаметония;
• фармакокинетическое, связанное с изменением фармакокинетических характеристик лекарственных веществ;
• фармакодинамическое, связанное с изменением эффектов препаратов.

Обычно фармакокинетические взаимодействия развиваются из- за взаимодействия лекарственных веществ на этапе всасывания, транспорта с белками крови, метаболизма или элиминации. В результате этого не только изменяется фармакокинетический профиль препарата, но и характер его распределения в организме.

•               Фармацевтическое взаимодействие

Фармацевтическое взаимодействие ЛВ может наблюдаться еще до их введения в организм или же непосредственно в месте их введения. Обычно фармацевтическое взаимодействие является результатом физико-химических реакций ЛВ (например, кислот и щелочей). При этом могут образовываться нерастворимые соединения, изменяться цвет, запах и фармацевтические свойства ЛВ. Обычно фармацевтическое взаимодействие связано с составлением нерациональных прописей. Например, в щелочной среде частично распадаются сердечные гликозиды, что приводит к потере их активности.
Кислые растворы не могут использоваться в качестве основы для ЛВ, являющихся слабыми кислотами (табл. 1.16), т.к. возможно выпадение ЛВ в осадок. В кислых растворах нестабильны бензилпенициллины, ампициллин, гепарин, аминофиллин и др.
Физиологический раствор, имеющий нейтральные значения рН, пригоден для растворения большинства ЛВ. Норадрена-

• 182 —

лин нестабилен при нейтральных значениях рН, однако он хорошо сохраняется в кислой среде.
Барбитураты, дифенин, фенотиазины, амфотерицин, фуро- семид и витамины группы В не рекомендуется смешивать с растворами других ЛВ.
В табл. 5.2. представлены примеры несовместимости ЛВ в растворах.

Таблица 5.2. Несовместимость ЛВ в инфузионных растворах
ЛВ	Несовместимость	Причина
Тиопентал	Суксаметоний	Выпадение осадка
Диазепам	Инфузионная жидкость	Выпадение осадка
Фенитоин	Инфузионная жидкость	Выпадение осадка
Инсулин	Протамин	Снижение активности инсулина
Гепарин	Гидрокортизон Симпатомиметические амины Тетрациклины Аминогликозиды	Инактивация гепарина Образование осадка Образование осадка Образование осадка
Канамицин	Гидрокортизон	Инактивация канамицина
Пенициллины	Гидрокортизон Тетрациклины Гентамицин	Инактивация пенициллинов Образование осадка Инактивация гентамицина
Карбапенициллин	Канамицин Гентамицин	Инактивация карбапенициллина Инактивация гентамицина
Тетрациклины	Пенициллины Сульфаниламиды Гидрокортизон Соли кальция Цефалоспорин Натрия гидрокарбонат	Образование осадка Образование осадка Образование осадка Образование хелатов Образование осадка Образование осадка
Новокаинамид	Фуросемид	Образование осадка
Тиамина бромид	Фуросемид	Образование осадка
Цианокобаламин	Кислота аскорбиновая Кислота никотиновая Кислота фолиевая Пиридоксин Рибофлавин Тиамин	Разрушение витаминов
Аминофиллин	Дибазол	Образование плохорастворимых соединений

Классическим примером физического взаимодействия является образование т.н. эвтектических смесей ЛВ. Они образуются при смешении ЛВ, имеющих высокие криоскопические константы, с ЛВ с низкими температурами плавления. В результате их взаимораспределения образуется непригодная для употребления влажная масса. Это свойство нужно учитывать при выписывании порошков аскорбиновой кислоты, ментола, бромкамфоры, антипирина. Эвтектическим считается сочетание амидопирина с ацетилсалициловой кислотой и кофеина с бензоатом натрия.

• 183 —

Фармацевтическое взаимодействие может наблюдаться и на уровне всасывания ЛВ в ЖКТ. Так, сорбенты, принимаемые одновременно с другими ЛВ, уменьшают их абсорбцию и биодоступность. Ионы кальция, связываясь с тетрациклинами, препятствуют всасыванию последних. Ионообменные смолы (например, холестирамин) взаимодействуют с рядом препаратов (дигоксин, антикоагулянты непрямого типа действия, фе- нилбутазон и др.), которые становятся нерастворимыми и выводятся через кишечник. Так, угнетение всасывания гормонов щитовидной железы под влиянием холестирамина может приводить к развитию гипотиреоза у больных, получающих заместительную гормональную терапию.

• Итак                            —

1. Большинство реакций фармацевтического взаимодействия является предсказуемыми. Их можно избежать, учитывая, что большинство ЛВ относится либо к слабым кислотам, либо к слабым основаниям, поэтому одновременное назначение подобных препаратов приводит к их взаимной нейтрализации.
2. Избежать фармацевтического взаимодействия можно за счет соблюдения режима раздельного дозирования ЛВ.

Взаимодействие на этапе всасывания
Существуют препараты как усиливающие, так и угнетающие всасывание других лекарственных веществ. Клиническое значение могут иметь не только скорость, но и полнота всасывания.
Изменение скорости всасывания имеет значение в тех случаях, когда важно быстро добиться максимального действия препарата. Также это играет роль при выборе времени назначения поддерживающей дозы при длительной терапии с тем, чтобы концентрация препарата не снижалась ниже минимальной терапевтической. Изменение скорости всасывания может повлиять на эффективность лекарственных веществ, терапевтические эффекты которых зависят не от концентрации препарата в крови, а от скорости изменения этой концентрации (см. гл. 2). При замедлении скорости всасывания может снижаться системная биодоступность плохорастворимых препаратов (см. гл. 1).
Изменение полноты всасывания оказывает влияние на биодоступность препарата, а следовательно, на его системные эффекты. В ряде случаев изменение полноты всасывания может влиять и на характер распределения препарата в организме.
Изменение всасывания наблюдается, если лекарственные вещества:

• химически взаимодействуют друг с другом;
• изменяют кислотность желудка;
• влияют на скорость прохождения химуса через желудочнокишечный тракт;
• конкурируют из-за транспортных систем тонкого кишечника;
• влияют на микрофлору кишечника.

Химическое взаимодействие наблюдается, например, при образовании нерастворимых комплексов тетрациклинов с ря-

• 184 —

дом ионов: Са++, Al3+, Fe3+, Mg++ и т.д. (табл. 5.3). По своей сути химическое взаимодействие является частным случаем рассмотренного выше фармацевтического взаимодействия.
Таблица 5.3. Примеры химических взаимодействий лекарственных веществ*

Препарат 1	Препарат 2	Результат взаимодействия
Тетрациклины	Препараты железа	Подавление всасывания указанных препаратов
	Соли кальция	Образование нерастворимых комплексов
	Алюминий - и магнийсодержащие антацидные препараты	Снижение всасывания антибиотиков
Н2-гистаминоблокаторы	Антацидные средства	Уменьшение полноты всасывания Н2-гистаминоблокаторов
Триметоприм Клиндамицин Цефалексин Тетрациклин Тироксин	Холестирамин	Уменьшение всасывания препаратов 1

* Таблицы по лекарственным взаимодействиям составлены на основании следующих источников: Государственный Реестр лекарственных средств (2002); Белоусов Ю.Б., Леонова М.В. (ред). Основы клинической фармакологии и рациональной фармакотерапии (2002); USP DI (1998). При наличии дополнительных источников информации они указаны в ссылке на таблицу.
Изменение кислотности желудочного сока (см. "Энтеральное введение", с. 36) приводит к изменению ионизации молекул лекарственных веществ, которые по своей химической природе являются слабыми кислотами или основаниями. В результате этого изменяются их степень ионизации и, соответственно, системная биодоступность (табл. 5.4). Поэтому рекомендуется раздельное применение препаратов, влияющих на желудочную секрецию других препаратов. Обычно интервал между приемами должен составлять не менее 2 ч.

Таблица 5.4. Взаимодействия лекарственных средств, влияющих на кислотность желудочного сока
Препарат 1	Препарат 2	Результат взаимодействия
Антациды Ингибиторы протонного насоса Н2-гистаминоблокаторы	Слабые кислоты	Снижение всасывания препаратов 2
	Слабые основания	Повышение всасывания препаратов 2
Адсорбенты	Кетоконазол Лансопразол Левофлоксацин Норфлоксацин Офлоксацин Сердечные гликозиды	Снижение абсорбции препаратов 2

• 185 —

КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОКИНЕТИКА Таблица 5.4. Окончание

Препарат 1	Препарат 2	Результат взаимодействия
Адсорбенты	Тетрациклины Тироксин Фенитоин Ципрофлоксацин	Снижение абсорбции препаратов 2
Циметидин	Препараты, метаболизирующиеся цитохромом Р450, изоформы 2C19, 2D6, 3A4,5,7(табл. 3.6)	Снижение скорости метаболизма препаратов 2

Изменение моторики кишечника в первую очередь влияет на полноту всасывания плохорастворимых препаратов (дигок- син, тетрациклин). Снижение их биодоступности отмечается при совместном приеме с холиноблокаторами, антихолинэсте- разными и слабительными средствами. Спазмолитики, опиаты и другие препараты, угнетающие моторику кишечника, повышают биодоступность плохорастворимых препаратов.
Конкуренция из-за транспортных систем наблюдается при наличии однотипных насыщаемых транспортеров, осуществляющих перенос лекарственных веществ из просвета кишечника в кровь1.
Изменение биоценоза кишечника может повлиять на обмен витаминов и косвенно — на эффекты других препаратов. Так, антибактериальные препараты способны подавлять микрофлору кишечника и синтез ею витамина К. Это приводит к потенцированию эффектов непрямых антикоагулянтов.
Другие механизмы взаимодействия на уровне всасывания. Механизмы взаимодействия на уровне всасывания лекарственных веществ не обязательно наблюдаются при их одновременном пе- роральном приеме. Так, адреналин, применяющийся одновременно с местными анестетиками, вызывает спазм капилляров в месте введения, что приводит к замедлению всасывания анестетиков и к потенцированию и пролонгированию их действия. Ряд обезболивающих средств, применяемых при купировании приступа стенокардии, уменьшает степень всасывания дигоксина.
Не всегда эффекты взаимодействия лекарственных веществ на уровне всасывания объяснимы. До настоящего времени не объяснено снижение биодоступности гризеофульвина под влиянием фенобарбитала; нарушение абсорбции индометацина и диклофенака при приеме ацетилсалициловой кислоты; угнетение абсорбции рифампицина под влиянием изониазида и т.д.
Некоторые данные о взаимодействиях лекарственных веществ на уровне всасывания суммированы в табл. 5.5.

Препарат 1	Препарат 2	Результат взаимодействия	Примечание
Глюкокортикоиды	Холестирамин Колестипол	Уменьшение эффектов гидрокортизона	Необходимо раздельное введение лекарств
Дигоксин Дигитоксин	То же	Снижение эффектов сердечных гликозидов	Назначение сердечных гликозидов возможно не ранее чем через 8 ч после приема препаратов 2

Таблица 5.5. Некоторые взаимодействия лекарственных средств на уровне
— 186 —
Таблица 5.5. Окончание

Препарат 1	Препарат 2	Результат взаимодействия	Примечание
Аторзастатин Церивастатин Флувастатин Ловастатин Правастатин Симвастатин	То же	Уменьшение эффектов препаратов 1	Назначение препаратов 1 возможно не ранее чем через 3—4 ч после приема препаратов 2
Фуросемид	То же	Снижение диуретических эффектов	То же
Гормоны щитовидной железы	То же	Уменьшение эффектов гормонов	Назначение гормонов возможно не ранее чем через 6 ч после приема препаратов 2
Вальпроевая кислота	Холестирамин	Уменьшение эффектов вальпроевой кислоты	Назначение вальпроевой кислоты возможно не ранее чем через 3—4 ч после приема препаратов 2
Варфарин	То же	Снижение антикоагулянтных эффектов	То же
Желчные кислоты	Эстрогены Фибраты	Повышение элиминации холестерина с желчью	Необходим контроль содержания холестерина в плазме крови
Простагландины	Фенилбутазон	Увеличение токсического влияния на ЦНС	Следует избегать подобного сочетания препаратов
Рвотные препараты	Нейролептики	Антагонизм	То же
Панкреатин	Акарбоза	Ослабление гипогликемического действия акарбозы	То же

• Итак                            —

1. При совместном применении одни ЛВ могут влиять на скорость и полноту всасывания других ЛВ, приводя к изменению их системной биодоступности.
2. К основным механизмам лекарственного взаимодействия на этапе всасывания относятся: изменение кислотности содержимого желудка; влияние на скорость прохождения химуса через желудочно-кишечный тракт; конкуренция из-за транспортных систем тонкого кишечника; подавление микрофлоры кишечника.

_              Взаимодействие              на              этапе              распределения
Лекарственные вещества, имеющие системное действие, из места введения поступают в кровь. В крови может наблюдаться их взаимодействие с белками плазмы и форменными элементами

• 187 —

(см. также "Транспортные системы лекарственных веществ", с. 74— 75). В результате такого взаимодействия изменяются свободная и связанная фракции лекарственного вещества, что приводит к изменению скорости его метаболизма и элиминации, а в ряде случаев — к изменению характера распределения в органах и тканях3 (табл. 5.6). В первую очередь подобные взаимодействия наблюдаются с лекарственными веществами, имеющими высокую степень связывания с белками крови.
Таблица 5.6. Примеры взаимодействия лекарственных средств на этапе распределения

Препарат 1	Препарат 2	Результат взаимодействия
Индометацин Клофибрат Оксифенилбутазон Салицилаты Фенилбутазон	Варфарин Фенитоин	Вытеснение препаратов 2 из их связи с белками крови, повышение их свободной фракции
Хинидин	Дигоксин	Повышение концентрации дигоксина в крови
Кофеин Аминофиллин	Пенициллины	Повышение проницаемости гематоэнцефалического барьера для препаратов 2
Пробенецид	Амоксициллин	То же

Терапевтически значимое вытеснение лекарственных средств из их связи с белками крови наблюдается при одновременном назначении с:

• антикоагулянтами;
• пенициллинами;
• пероральными противодиабетическими средствами;
• дигитоксином;
• метотрексатом.

В первую очередь из связи с белками крови вытесняются лекарственные препараты. Лекарственные взаимодействия, наблюдающиеся вследствие вытеснения одного ЛВ другим из связи с белком-переносчиком, представлены в табл. 5.7.
Таблица 5.7. Лекарственные взаимодействия, связанные с конкуренцией из-за места связывания транспортных систем крови

Связанное ЛВ	Вытесняющее ЛВ	Результат взаимодействия
Билирубин	Сульфаниламиды Витамин К	Желтуха
Толбутамид	Салицилаты Фенилбутазон	Гипогликемия
Метотрексат	Салицилаты Сульфаниламиды	Агранулоцитоз
Тиопентал	Сульфаниламиды	Пролонгация наркоза
Варфарин	Салицилаты Клофибрат Трихлорацетиловая кислота	Геморрагии

Итак                            —
В основе лекарственных взаимодействий на этапе распределения лежит вытеснение одного ЛВ другим из связи с белком- переносчиком, чаще всего сывороточным альбумином.
Взаимодействие на этапе               метаболизма и элиминации
Лекарственные вещества могут выступать в качестве индукторов и ингибиторов ферментов метаболизма4 (см. гл. 3), тем самым уменьшая или увеличивая время их полувыведения:

• если время полувыведения уменьшается (индукция ферментов), то необходимо повышение дозировки препарата или уменьшение интервала времени между его приемами для поддержания концентрации в плазме крови в пределах терапевтического диапазона;
• если время полувыведения возрастает (ингибирование ферментов), то нужно корректировать дозировку препарата в сторону уменьшения или увеличивать интервалы между его приемами.

В потенцировании действия одного лекарства другим играют роль, по-видимому, не только отмеченные эффекты, но и уменьшение метаболизма веществ в микросомах печени (табл. 5.8). Сильными индукторами печеночного метаболизма (см. табл. 3.3, 3.6) являются барбитураты, карбамазепин, фенитоин, рифампицин, хлоралгидрат, хлордиазепоксид, хлорпромазин, мепробамат, димедрол, трифтазин, амидопирин, кодеин и др. Активными индукторами являются ментол, кофе, алкоголь, а также некоторые пищевые добавки. Некоторые токсические вещества, например, ацетон, бензол, ДДТ, повышают активность печеночного метаболизма. В то же время другие токсические вещества (свинец, ртуть, никель, мышьяк, фенолы, четыреххлористый углерод, анилин и др.) снижают ее.
обычно концентрация в крови препарата-индуктора не оказывает существенного влияния на степень индукции ферментов. Если наблюдается индукция печеночных ферментов, то следует увеличить дозу препарата, метаболизм которого стимулируется, для достижения желаемого терапевтического эффекта.
Ингибирование ферментов печени обычно наблюдается более быстро, чем индукция. Как правило, для развития феномена ингибирования достаточно достижение определенной концентрации препарата-ингибитора. Эта концентрация может быть достигнута даже при его первом приеме. Чем больше концентрация препарата-ингибитора в крови (т.е. чем больше назначенная доза), тем выше вероятность развития лекарственных взаимодействий, связанных с ингибированием ферментов печени. Если же наблюдается угнетение печеночного метаболизма, то необходимо снижение дозы препарата, метаболизм которого угнетен, или же увеличение интервала между его приемами. В противном случае резко повышается вероятность развития нежелательных реакций, связанных с передозировкой.
Так как заранее невозможно рассчитать степень индукции (ингибирования) печеночного метаболизма, то длительное сочетанное назначение ЛВ с индукторами или ингибиторами печеночного метаболизма является показанием к проведению ТЛМ.
Взаимодействие ЛВ на уровне печеночного метаболизма может быть связано с изменением не только активности ферментов печени, но и печеночного кровотока. Особенно это касается препаратов с высоким уровнем пресистемного метаболизма (пропра- нолол, метопролол, большинство ингибиторов АПФ и др.). Замедление печеночного кровотока, например, под влиянием Р-ад- реноблокаторов, ухудшает метаболизм указанных препаратов.
Аналогично тому, как это выше описано для печени, возможно, существует интерференция и в процессах экскреции. В результате вытеснения концентрация вещества в интерстициальной жидкости и внутри клеток возрастает, клубочковая фильтрация увеличивается, а метаболизм и активная секреция вытесняемого лекарства уменьшаются.
Обычно взаимодействие лекарственных веществ на этапе элиминации наблюдается из-за изменения рН мочи5 (см. "Выделение лекарственных веществ почками", с. 114). Так, бикарбонат натрия увеличивает скорость выведения барбитуратов и салицилатов.
Также может наблюдаться конкуренция лекарственных веществ из-за транспортных систем канальцев почек6. Так, пробеницид снижает выделение пенициллинов. Фуросе- мид замедляет экскрецию Р-лактамных антибиотиков (табл. 5.9).
Взаимодействие лекарственных препаратов на уровне их выведения может привести к развитию побочных эффектов. Так, фенилбутазон, подавляя выведение оксиацетогексамидина, приводит к развитию гипогликемии.

• 190 —
  

1. При совместном применении одни ЛВ могут влиять на скорость метаболизма и/или экскреции других ЛВ.
2. Индукция ферментов печеночного метаболизма развивается в течение длительного времени, обычно 7—10 и более дней приема препарата-индуктора. При этом концентрация препарата- индуктора в плазме крови не имеет существенного значения.
3. Ингибирование ферментов зависит от концентрации препаратов-ингибиторов, а не от длительности их приема. Даже однократный прием подобных ЛВ в высокой дозе может привести к ингибированию ферментов.
4. Взаимодействие ЛВ на уровне печеночного метаболизма может быть связано с изменением не только активности ферментов печени, но и печеночного кровотока.
5. Длительное сочетанное назначение ЛВ с индукторами или ингибиторами печеночного метаболизма является показанием к проведению ТЛМ.

Фармакодинамические               взаимодействия
Фармакодинамические взаимодействия лекарственных веществ связаны со следующими основными механизмами:

1. Конкуренция из-за рецепторов. Конкурировать могут как агонисты, так и антагонисты. Так, у больного с глаукомой, получающего пилокарпин, назначение атропина в качестве спазмолитика может привести к резкому повышению внутриглазного давления.
2. Изменение кинетики лекарственных веществ в месте действия, что может быть связано с изменением их всасывания, распределения, метаболизма и элиминации (см. выше).
3. Влияние на синаптическую передачу. Так, резерпин приводит к истощению запасов катехоламинов, разрушающихся

• 191 —

МАО. Если одновременно с резерпином назначить ингибиторы МАО, то нарушится метаболизм катехоламинов, что приведет к резкому повышению АД.

4. Взаимодействие эффектов лекарственных средств, если они вызывают противоположные эффекты.

В ряде случаев фармакодинамические взаимодействия ЛВ могут приводить к развитию нежелательных реакций (табл. 5.10).
Таблица 5.10. Фармакодинамические взаимодействия,
приводящие к развитию нежелательных реакций

ЛВ 1	ЛВ 2	Результат
Миорелаксанты	Аминогликозиды	Усиление курареподобного эффекта, т.к. препараты двух групп ухудшают нейромышечную передачу
Опиоиды	Нейролептики	Угнетение деятельности дыхательного центра
Алкоголь	Изониазид Парацетамол	Усиление гепатотоксических эффектов препаратов
Алкоголь	Нитрофураны Имидазолы	Непереносимость алкоголя
Средства, угнетающие ЦНС	Бензодиазепины Барбитураты Антагонисты Н2-рецепторов	Нарушение концентрации, внимания
Трициклические антидепрессанты	Адреномиметики	Гипертонический криз
Трициклические антидепрессанты	М-холиноблокаторы	Задержка мочи
Р-адреномиметики	Галотан	Экстрасистолия
Р-адреноблокаторы	Верапамил Дизопирамид Дилтиазем	Усиление отрицательных ионотропного, хромотропного и дромотропного эффектов
Петлевые диуретики	Аминогликозиды	Ототоксичность

Как видно из приведенных данных, существует большое число механизмов взаимодействия лекарственных средств. Многие из них изучены недостаточно. Поэтому, чтобы избежать возможных лекарственных взаимодействий и связанных с ними побочных эффектов терапии, следует отдавать предпочтение монотерапии по сравнению с комплексным лечением (если только это позволяет клиническая ситуация).
15-1 Резюме

• Механизмы взаимодействия ЛС чрезвычайно разнообразны.
• Не все механизмы взаимодействия объяснены или изучены.
• Лекарственные взаимодействия не обязательно развиваются при одномоментном приеме ЛС.

• 192 —

Чтобы избежать лекарственных взаимодействий, по возможности следует отдавать предпочтение монотерапии по сравнению с комплексным лечением.