Взросление и старение, являющиеся нормальными физиологическими процессами развития каждого живого организма, оказывают существенное влияние на особенности фармакокинетики лекарственных веществ. Для того чтобы говорить о возрастных особенностях фармакокинетики, необходимо выделить основные возрастные группы. Чаще всего в литературе, посвященной возрастным особенностям фармакокинетики, выделяют следующие группы:

• новорожденные (neonate) — с момента рождения до 1 месяца;
• младенцы (infant) — месяц — 2 года;
• дети (child) — 2 года — 12 лет;
• подростки (aldoscent) — 12—19 лет;
• взрослые (adult) — 19—60 лет;
• пожилые (elder) — 60—75 лет;
• старики (old men) — старше 75 лет.

Для каждого возрастного периода характерны определенные заболевания, что обуславливает различную частоту использования тех или иных препаратов в зависимости от возраста. В качестве иллюстрации этого положения на рис. 4.2 приведены данные исследования19, в котором сравнивалась частота назначения нитрофурантоина (бактерицидный препарат, использующийся в урологической практике) и дигок- сина (сердечный гликозид) в Швеции. Как следует из данных рисунка, нитрофурантоин наиболее часто назначается лицам в возрасте 15—59 лет, тогда как дигоксин чаще используется лицами в возрасте 70—79 лет.
Возраст, лет
Рис. 4.2. Частота использования нитрофурантоина и дигоксина в различных возрастных группах

• 133 —

Возрастные              Помимо частоты использования лекарственных веществ в
особенности зависимости от возраста, с нашей точки зрения, существует фармакокинетики ЛВ несколько основных факторов, определяющих особенности
фармакокинетики лекарственных препаратов в различных
возрастных группах:

1. С возрастом изменяется масса тела и почечный клиренс лекарственных веществ, причем у детей клиренс возрастает пропорционально не массе тела, а его поверхности.
2. У новорожденных, в первую очередь, недоношенных детей наблюдается недоразвитость ферментативных систем печени. Из-за этого метаболизм ряда лекарственных веществ у детей может отличаться от такового у взрослых (табл. 4.4).
3. У              детей строение нефрона отличается от такового у взрослых, что обуславливает особенности скорости элиминации ЛВ с мочой.
4. Женщины репродуктивного возраста часто употребляют гормональные противозачаточные препараты, что может приводить к изменению метаболизма ряда других лекарственных веществ (см. гл. 5). См. также "Фармакокинетика при беременности и лактации', с. 153.
5. У пожилых людей редко наблюдается одно заболевание, требующее назначения монотерапии, им необходима комплексная терапия. Кроме того, у пожилых людей, как правило, имеются сопутствующие заболевания, влияющие на фармакокинетику: почечная, печеночная, сердечная недостаточность и др.

Таблица 4.4. Возрастные аспекты развития ферментов, метаболизирующих лекарственные препараты20
Фермент	Период развития	Примеры препаратов
Гидроксилаза	Постнатальный	Анилин, бензоперен, метахинолон
Глукоронилтрансфераза	Поздний эмбриональный Постнатальный Эмбриональный (ферменты матери)	Оксазепам, о-аминофенол, р-нитрофенол, хлорамфеникол, морфин, салицилаты Хлороквин
N-деалкилаза	Постнатальный	Амидопирин
N-демитилаза	Неонатальный	Фенобарбитал, вальпроевая кислота, дифенилгидантоин
Моноаминоксидаза	Постнатальный	Моноамины
Цитохром Р450	Зависит от изоформы: для части ферментов — эмбриональный, для других — постнатальный (до 3 лет)	Развитие в постнатальный период способности метаболизировать барбитураты, кофеин, этанол, никотин, нейролептики, димедрол
?	Постнатальный	Фенобарбитал, карбамазепин, толбутамид, парацетамол

• 134 —
  

Возрастные Перечисленные выше факторы и ряд других причин оказыва- особенности ют влияние на фармакокинетику. В частности, с возрастом сни- биодоступности жается почечный клиренс креатинина, что приводит к задержке ЛВ при пероральном лекарственных веществ в организме. В качестве примера в приеме табл. 4.5 приводятся сравнительные данные о фармакокинетике ряда препаратов у молодых и пожилых здоровых лиц. Как следует из таблицы, у пожилых существенно изменяются не только клиренс и объем распределения, но и биодоступность лекарственных веществ при его пероральном приеме. Поэтому у пожилых больных необходима коррекция назначения дигоксина.

Препарат	Группа	Возраст, лет		Вес, кг	Биодоступность при пероральном приеме,%	Кажущийся объем распределения, л	Почечный клиренс, л/ч	Внепоче- чный клиренс, л/ч
Дигоксин	Молодые	28		71	40—70	760	8,5	3,5
	Пожилые	74		68	60	476	3,5	1,4
Дифенги- драмин	Дети	8,	3	32	НД	690	93	—
	Взрослые	32		70	НД	1223	98	—
	Пожилые	69		71	НД	966	50	—
Фелодипин	20—39 лет	26		76	НД	НД	18	—
	40—59 лет	52		88	НД	НД	24	—
	60—80 лет	68		77	НД	НД	29	—
Леводопа	Взрослые	НД		НД	НД	1,65*	23,4*	—
	Пожилые	НД	1	НД	НД	1,01*	14,2*	—

Таблица 4.5 Сравнение фармакокинетики ряда препаратов в различных
НД — нет данных.
* В пересчете на 1 кг веса.
Как было отмечено в гл. 1, при пероральном применении на всасывание лекарственных веществ в желудочно-кишечном тракте (и в конечном итоге на их биодоступность) существенное влияние оказывает рН желудочного сока. Так, у новорожденных детей наблюдается гиперпродукция соляной кислоты, а кислотность желудочного сока достигает величин, сравнимых со взрослыми, только к третьему году жизни22. Повышенная или пониженная кислотность желудочного сока также достаточно часто отмечаются у лиц пожилого возраста.
Не только всасывание лекарственных веществ, но и клиренс креатинина у здоровых людей связан с полом и возрастом (табл. 4.6). Эмпирическая формула выглядит следующим образом:
Мужчины: Клиренс креатинина (мл/мин) = (140 — возраст (годы) х вес(кг); Женщины: Клиренс креатинина (мл/мин) = (140 — возраст (годы) х

• 135 —

Таблица 4.6. Зависимость клиренса креатинина от пола и возраста у лиц без почечной недостаточности

Возраст,	Клиренс креатинина, мл/мин
лет	Мужчины	Женщины
20	120	102
55	85	72
90	50	43

Снижение клиренса креатинина, наблюдаемое с увеличением возраста, приводит к задержке лекарственных веществ в организме. В качестве иллюстрации этого положения на рис. 4.3. приведены данные исследования23 по изучению периода полувыведения диазепама в зависимости от возраста. У новорожденных наблюдается высокое время полувыведе- ния, что связано с несовершенством ферментативных систем. Наименьшее время полувыведения наблюдается у детей в возрасте 1—10 мес. После этого наблюдается нарастание времени полувыведения, пропорциональное снижению клиренса креатинина.
Л®'              _              л®'              Л®*1
Рис. 4.3. Зависимость времени полувыведения диазепама из организма от возраста
У детей мышечная масса ниже, чем у взрослых. Это приводит к снижению кажущегося объема распределения препаратов в организме. Однако при пересчете на 1 кг веса у новорожденных объем распределения оказывается, как правило, больше, чем у взрослых. Кроме того, у детей белковый состав плазмы крови отличается от аналогичного у взрослых, что приводит к изменению связывания лекарственных веществ с белками плазмы крови. Как правило, на-

• 136 —

блюдается более низкое связывание с белками плазмы крови у детей, чем у взрослых (табл. 4.7). Перечисленные факторы обуславливают возрастные особенности дозирования ЛВ.
Таким образом, существует множество факторов, определяющих возрастные особенности фармакокинетики (рис. 4.4), что требует корректировки режима дозирования в зависимости от возраста.
Таблица 4.7. Влияние возраста на кажущийся объем распределения и связывание с белками крови ряда препаратов24

Препарат	Кажущийся объем распределения, л/кг		Свободная фракция в крови,%
	новорожденные	взрослые	новорожденные	взрослые
Фенобарбитал	1	0,55	0,68	0,53
Сульфисоксазол	0,38	0,16	0,32	0,16
Сульфадиметоксин	0,47	0,24	0,43	0,38
Дигоксин	10	7	0,8	0,7
Фенитоин	1,3	0,63	0,2	0,1

Возрастные особенности фармакокинетики
м              м

Дети:		Пожилые:
гиперпродукция HCl постнатальное развитие ферментов низкий объем распределения низкое связывание лекарств с белками крови зависимость клиренса от		• снижение клиренса креатинина даже без заболеваний почек
		наличие сопутствующих заболеваний необходимость комплексной терапии
поверхности тела

Рис. 4.4. Факторы, определяющие возрастные особенности фармакокинетики
У взрослых корректировка дозы препаратов в зависимости от возраста, как правило, не проводится. Корректировка проводится при беременности, сопутствующих заболеваниях, включая ожирение, при приеме других ЛВ, в т.ч. перо- ральных гормональных средств и витаминов. Также кор-

• 137 —
  

ректировка может потребоваться в зависимости от пола и занятий спортом, однако данный вопрос практически не изучен.
Корректировка доз ЛВ              Новорожденные характеризуются недостаточно разви-
у новорожденных тыми системами элиминации лекарственных веществ.
Кроме того, у них низкая масса тела и небольшой объем распределения. Поэтому у новорожденных достаточно легко может возникнуть передозировка ЛВ. С другой стороны, ряд препаратов попадает в организм человека в виде "пролекарств", которые сами не обладают биологической активностью или имеют низкую активность, но приобретают ее при метаболизме ферментами печени. Назначение таких лекарственных веществ новорожденным не имеет смысла.
Следует иметь в виду, что в организм новорожденного многие препараты могут попасть от матери: через плаценту при внутриутробном развитии и при кормлении грудью. При этом вещества, для матери находящиеся в безопасной дозировке, могут попасть в организм новорожденного в чрезвычайно высоких концентрациях.
Во многом вопросы рационального подбора доз ЛВ для новорожденных остаются открытыми. С одной стороны, имеется ограниченный перечень препаратов, которые регулярно применяются у новорожденных. С другой стороны, вызывает большие сомнения этичность проведения полномасштабных клинических испытаний других лекарственных средств на новорожденных.
Расчет доз ЛВ у детей У детей корректировку назначения препаратов проводят в
зависимости от поверхности тела или его массы. Для большинства лекарственных веществ эмпирические формулы выглядят следующим образом:
Необходимо отметить, что при вычислении дозы на 1 кг тела у детей она окажется выше, чем у взрослых. Это связано с диспропорциональным изменением поверхности тела по отношению к его массе, в то время как клиренс изменяется пропорционально поверхности тела. Однако именно клиренс определяет скорость выведения лекарственных веществ из организма, т.е. от клиренса зависит доза.
Корректировка доз ЛВ Пожилые характеризуются прогрессирующим снижением у пожилых клиренса, даже если у них нет почечной недостаточности. Поэтому пожилым пациентам снижают дозу препаратов по сравнению со взрослыми. Фактически пожилым необходимо порядка 70% взрослой дозы. Из-за того, что пожилым пациентам обычно назначают стандартную взрослую дозу, у них достаточно часто наблюдаются передозировки лекарственных средств25.

• 138 —
  

У пожилых для расчета дозы можно воспользоваться следующими эмпирическими формулами:
Резюме
Возрастные особенности метаболизма, изменение кажущегося объема распределения ЛВ, а также сопутствующие заболевания и комплексная терапия диктуют необходимость возрастной коррекции доз при назначении лекарственных препаратов.
Почечный клиренс определяет скорость выведения большинства лекарственных веществ из организма, в свою очередь клиренс изменяется пропорционально поверхности тела.
Даже если нет сопутствующих заболеваний и ЛВ назначается в виде монотерапии, коррекция доз должна проводиться у детей с момента их рождения и у пожилых пациентов. Это связано с диспропорциональным изменением поверхности тела у детей по отношению к массе тела.
Пожилые характеризуются прогрессирующим снижением клиренса даже если у них нет почечной недостаточности.