Парентеральное введение лекарственных средств

                Инъекционное введение
Выше мы неоднократно подчеркивали необходимость поддержания концентрации лекарства в тест-ткани в заданном диапазо
  • 20 —

не, так называемом терапевтическом коридоре (от минимальной терапевтической до минимальной токсической концентрации). Это требование является необходимым для оптимизации фармакотерапии (см. гл. 7), т.е. для повышения ее эффективности и снижения вероятности развития побочных эффектов. Необходимо отметить, что концентрация лекарственного вещества в тест- ткани в конечном итоге определяется следующими факторами:
  • способом введения;
  • режимом дозирования;
  • химической природой препарата;
  • особенностями пациента;
  • лекарственными и другими взаимодействиями.

Рассмотрим первый из указанных факторов подробнее.
Все пути введения лекарственных веществ в организм можно разделить на две большие группы (см. рис. 1.2): энтеральное (через желудочно-кишечный тракт), парентеральное (минуя желудочно-кишечный тракт). Каждый из путей введения имеет свои особенности, которые рассматриваются ниже.
При инъекционном внутривенном (в/в) введении лекарственные вещества поступают непосредственно в кровоток, при этом практически сразу же достигается максимальная концентрация ЛВ в крови и развивается максимальный эффект, поэтому опасно одномоментно в/в вводить сильнодействующие препараты. При одномоментном (струйном, болюсном) в/в введении лекарственного вещества сразу же наблюдается снижение его концентрации в крови (рис. 1.6а), что соответствует процессам элиминации и метаболизма.
При капельном инфузионном введении происходит постепенное смешивание ЛВ с кровью. Соответственно, терапевтический эффект развивается медленнее, чем при быстром внутривенном введении. Поэтому вероятность развития побочных эффектов, связанных с передозировкой препарата, меньше. Кроме того, всегда можно прекратить лечение при непереносимости терапии.

a)
б)


Рис. 1.6. Схема изменения концентрации гипотетического лекарственного вещества в плазме крови после его внутривенного введения: (а) одномоментное введение, (б) капельное введение
  1. — накопление лекарственного вещества
  2. — стационарная (постоянная) концентрация
  3. — снижение концентрации


— 21 —


Среднее время полной рециркуляции крови в конечностях примерно равно 13 сек, и достаточно 4—5 таких циклов для установления концентрации ЛВ в плазме крови на постоянном уровне. Поэтому уже примерно через 1—2 мин после начала в/в капельного введения концентрация ЛВ в крови становится стабильной. После прекращения инфузии наблюдается снижение концентрации, характеризующее процессы элиминации и метаболизма (рис. 1.6б).
При в/в введении ЛВ проще всего контролировать их концентрацию в плазме крови. Если пренебречь процессами распределения ЛВ в организме, то, разделив дозу введенного лекарственного вещества на 5 л (средний объем крови), можно рассчитать его максимальную концентрацию:
С lt; m ,              (1.1)
Cmax lt; 5л
где m — доза лекарственного вещества.
Если рассчитанная по формуле (1.1) максимальная концентрация ЛВ оказалась больше максимальной терапевтической или минимальной токсической, то дозу следует снизить*.
Таким образом, преимущество в/в введения заключается в возможности быстрого достижения максимальной концентрации ЛВ (а значит, и быстрого развития терапевтического эффекта). Кроме того, в/в можно вводить препараты, разрушающиеся в ЖКТ, мышцах и т.д. (см. ниже). Между тем этот путь введения лекарственных веществ имеет ряд недостатков: он болезнен, требует обязательного участия квалифицированного медицинского персонала; может привести к заражению пациента гепатитом, ВИЧ и другими инфекциями, к развитию осложнений, связанных с проведением самой инъекции, например, тромбозу (табл. 1.3).

Таблица 1.3. Преимущества и недостатки внутривенного введения лекарственных препаратов

Преимущества

Недостатки

Быстрое достижение терапевтического эффекта

Болезненность

Возможность рассчитать максимальную концентрацию лекарственного вещества в плазме крови

Необходимость участия квалифицированного медицинского персонала

Возможность инъекций препаратов, разрушающихся при других путях введения

Существует вероятность инфицирования пациента

Возможно развитие осложнений инъекций, например, тромбоза, эмболии


* Однако, как будет показано в гл. 2, формула (1.1) дает ошибочный результат для большинства лекарственных препаратов, что связано с процессами их распределения.
  • 22 —

Образование тромба в месте введения — наиболее частое осложнение в/в инфузии. Оно определяется:
  • взаимодействием между компонентами гемостаза и сосудистой стенки;
  • способом введения: одномоментно, капельно;
  • правильностью проведения процедуры;
  • химической структурой лекарственного вещества;
  • степенью очистки препарата. Так, в зарубежной практике эритромицин широко используется для в/в введения, при этом побочные эффекты не описаны, тогда как применение отечественного препарата сопряжено с высоким риском тромбообразования10.

При внутримышечном (в/м) введении лекарственное вещество вначале поступает в мышцу и накапливается в ней, а потом всасывается в кровь. В этом случае мышца выступает в качестве "депо" для ЛВ, а в плазме крови его концентрация вначале нарастает, что соответствует процессу всасывания, а затем убывает, что определяется процессами метаболизма и выведения (рис. 1.7). Характерно, что, в отличие от в/в капельного введения, при в/м введении концентрация лекарственного препарата в плазме крови не находится на постоянном уровне (см. рис. 1.6б).

C



i

А


Cmax

—г

\



2


1


C

0 t max t

Рис. 1.7. Схема изменения концентрации гипотетического лекарственного вещества в плазме крови при внутримышечном введении
  1. — увеличение
  2. — снижение его концентрации в плазме крови

Скорость поступления в первую очередь определяется степенью развитости капилляров в мышце: она максимальна в плече и минимальна в ягодице (рис. 1.8а). В среднем уже через 10—30 мин после в/м введения концентрация ЛВ в плазме крови достигает максимального значения11. Однако при в/м введении существует вероятность повреждения нервов, сосудов; она наибольшая в бедре и наименьшая в ягодице (рис. 1.8б). Кроме того, после инъекций в мышцах может развиваться болезненность, абсцессы. Поэтому чаще всего в/м инъекции делаются в ягодичную область. Чтобы свести к минимуму побочные реакции, связанные с в/м инъекцией, объем вводимого препарата обычно не должен превышать 10 мл.
Некоторые ЛВ (гепарин, аминофиллин, сердечные гликозиды и др.) разрушаются ферментами, находящимися в мышце, или приводят к развитию гематомы, поэтому их не рекомендуется вводить внутримышечно. Преимущества и недостатки в/м введения лекарственных препаратов суммированы в табл. 1.4.
О

Таблица 1.4. Преимущества и недостатки внутримышечного введения лекарственных препаратов

Преимущества

Недостатки

Быстрое достижение максимальной концентрации в плазме крови и быстрое развитие терапевтического эффекта

Болезненность

Возможность введения препаратов, разрушающихся при других путях введения

Возможность повреждения сосудов или нервов

Зависимость скорости всасывания от капиллярного кровотока

Необходимость участия медицинского персонала


Следует иметь в виду, что даже при интенсивном кровотоке в/м введение позволяет только части ЛВ всасываться в системный кровоток. Степень всасывания можно рассчитать по формуле:
  • 24 —

w=mm—х ioo%,              (1.3)
m введ
где m^oeb — масса ЛВ, поступившего в кровь, m^g — введенная масса ЛВ (доза).
Таким образом, степень всасывания характеризует часть ЛВ, которая попала из места введения в кровь. Чем больше всасывание, тем бoльшая часть лекарственного вещества поступает в системный кровоток. При 100% степени всасывания все введенное ЛВ поступает в кровь. Наоборот, при снижении всасывания наблюдается уменьшение поступления ЛВ в кровоток. При всасывании, равном 0%, ЛВ не поступают из мышцы в кровь и не обладают системным действием.
Степень Формула (1.3) отражает только процессы поступления ЛВ из биодоступности места введения в организм, а не развитие терапевтического эффекта. Считается, что более адекватно терапевтические эффекты одного и того же препарата при разных путях введения могут сравниваться за счет определения отношения площадей под фармакокинетическими кривыми. Это отношение называется степенью биодоступности:
где AUCв/м — площадь под фармакокинетической кривой при внутримышечном введении, AUCв/в — то же при внутривенном введении.
Таким образом, биодоступность характеризует не только часть препарата, поступившего в системный кровоток при внутримышечном введении по сравнению с внутривенным, но и продолжительность его выведения из организма. Поэтому наиболее просто термин биодоступность можно определить как эффективность поступления лекарственного вещества в кровоток при любых путях и способах введения по сравнению с внутривенным, т.е. понятия "биодоступность" и "всасывание" отличаются. Для одного и того же ЛВ степени биодоступности и всасывания могут быть разными. Так, внутримышечное введение лидокаина обуславливает его всасывание на уровне 80% и биодоступность — 20%.
С практической точки зрения для определения биодоступности достаточно сравнить площади под фармакокинетическими кривыми при различных путях их введения. Степень уменьшения площади под кривой будет характеризовать биодоступность, и это положение выражено на рис. 1.9.
Биодоступность ЛВ при инъекционном введении определяется:
  • местом введения;
  • скоростью локального кровотока у данного пациента;
  • активностью ферментов, метаболизирующих ЛВ;
  • химической структурой исходного соединения.

Различают следующие виды биодоступности:
  • абсолютная биодоступность — часть дозы ЛВ (в %), которая достигла системного кровотока после внесосудистого введения, равна отношению AUC после введения исследуе-
  • 25 —

мым методом (внутрь, внутримышечно и др.) к AUC после внутривенного введения;
  • относительная биодоступность, которую определяют с целью сравнения биодоступности двух лекарственных форм;
  • общая биодоступность — часть принятой внутрь дозы препарата, которая достигла системного кровотока в неизмененном состоянии и в виде метаболитов, образовавшихся в процессе всасывания в результате так называемого пресис- темного метаболизма.

О
При инъекционном подкожном (п/к) введении подкожноподкожное введение жировая клетчатка выступает в качестве "депо" для лекарственного препарата. Скорость поступления лекарственных веществ и их биодоступность обычно уменьшаются по сравнению с в/м введением. Это обеспечивает более медленное развитие терапевтического эффекта, сохраняющегося в течение более длительного времени11. Так, инсулин при инсулин-за- висимой форме сахарного диабета вводят п/к для постепенного, медленного и достаточно равномерного поступления препарата. При этом энтеральное введение данного препарата невозможно из-за того, что в желудочно-кишечном тракте инсулин практически на 100% разрушается. Преимущества и недостатки п/к пути введения суммированы в табл. 1.5.
  • 26 —

Инъекционное
Таблица 1.5. Преимущества и недостатки подкожного пути введения лекарственных препаратов

Преимущества

Недостатки

Медленное всасывание

Болезненность

Достижение концентрации препарата в плазме крови, близкой к стационарной, что обеспечивает стабильный терапевтический эффект

Зависимость скорости всасывания от местного кровотока

Возможность введения препаратов, разрушающихся при других путях введения

Неэффективность при серьезных нарушениях местного кровообращения, например, при шоке

Возможность развития воспаления, гематомы в месте введения

Необходимость участия медицинского персонала

При п/к введении лекарственных препаратов точно так же, как и при в/м, возможно их разрушение в месте введения, где может наблюдаться болезненность, развитие абсцесса. Аналогично описанному выше, часть лекарственного препарата, поступившего из места введения в системный кровоток, характеризует степень биодоступности.
Итак                            —
  1. Различают инъекционное внутривенное, внутримышечное и подкожное введение лекарственных препаратов.
  2. В/в введение позволяет максимально быстро достигнуть необходимой концентрации ЛВ в плазме крови. При в/в введении биодоступность ЛВ составляет 100%.
  3. При в/м введении можно вводить ЛВ, разрушающиеся при других путях введения. Объем в/м инъекции обычно ограничивается 10 мл.
  4. Подкожное введение ЛВ способствует их постепенному поступлению в кровь. П/к введение неэффективно при существенных нарушениях местного кровотока.
  5. При в/м и п/к введении только часть ЛВ поступает в системный кровоток.
  •               Чрезкожное введение12

Кожа (рис. 1.10) является естественным барьером, она защищает тело от неблагоприятного воздействия внешней сре- ды13. Защита обеспечивается путем создания многослойного труднопреодолимого барьера, который удерживает чужеродные вещества и организмы от их проникновения во внутреннюю среду. Кожа является также первичным сенсорным органом, участвует в процессах термогенеза. На коже широко представлены биоценозы симбиотических микроорганизмов, которые препятствуют размножению патогенных микробов.
  • В русскоязычной литературе также используется термин "трансдермальное".
  • 27 —


Рис 1.10. Схема строения кожи
Raviolli — тип
Герметичный

Резервуар с лекарством
металлопластиковый
ламинат
Полимерная мембрана с контролируемым высвобождением
> Адгезивный слой
Матриксный тип
Герметичная подкладка
Адгезивный
¦ матриксный резервуар, содержащий препарат
Рис. 1.11. Трансдермальные терапевтические системы
Препараты В быту широко используются вещества, наносимые на кожу, местного относящиеся к косметическим средствам. Традиционно в фар- применения макологии накожно наносятся препараты местного применения (ранозаживляющие, противовоспалительные и т.д.). Это связано с практически полным отсутствием поступления ЛВ в кровоток, а следовательно, с уменьшением проявления сис-
  • 28 —

темных (в первую очередь побочных) эффектов14. Это особенно важно для препаратов с широким спектром побочных эффектов, узким терапевтическим диапазоном, например, для гормонов и их синтетических аналогов, антибактериальных препаратов, коагулянтов. Так, при местном применении эритромицина его биодоступность не превышает 3—5%, что позволяет эффективно использовать его, например, для лечения угревой сыпи без риска развития дисбактериоза кишечника.
Однако в последние годы наблюдается возрастающий интерес к разработке лекарственных средств, которые при накожном применении оказывали бы системное действие15. Так как число молекул, которые могли бы проникать через кожу, ограниченно (фактически это некоторые липофильные и низкомолекулярные неорганические соединения)16, то интенсивно разрабатываются специальные системы доставки лекарственных веществ — так называемые трансдермальные терапевтические системы. Не вдаваясь в подробности устройства трансмембранных систем, отметим, что все они содержат следующие принципиальные компоненты (рис. 1.11):
  • основная мембрана, которая защищает препарат от неблагоприятного действия окружающей среды и препятствует его поступлению в окружающую среду;
  • резервуар для хранения, растворения и высвобождения препарата;
  • мембрана, прилегающая к коже и обеспечивающая равномерное поступление препарата;
  • клей, обеспечивающий крепление трансдермальной терапевтической системы;
  • защитная оболочка для хранения.

За счет использования трансдермальных терапевтических систем в организм человека удается вводить ЛВ, разрушающиеся при их пероральном применении. Инъекционное же их введение болезненно и требует участия медицинского персонала17. Между тем трансдермальная терапевтическая система может быть использована пациентом самостоятельно. Специальная конструкция мембраны, прилегающей к коже, обеспечивает длительное и равномерное поступление лекарственного препарата в кровь, сохранение его концентрации на постоянном уровне (рис. 1.12) в течение длительного времени (до 7 дней). Это особенно важно в тех случаях, когда необходима длительная поддерживающая терапия.
Однако трансдермальные терапевтические системы имеют ряд недостатков. При их использовании может возникнуть раздражение, сенсибилизация кожи.
Развитие контактного дерматита и контактной сенсибилизации — наиболее частые осложнения, возникающие при чрез- кожном применении лекарственных веществ. При их появлении необходимо немедленно рассмотреть вопрос об отмене терапии или изменении пути введения препарата. При необходимости продолжения чрезкожного введения лекарственных веществ или выраженном контактном дерматите рекомендуется использовать местные кортикостероиды18.
Технология производства трансдермальных терапевтических систем предполагает, что лишь небольшая часть препарата поступает в кровь, а это удорожает лечение. Преимущества и недостатки трансдермальных систем суммированы в табл. 1.6.
  • 29 —


Рис. 1.12. Схема изменения концентрации гипотетического лекарственного вещества в плазме крови при чрезкожном введении
  1. — увеличение
  2. — стационарная концентрация
  3. — снижение его концентрации в плазме крови


Таблица 1.6. Преимущества и недостатки трансдермальных систем доставки лекарственных веществ

Преимущества

Недостатки

Удобство для пациента

Повышение стоимости терапии

Нет необходимости участия медицинского персонала

Возможность развития контактного дерматита

Обеспечение постоянной концентрации препарата в плазме крови

Ограниченный спектр препаратов

Снижение частоты применения лекарственной формы

Увеличение времени развития терапевтического эффекта по сравнению с внутривенным введением

Возможность быстрой отмены/прекращения поступления препарата при развитии нежелательных реакций

Возможность использования в случае разрушения действующего вещества при других путях введения

Используя трансдермальные терапевтические системы, следует помнить, что они:
  • наносятся только на чистую кожу, не имеющую порезов, ссадин, ранок, следов укусов насекомых, невусов и т.д.;
  • крепятся вдали от наружных половых органов, молочных желез;
  • каждый раз наносятся на новое место (необходимо чередование мест нанесения);
  • надежно крепятся к коже, обеспечивая плотный контакт с ней. Например, трансдермальные терапетические системы не следует крепить вблизи мест сгибов.

В настоящее время разработаны трансдермальные транспортные системы для гормонозаместительной терапии19, лечения никотиновой зависимости, сердечно-сосудистых заболеваний,
  • 30 —

аналгезии и т.д. Многие из этих препаратов представлены на фармакологическом рынке РФ или других стран (табл. 1.7). Арсенал этих средств продолжает постоянно расширяться.
Таблица 1.7. Примеры трансдермальных терапевтических систем

Действующее
вещество

Фирма-
разработчик

Препарат

Продолжительность
действия

Клонидин

Boehringer Ingelheim

Catapres TTS

7 дней

Никотин

Novartis

Никотинелл

24 ч

Elan

Prostep

24 ч

SmithKline Beecham

Nicoderm CQ

24 ч

Нитроглицерин

Shering-Plough

Нитро-дур

12—14 ч

Schwarz Pharma

Депонит

12—14 ч

Скополамин

Novartis

Transderm Scop

3 дня

Тестостерон

Novartis

Testoderm

24 ч

SmithKline Beecham

Androderm

24 ч

Фентанил

Janssen Cilag

Дюрогезик

3 дня

17в-эстрадиол

Berlex Labs

Климара

7 дней

Novartis

Эстрадерм

3 дня

Трансдермальные терапевтические системы — не единственный способ чрезкожной доставки лекарственных веществ. Для этой цели могут быть использованы многие физико-химические факторы:
  • Электрофорез основан на приложении электрического поля к месту аппликации лекарственного вещества. При этом движение заряженных молекул ускоряется20,21.
  • Лазерное излучение. Под влиянием терапевтического низкоинтенсивного лазерного излучения открываются подкожные кровеносные капилляры, ускоряется кожный кровоток. Вероятно, кроме этого лазерное излучение также способствует повышению проницаемости кожи22.
  • Липосомы и мицеллы (рис. 1.13) позволяют "заключить" гидрофильное лекарственное вещество в липофильную оболочку, что повышает способность подобного комплекса проникать через кожу23, 24.
  • Ультразвук, магнитные поля и др.


Молекулы лекарственного



вещества


Слой фосфолипидов




Рис. 1.13. Схема мицеллы

— 31 —


  • Итак                            —
  1. При накожном нанесении большинства препаратов всасывание ЛВ в кровь и системное действие практически отсутствуют. Они оказывают местное действие.
  2. Разработаны трансдермальные терапевтические системы, которые обеспечивают развитие системных эффектов ЛВ при гормонозаместительной терапии, лечении никотиновой зависимости, сердечно-сосудистых заболеваний, аналгезии.
  3. К другим способам чрезкожной доставки ЛВ относятся: электрофорез, лазерное излучение, липосомы и мицеллы, ультразвук и магнитные поля.

Интраназальное введение
Слизистые оболочки выстилают внутренние органы, сообщающиеся с внешней средой (влагалище, желудочно-кишечный тракт, легкие и т.д.), а также глаза. Введение лекарственных веществ через слизистые оболочки* обычно используется для местной терапии. Так, например, назначаются глазные капли, вагинальные суппозитории. Вводимые лекарственные вещества преимущественно оказывают местное действие и поэтому характеризуются меньшим количеством побочных эффектов и менее выраженными лекарственными взаимодействиями, чем аналогичные препараты при системном применении.
Однако с поверхности как кожи, так и слизистых оболочек может происходить всасывание лекарственных веществ и их поступление в системный кровоток. Обычно с системной пер- систенцией действующих веществ связаны их побочные эффекты и лекарственные взаимодействия.
Одним из специфических путей введения лекарственных препаратов является их распыление в носовой полости. Он основан на способности ряда лекарственных веществ всасываться в слизистой оболочке носовой полости и поступать в системный кровоток. Несмотря на то что до недавнего времени интраназальное введение лекарств преимущественно использовалось в качестве местной терапии (например, при рините), в последние годы наибольшее значение приобретает введение именно тех лекарственных веществ, которые в дальнейшем оказывают системное действие25,26 (табл. 1.8). Достоинства и недостатки применения интраназальных лекарственных форм приведены в табл. 1.9.
Особое внимание исследователи уделяют возможности ин- траназального применения препаратов, которые не всасываются при пероральном применении или разрушаются в желудочно-кишечном тракте, в частности, лекарственные вещества пептидной или белковой природы. На сегодняшний день известно уже более 30 белково-пептидных гормонов, которые всасываются при интраназальном применении.
ПРИМЕР. В частности, обнаружено, что холецистокинин оказывает длительное действие на функциональную активность центральной нервной системы (ЦНС) при интраназальном введении, тогда как при других путях введения наблюдается его полное разрушение в желудочно-кишечном тракте или быстрая деградация под влиянием ферментов плазмы крови29.
  • Введение через слизистые оболочки ЖКТ рассматривается более подробно — "Пероральное введение", с. 39; через легкие — "Ингаляционное введение", с. 50.
  • 32 —

-Ф-
Таблица 1.8. Некоторые препараты для интраназального применения, имеющие преимущественно системное действие27

Препарат

Действующее
вещество

Фирма-
производитель

Фармацевтическая
группа

Стадол НС

Буторфанол

Bristol-Myers Squibb

Наркотические
анальгетики

Имигран

Суматриптан

GlaxoSmithKline

Серотонинергические
средства

Аллергодил

Азеластил

ASTA Medica

Н-1-антигистаминные
средства

Гистимед

Левокабастин

Janssen Cilag

Н-1-антигистаминные
средства

Виброцил

Сложный состав

Consumer Health SA

а-адреномиметики,
Н-1-антигистаминные
средства

ИРС19

Антигенные
детерминанты
19 штаммов бактерий

Solvay Pharma

Иммуномодуляторы

Кромгексал

Кромоглициевая
кислота

Hexal AG

Стабилизаторы мембран тучных клеток

Адиуретин СД

Десмопрессин

Ferring-Lechiva

Гормоны гипоталамуса, гипофиза, гонадотропины и их антагонисты

Окситоцин

Окситоцин

Ferring-Lechiva

Гормоны гипоталамуса, гипофиза, гонадотропины и их антагонисты

Альдецин
Беконазе
Насобек

Беклометазон

Shering-Plough
GlaxoSmithKline
Galena/
Norton Healthcare

Глюкокортикоиды

Супрефакт

Брусерелин

Aventis

Антагонисты гормонов

Миакальцик

Кальцитонин

Sandoz Pharma

Корректоры метаболизма костной и хрящевой ткани

Полиоксидоний

Полиоксидоний

ГНЦ — Институт
иммунологии,
Иммафарма

Иммуномодуляторы

Семакс

Сложный состав

ИМГ РАН

Психостимуляторы и ноотропы

Таблица 1.9. Преимущества и ограничения к применению интраназальных препаратов28

Преимущества

Недостатки

Наличие центрального действия (за счет того, что обонятельные нервы лишены гематоэнцефалического барьера, поэтому препараты из носовой полости могут сразу же поступать в головной мозг)

Возможно раздражение или контактная сенсибилизация слизистой носа, причиной которых является неблагоприятное взаимодействие активных или неактивных компонентов со слизистой

  • 33 —

  • Таблица 1.9. Окончание


Преимущества

Недостатки

Высокая биодоступность

Только небольшой процент лекарства может проникнуть в системный кровоток, что ведет к увеличению стоимости препарата

Возможность применения препаратов, разрушающихся при других путях введения

Интраназальная система доставки препаратов может быть использована только для лекарств, обладающих определенными физико-химическими свойствами

Удобство и легкость применения. Быстрота развития системного эффекта

Невозможность обеспечения постоянной, без колебаний концентрации препарата в крови и связанные с этим неблагоприятные реакции


Возможность изменения эффекта препарата по сравнению с другими путями введения

Из-за быстрого всасывания препаратов в носовой полости скорость развития терапевтического эффекта при интрана- зальном введении сравнима с инъекционным путем введения. Уже через 5—10 мин после интраназального применения лекарственных веществ развивается системный эффект30.
Однако интраназальное применение лекарственных веществ имеет ряд ограничений. В частности, скорость биения ресничек эпителия 5 мм/мин, поэтому если действующее вещество ввести просто в виде жидкости или порошка, то оно быстро не всасывается и просто выводится из организма со слизью. При попытке решить эту проблему в состав готовых лекарственных форм были включены поверхностно-активные вещества. Однако они способны приводить к раздражению и воспалению слизистой оболочки носовой полости и повышают потенциальную аллергенность лекарственного препарата. В настоящее время для интраназального введения чаще всего используются специальные распылители-дозаторы (meter-dose nebulizer). Одновременно решается вопрос дозировки лекарственного препарата, так как при каждом нажатии высвобождается строго определенное количество активного вещества. Обычно ЛВ в распылителях находятся в виде растворов или суспензий с добавлением специальных веществ, повышающих вязкость лекарственной формы для того, чтобы замедлить эвакуацию действующего вещества из носовой полости. В дозирующих аэрозолях действующее вещество находится под давлением (примерно три атмосферы), что препятствует бактериальной контаминации31.
При интраназальном применении препаратов возникает также проблема воспалительно-дегенеративных заболеваний носовой полости. В частности, банальный ринит может существенным образом ускорить эвакуацию ряда лекарств и их биодоступность при интраназальном введении32. До настоящего времени практически не изучено влияние воспалительно-дегенеративных заболеваний слизистой оболочки носовой полости на биодоступность лекарственных веществ и скорость их всасывания, а следовательно, на эффективность их терапевтического применения. Это ограничивает возможность широкого терапевтического интраназального применения препаратов. Лишь для некоторых лекарственных средств проведены исследования по сравнительной биодоступности и фармакокинетике при различ

Источник: Ю. Б. Белоусов, К. Г. Гуревич, «Клиническая фармакокинетика. Практика дозирования лекарств» 2005

А так же в разделе «  Парентеральное введение лекарственных средств »