Клиническая фармакология - наука, изучающая воздействие лекарственных средств на организм больного человека. Она выделена в самостоятельный предмет потому, что не все можно изучать в эксперименте на животных (например, психические процессы, которые в высшей степени свойственны лишь человеку).
Бурное развитие фармацевтической промышленности привело к созданию огромного количества лекарственных препаратов. Сложившаяся ситуация весьма затрудняет выбор необходимого средства даже в одной группе медикаментов, особенно для конкретного больного. На все эти вопросы помогает ответить клиническая фармакология.
Задачи клинической фармакологии:

• испытания новых фармакологических средств;
• разработка методов наиболее эффективного и безопасного применения лекарственных препаратов;
• клинические исследования и переоценка старых препаратов;
• информационное обеспечение и консультативная помощь медицинским работникам.

Основными задачами клинического фармаколога являются:

• выбор лекарственных средств для лечения конкретного больного;
• определение наиболее подходящих для него лекарственных форм и режима их применения;
• выбор пути введения препарата;
• мониторное наблюдение за действием препарата;
• изучение нежелательных реакций и побочных эффектов на лекарства, их устранение, а также изучение последствий взаимодействия лекарств у данного больного;
• передача накопленных знаний путем обучения;
• организация лабораторных и информационных служб, а также консультации по планированию исследований.

Клиническая фармакология тесно связана с различными областями медицины и биологии. Основные разделы клинической фармакологии - фармакодинамика и фармакокинетика.
Основные положения фармакодинамики и фармакокинетики. Фармакодинамика изучает совокупность эффектов лекарственного вещества и механизмов его действия.
Фармакологические эффекты лекарственных препаратов изучают в зависимости от возраста, пола больного, характера и течения заболевания, сопутствующей патологии, локализации действия.
Механизмы действия определяются процессами взаимодействия с тканевыми, клеточными или субклеточными рецепторами - специфическими или неспецифическими. Как правило, механизм действия лекарственного средства изучается в экспериментах на животных. Знание механизма действия лекарственного средства позволяет врачу осмысленно выбрать необходимый препарат.
Виды действия лекарств:

• местное действие - действие вещества, возникающее на месте его приложения. Пример: использование местных анестетиков - внесение раствора дикаина в полость конъюнктивы, использование 1% раствора новокаина при экстракции зуба. Термин «местное действие» несколько условен, так как истинно местное действие наблюдается крайне редко из-за того, что вещества могут как частично всасываться, так и оказывать рефлекторное действие;
• рефлекторное действие - наблюдается в случае, когда лекарственное вещество влияет на экстеро- или инте- рорецепторы и эффект проявляется изменением состояния либо соответствующих нервных центров, либо исполнительных органов. Пример: использование нашатырного спирта при обмороке, рефлекторно улучшающего мозговое кровообращение;
• резорбтивное действие - отмечается, когда действие вещества развивается после его всасывания (резорбция - всасывание; от лат. resorbeo - поглощаю), поступления в общий кровоток, затем в ткани. Резорбтивное действие зависит от путей введения лекарственного средства и его способности проникать через биологические барьеры. Примером такого воздействия может служить сон, развивающийся после приема снотворных. Если вещество взаимодействует только с функционально однозначными рецепторами определенной локализации и не влияет на другие рецепторы, то действие такого вещества называется избирательным. Некоторые курареподобные вещества (миоре- лаксанты) довольно избирательно блокируют холинорецепторы концевых пластинок, вызывая расслабление скелетных мышц. Действие препарата празозина связано с избирательным, блокирующим постсинаптические ai-адренорецепторы эффектом, что ведет в конечном счете к снижению артериального давления. Основой избирательности действия ЛС (селективности) является сродство (аффинитет) вещества к рецептору, что определяется наличием в молекуле этих веществ определенных функциональных группировок и общей структурной организацией вещества, наиболее адекватной для взаимодействия с данными рецепторами, т.е. комплементарностью.

Различают также прямое и косвенное действие, или первичные и вторичные реакции. Под прямым, или первичным, действием понимают результат непосредственного влияния вещества на органы и ткани. Косвенные, или вторичные, реакции - это ответ организма на первичные изменения, вызванные лекарственным веществом. Разграничить первичные и вторичные реакции не всегда возможно. Например, действие препаратов наперстянки (дигокоин, целанид), применяемой при сердечной недостаточности, является первичным. Она не является мочегонным средством и у здорового человека не вызывает увеличения диуреза, но у больного, страдающего заболеваниями сердца с отеками тканей, улучшение кровообращения приводит к уменьшению отеков и усиленному выделению жидкости почками. Диуретический эффект препаратов наперстянки в этом случае будет вторичным.
Если лекарственное вещество действует на большинство клеток и тканей приблизительно одинаково, то говорят об общем клеточном действии вещества (наркотические вещества и др.). При влиянии лекарства на ограниченную группу клеток речь идет об избирательном (селективном) действии (обезболивающее действие морфина). Если действие лекарственного вещества проходит бесследно через определенное время, то оно называется обратимым (например, наркотическое действие), в противном случае - необратимым (например, прижигающее действие).
Пути введения лекарственных веществ. Различают энтеральный и парентеральный пути введения лекарственных веществ. Энтеральный путь - введение препарата внутрь через рот (per os), или перорально; под язык (sub lingua), или сублингвально; в прямую кишку (per rectum), или ректально.
Прием препарата через рот (перорально). Достоинства: удобство применения; сравнительная безопасность, отсутствие осложнений, присущих парентеральному введению. Недостатки: медленное развитие терапевтического действия, наличие индивидуальных различий в скорости и полноте всасывания, влияние пищи и других препаратов на всасывание, разрушение в просвете желудка и кишечника (инсулина, окситоцина) или при прохождении через печень.
Принимают лекарственные вещества внутрь в форме растворов, порошков, таблеток, капсул и пилюль.
Применение под язык (сублингвально). Лекарство попадает в большой круг кровообращения, минуя желудочнокишечный тракт и печень, начинает действовать через короткое время.
Введение в прямую кишку (ректально). При ректальном введении препарата создается более высокая концентрация лекарственных веществ, чем при пероральном.
Вводят свечи (суппозитории) и жидкости с помощью клизм. Недостатки этого способа: колебания в скорости и полноте всасывания препаратов, свойственные каждому индивидууму, неудобства применения, психологические затруднения.
Парентеральный путь - это различные виды инъекций; ингаляции; электрофорез; поверхностное нанесение препаратов на кожу и слизистые оболочки.
Внутривенное введение (в/в). Достоинства: быстрое поступление в кровь, быстрое прекращение действия при возникновении побочного эффекта; возможность применения веществ, разрушающихся в ЖКТ и не всасывающихся из него. Недостатки: при длительном в/в введении по ходу вены могут возникнуть боль и сосудистый тромбоз, опасность инфицирования вирусами гепатита В, С и иммунодефицита человека.
Внутриартериальное введение (в/а). Используется в случаях заболевания некоторых органов (печени, сосудов конечности), создавая высокую концентрацию препарата только в соответствующем органе.
Внутримышечное введение (в/м). Вводят водные, масляные растворы и суспензии лекарственных веществ. Лечебный эффект наступает в течение 10-30 мин. Объем вводимого вещества не должен превышать 10 мл. Недостатки: возможность формирования местной болезненности и даже абсцессов, опасность случайного попадания иглы в кровеносный сосуд.
Подкожное введение. Вводят водные и масляные растворы. Нельзя вводить подкожно растворы раздражающих веществ, которые способны вызвать некроз ткани.
Ингаляция. Таким путем вводят газы (летучие анестетики), порошки (кромогликат натрия), аэрозоли. Вдыханием аэрозоля достигается высокая концентрация лекарственного вещества в бронхах при минимальном системном эффекте.
Интратекальное введение. Лекарство вводится непосредственно в субарахноидальное пространство. Применение: спинномозговая анестезия или необходимость создания высокой концентрации вещества непосредственно в ЦНС.
Местное применение. Для получения локального эффекта ЛС наносятся на поверхность кожи или слизистых оболочек.
Электрофорез. Основан на переносе лекарственных веществ с поверхности кожи в глубоколежащие ткани с помощью гальванического тока.
Механизм действия лекарственных средств. В основе действия большинства ЛС лежит процесс воздействия на физиологические системы организма, выражающийся изменением скорости протекания естественных процессов. Возможны следующие механизмы действия лекарственных веществ.
Физические и физико-химические механизмы. В их
основе лежит изменение проницаемости и других качеств клеточных оболочек вследствие растворения в них лекарственного вещества или адсорбции его на поверхности клетки. Физико-химическое действие на мембраны клеток (нервной и мышечной) связано с потоком ионов, определяющих трансмембранный электрический потенциал. Некоторые лекарственные препараты способны изменять транспорт ионов (антиаритмические, противосудорожные препараты, средства для общего наркоза). Влияние на активность ферментов связано с тем, что некоторые лекарственные вещества способны повышать и угнетать активность специфических ферментов.
Химические механизмы. Лекарственное вещество вступает в химическую реакцию с составными частями тканей или жидкостей организма, при этом они воздействуют на специфические рецепторы, ферменты, мембраны клеток или прямо взаимодействуют с веществами клеток. Прямое химическое взаимодействие лекарств возможно с небольшими молекулами или ионами внутри клеток. Принцип прямого химического взаимодействия составляет основу антидотной терапии при отравлении химическими веществами.
Рецепторные механизмы действия лекарственных средств. Согласно рецепторной теории, механизм действия лекарственных средств заключается в изменении скорости функционирования специфических систем организма при воздействии естественных медиаторов или экзогенных веществ на рецепторы.
Рецепторы в фармакологическом плане представляют собой функциональные биохимические макромолекулярные мембранные структуры, избирательно чувствительные к действию определенных химических соединений, в частности, к действию ЛС. Исследования последних лет показали, что фармакологические рецепторы представляют собой белки или ферменты (G-белки - одиночная пептидная цепь из 7 доменов) - в этом их принципиальное отличие от морфологических рецепторов.
Избирательная чувствительность лекарства к рецептору означает тот факт, что лекарственное вещество может, во- первых, связываться с рецептором, т.е. обладает аффинитетом, или сродством к нему. Аффинитет, или сродство, отражает кинетические константы, связывающие лекарственное вещество, рецептор и реакцию на молекулярном уровне. Взаимодействие лекарственных веществ с рецептором приводит к возникновению ряда биохимических и физиологических изменений в организме, которые выражаются в том или ином эффекте.
Во-вторых, лекарственное вещество способно вызывать фармакологический ответ, эффект после взаимодействия с рецептором. Эта способность обозначается как внутренняя активность лекарственного средства, или его эффективность. До определенной степени биологическая реакция регулируется путем изменения числа рецепторов и их чувствительности.
Лекарственные средства, действие которых связано с прямым возбуждением или повышением функциональных возможностей (способностей) рецепторов, называются агонистами. Агонист - это вещество с высокими аффинитетом к рецептору и внутренней активностью. Если же вещество имеет способность только связываться с рецептором (т.е. обладает сродством), но при этом не способно вызывать фармакологические эффекты, то оно вызывает блокаду рецептора и называется антагонистом.
Препараты, имеющие то же сродство к рецептору, что и агонист, или более слабое, но обладающие менее выраженной внутренней активностью, называются частичными агонистами, или агонистами-антагонистами. Эти препараты, используемые одновременно с агонистами, снижают действие последних вследствие их способности занимать рецептор.
Пример: атропин имеет большую активность, чем ацетилхолин (эндогенный медиатор). Атропин взаимодействует с рецепторами, но не имеет внутренней активности и физиологического эффекта не вызывает. Ввиду большего сродства к рецептору по сравнению с ацетилхолином, атропин будет препятствовать действию агониста, а именно ацетилхолина, а значит являться его антагонистом.
Лекарственные вещества могут действовать подобно или противоположно эндогенным медиаторам. Если лекарственное вещество действует подобно медиатору (ацетилхолину, норадреналину и др.), то называется миметиком (холиноми- метиком, адреномиметиком).
Лекарственное вещество, препятствующее взаимодействию медиатора с рецептором, называется блокатором (холиноблокатор, адреноблокатор, гистаминоблокатор и т. д.).
В литературе можно встретить термин «литик» (лизис - растворение, физический процесс). Термин довольно старый, однако иногда используется (холинолитик, адреноли- тик). Таким образом, термины «литик» и «блокатор» используют как синонимы.
Взаимодействие ЛС. В медицинской практике более широкое применение находит одновременное назначение нескольких ЛС. При этом они могут взаимодействовать друг с другом, изменяя выраженность и характер основного эффекта, его продолжительность или ослабляя побочные и токсические влияния. В этой связи специальный раздел фармакодинамики посвящен взаимодействию ЛС, которое классифицируют следующим образом. Выделяют фармакологическое и фармацевтическое взаимодействие.
Фармацевтическое взаимодействие связано с фармацевтической несовместимостью лекарств в процессе их изготовления или хранения, а также при смешивании в одном шприце. При этом имевшаяся ранее фармакологическая активность у препаратов снижается или исчезает, а иногда появляются даже новые, токсические свойства.
Фармакологическое взаимодействие лекарств связано с изменениями их фармакокинетики, фармакодинамики или оно основано на химическом и физико-химическом взаимодействии в средах организма. При этом лекарственные препараты могут взаимодействовать друг с другом на любом этапе прохождения их через организм больного: при всасывании, в транспортной фазе, в процессе метаболизма, а также экскреции (фармакокинетическое взаимодействие).
Фармакодинамическое взаимодействие отражает изменение вызываемых каждым препаратом в отдельности процессов, связанных с реализацией эффекта. Иначе говоря, фармакодинамический тип взаимодействия основан на особенностях изменений механизмов и локализации действия используемых ЛС, их основных эффектов. Если взаимодействие осуществляется на уровне рецепторов, то оно в основном касается агонистов и антагонистов различных типов рецепторов. При этом одно лекарственное вещество может усиливать или ослаблять действие другого. Если лекарственные вещества действуют в отношении эффекта однонаправленно, то это препараты синергисты. Таким образом, синергизм сопровождается усилением конечного эффекта. Как правило, эти лекарственные вещества действуют на одни и те же рецепторы. Выделяют два варианта синергизма:

• суммированный (или аддитивный, от лат. additio - прибавление). Эффект наблюдается при простом сложении эффектов каждого из компонентов. Например, так взаимодействуют средства для наркоза (закись азота + фторотан);
• потенцирование, или усиление эффекта. Данный вариант возникает в случае, когда при введении двух веществ общий эффект превышает сумму эффектов обоих средств. В качестве примера можно привести взаимодействие нейролептиков (аминазин) и средств для наркоза; антибиотиков и противомикробных сульфаниламидов.

Иногда выделяют третий вариант синергизма - сенси- тизацию, когда один препарат в минимальной дозе усиливает действие другого в их комбинации (применение малых доз инсулина в сочетании с калия хлоридом увеличивает уровень проникновения калия в клетки).
Кроме синергизма существует явление антагонизма. Способность одного вещества в той или иной степени уменьшать эффект другого называют антагонизмом, т.е. в данном случае одно ЛС препятствует действию другого.
Выделяют физический, химический и физиологический антагонизм. Данный вид взаимодействия чаще всего используется при передозировке или остром отравлении лекарственными средствами. Примером физического антагонизма является способность адсорбирующих средств затруднять всасывание веществ из пищеварительного тракта (активированный уголь, адсорбирующий на своей поверхности яд; холестирамин).
Иллюстрацией химического взаимодействия может быть образование комплексонов (ионы некоторых тяжелых металлов - ртути, свинца - связывает пеницилламин, ЭДТА), или так взаимодействует соляная кислота желудка и бикарбонат натрия (щелочь).
Физиологический антагонизм связан с взаимодействием лекарств на уровне рецепторов, о характере которого уже говорилось выше.
По аналогии с синергизмом выделяют прямой (когда оба лекарственных соединения действуют на одни и те же рецепторы) и косвенный (разная локализация действия ЛС) антагонизм. В свою очередь прямой антагонизм бывает конкурентный и неконкурентный. При конкурентном антагонизме лекарственное вещество вступает в конкурентные отношения с естественными регуляторами (медиаторами) за места связывания в специфических рецепторах. Блокада рецептора, вызванная конкурентным антагонистом, может быть снята большими дозами вещества-агониста или естественного медиатора.
Неконкурентный антагонизм - это ситуация, когда лекарственное вещество не может вытеснить естественный медиатор из рецептора, но образует с ним (медиатором) ковалентные связи.
Точки взаимодействия лекарственных средств. Основная масса рецепторов расположена на наружной и внутренней стороне мембраны клетки и ее органеллах. К наиболее частым точкам взаимодействия ЛС относятся:

• медиаторы и гормональные рецепторы;
• АТФ-фаза №+/К+-насоса; Ca, K и Na-внутримем- бранные каналы.

Последнее еще раз доказывает, что ЛС действуют на доступные ключевые механизмы биологических реакций, т.е. на филогенетически детерминированные процессы, а не путем создания каких-то новых реакций.
Взаимодействие ЛС с рецептором происходит на уровне химических или физико-химических процессов. Наиболее часто характер реакции, ее сила, обратимость и длительность обусловлены свойствами связи ЛС с рецептором. Прочность связи зависит от расстояния электростатического взаимодействия между двумя атомами. Как правило, характер взаимодействия сложен, в нем могут участвовать различные виды связи, что определяется комплементарностью ЛС и рецептора, степенью сближения их между собой.
Самые слабые связи - ван-дер-ваальсовы (определяют специфичность взаимодействия веществ с реактивными системами). В большинстве случаев между ЛС и рецептором возникают ионные связи (обратимый характер).
Всасывание и распределение лекарственных веществ. Всасывание лекарственного вещества - это процесс поступления его из места введения в кровеносное русло, зависящий не только от путей введения, но и от растворимости лекарственного вещества в тканях, скорости кровотока в этих тканях и места введения. Различают ряд последовательных этапов всасывания ЛС через биологические барьеры.
Пассивная диффузия. Таким путем проникают хорошо растворимые в липоидах лекарственные вещества, скорость их всасывания определяется разностью его концентрации с внешней и внутренней стороны мембраны.
Активный транспорт. В этом случае перемещение веществ через мембраны происходит с помощью транспортных систем, содержащихся в самих мембранах.
Фильтрация. Лекарства проникают через поры, имеющиеся в мембранах, причем интенсивность фильтрации зависит от гидростатического и осмотического давления.
Пиноцитоз. Процесс транспорта осуществляется посредством образования из структур клеточных мембран специальных пузырьков, в которых заключены частицы лекарственного вещества, перемещающиеся к противоположной стороне мембраны и высвобождающие свое содержимое. Прохождение ЛС через пищеварительный тракт тесно связано с их растворимостью в липидах и ионизацией. Установлено, что при приеме лекарственных веществ внутрь скорость их абсорбции в различных отделах ЖКТ неодинакова. Пройдя через слизистую оболочку желудка и кишечника, вещество поступает в печень, где под действием ее ферментов подвергается значительным изменениям. На процесс всасывания лекарства в желудке и кишечнике оказывает влияние рН. Так, в желудке рН равен 1-3, что способствует более легкому всасыванию кислот, а повышение в тонкой и толстой кишках рН до 8 - оснований. В то же время в кислой среде желудка некоторые препараты могут разрушаться (например, бензилпенициллин). Ферменты ЖКТ инактивируют белки и полипептиды, а соли желчных кислот могут ускорить всасывание лекарств или замедлить его, образуя нерастворимые соединения. На скорость всасывания в желудке влияют: состав пищи, моторика желудка, интервал времени между едой и приемом препаратов. После введения в кровеносное русло лекарство распределяется по всем тканям организма, при этом важны растворимость его в липидах, качество связи с белками плазмы крови, интенсивность регионарного кровотока и другие факторы. Значительная часть лекарства в первое время после всасывания попадает в органы и ткани, наиболее активно кровоснабжающиеся (сердце, печень, легкие, почки), а мышцы, слизистые оболочки, жировая ткань и кожные покровы насыщаются лекарственными веществами медленно. Водорастворимые препараты, плохо всасывающиеся в пищеварительной системе, вводятся только парентерально (например, стрептомицин). Жирорастворимые препараты (газообразные анестетики) быстро распределяются по всему организму.
Биотрансформация и выведение лекарственных веществ. Понятие о фармакогенетике. Биотрансформация - это комплекс физико-химических и биохимических превращений лекарственных средств, в процессе которых образуются метаболиты (водорастворимые вещества), легковыводящиеся из организма. Выделяют два типа метаболизма: несинтетический и синтетический. Несинтетические реакции метаболизма лекарств разделяют на катализируемые ферментами (микросомальные) и катализируемые ферментами другой локализации (немикросомальные).
Несинтетические реакции - это окисление, восстановление и гидролиз. В основе синтетических реакций лежит конъюгация лекарственных препаратов с эндогенными субстратами (глицин, сульфаты, вода и др.). Все лекарственные вещества, принимаемые внутрь, проходят через печень, где происходит их дальнейшее превращение. На биотрансформацию влияют характер питания, заболевания печени, половые особенности, возраст и ряд других факторов. Причем при поражении печени усиливается токсическое действие многих лекарственных веществ на ЦНС и резко возрастает частота развития энцефалопатий. Выделяют микро- сомальную и немикросомальную биотрансформацию. Микросомальному преобразованию подвергаются легче всего жирорастворимые вещества. Немикросомальная биотрансформация происходит главным образом в печени. Различают несколько путей выведения (экскреции) лекарственных веществ и их метаболитов из организма. Основные - это выведение с калом и мочой, выдыхаемым воздухом, потовыми, слезными и молочными железами. С мочой ЛС выводятся путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции, при этом имеет значение их реабсорбция в канальцах почек. При почечной недостаточности клубочковая фильтрация снижается, что ведет к увеличению концентрации в крови различных препаратов, поэтому дозу препарата следует снизить. Из печени лекарственные вещества выходят в виде метаболитов или, не изменяясь, поступают в желчь и выводятся с калом. Под влиянием ферментов и бактериальной микрофлоры ЖКТ лекарственные препараты могут превращаться в другие соединения, вновь доставляемые в печень, где проходит новый цикл.
Степень выведения лекарственных веществ следует учитывать при лечении больных, страдающих болезнями печени и воспалительными заболеваниями желчных путей. Клинические наблюдения показали, что эффективность и переносимость одних и тех же ЛС у различных пациентов неодинакова.
Информация о времени всасывания, распределения и элиминации, т.е. о фармакокинетике, лекарственных веществ может быть выражена математически. Это необходимо при планировании режимов клинического применения лекарственных препаратов. На основании фармакокинетических данных разрабатываются принципы рационального выбора и дозирования последних. Наряду с этими расчетами требуется постоянный клинический контроль за действием препарата, так как фармакокинетические исследования лишь дополняют этот контроль и позволяют делать более объективные выводы.
Элиминация большинства лекарственных веществ происходит в соответствии с экспоненциальной кинетикой, а именно таким образом, что за каждый равный промежуток времени из организма исчезает постоянная часть от общего количества введенного лекарственного вещества. В большинстве случаев скорость исчезновения лекарственного вещества из организма отражается в соответствующей скорости снижения уровня препарата в плазме.
Концентрация препаратов в биологических жидкостях определяется методом жидкостной или газожидкостной хроматографии, радиоиммунного или ферменто-химического анализа, полярографически или спектрофотометрически. Повторное определение концентраций препарата в крови на протяжении курса лечения называется терапевтическим мониторингом. Для этой цели иногда используют слюну, являющуюся безбелковым ультрафильтра - том крови.
На основании полученных значений строится график, на оси абсцисс которого отмечается время отбора проб, а на оси ординат - концентрация лекарственного вещества в биологической пробе (наиболее часто - в плазме крови) в соответствующих единицах. Полученная кривая характеризует фармакокинетические процессы, происходящие с препаратом. Так, после однократного в/в введения концентрация лекарственного вещества в плазме уменьшается экспоненциально. Скорость экспоненциального процесса может быть охарактеризована через константу скорости (К), отражающую изменение концентрации за единицу времени или через период полуэкспоненциального процесса (обозначаемого как Т 1/2). Этот период равен времени, необходимому для завершения процесса на 50%.
О выведении ЛС из организма можно судить по периоду полувыведения, или периоду полуэлиминации, полужизни, полусуществования, который определяют как время снижения концентрации препарата в крови на 50% от введенного количества препарата или выведения 50% биодоступного количества препарата.
Термин «период полуэлиминации» более удачен, чем «период полувыведения», так как лекарства не только выводятся, но и биотрансформируются. Период полуэлиминации можно определить по графику «концентрация - время», измерив интервал времени, за который любая концентрация вещества на кривой уменьшилась наполовину.
Практически важно помнить, что за один период полувыведения из организма выводится 50% ЛС, за два периода - 75%, за три периода - 90%, за четыре - 94%.
Поскольку для полной элиминации экспоненциального типа требуется время более длительное, чем четыре периода полужизни, то при повторном введении препарата через более короткие промежутки времени отмечается его кумуляция (накопление). Подсчитано, что для достижения плато концентрации, т.е. постоянной концентрации препарата в плазме, требуется около четырех периодов биологической полужизни препарата.
Важно, что снижение элиминации ЛС приводит к удлинению биологического периода полужизни и пролонгированию действия препарата.
У некоторых же ЛС фармакологическое действие может быть более длительным, чем можно предположить на основании их Т 1/2. В связи с этим такие препараты, как гормон роста, анаприлин можно вводить с промежутками более длительными, чем их Т 1/2.
Чтобы избежать опасного повышения уровня препарата в плазме у больных со сниженной элиминацией при нарушении функции печени, почек или сердечно-сосудистой системы, следует снизить поддерживающие дозы его либо за счет уменьшения каждой дозы, либо за счет удлинения интервалов между введением пропорционально удлинению периода их биологической полужизни.
Изучением генетических основ чувствительности организма человека к лекарственным веществам занимается фармакогенетика.
Наследственные факторы, определяющие необычные реакции на ЛС, в основном биохимические, и проявляются чаще всего недостаточностью ферментов. Атипичные реакции могут наблюдаться и при наследственных нарушениях обмена веществ.
Биотрансформация ЛС в организме человека происходит под влиянием специфических белков (ферментов).
Синтез ферментов находится под строгим генетическим контролем. При мутации соответствующих генов возникают наследственные нарушения структуры и свойств ферментов - ферментопатии.
Биологическая доступность ЛС. Для оказания терапевтического эффекта лекарственное вещество должно быть доставлено в те органы или ткани, в которых осуществляется его специфическое действие (в биофазу). При внутрисосудистом введении лекарство сразу и полностью попадает в кровеносное русло. При других путях введения (перорально, в/м, п/к и т.д.) прежде чем попасть в кровоток, лекарственное вещество должно пройти ряд биологических мембран клеток (слизистой желудка, клеток печени, мышц и т. д. ) и только тогда какая-то его часть попадет в системный кровоток. Эффект препарата во многом зависит от того, какая часть от введенной дозы ЛС попадает в системный кровоток. Этот показатель характеризует биологическую доступность средства (F). Таким образом, биодоступность лекарства отражает концентрацию его у рецепторов, т.е. в крови и тканях организма после всасывания. Естественно, что биодоступность одного и того же средства будет разная у каждого пациента. Очевидно, что при в/в введении лекарства биодоступность его приблизительно равна 100%, а при других путях введения - почти никогда не достигает 100%.
Различают абсолютную и относительную биодоступность. Абсолютная биодоступность - это доля поглощенного препарата при внесосудистом введении по отношению к его количеству после в/в введения.
Важным показателем является относительная биодоступность, определяющая относительную степень всасывания лекарственного вещества из испытуемого препарата и из препаратов сравнения. Другими словами, относительная биодоступность определяется для различных серий препаратов, ЛС при изменении технологии производства, препаратов, выпущенных различными производителями, различных лекарственных форм. Для определения относительной биодоступности могут использоваться данные об уровне содержания лекарственного вещества в крови или же его экскреции с мочой после одноразового или многократного введения. Этот термин важен при сравнении двух препаратов между собой.
Сравнительная биодоступность одних и тех же препаратов, сделанных разными фирмами, определяется путем сопоставления химической, биологической и терапевтической эквивалентностей.
Химическая эквивалентность - это совпадение у препаратов не только химической формулы лекарств, но и изомерии, пространственной конфигурации атомов в молекуле лекарственного вещества.
Биологическая эквивалентность означает одинаковую, равную концентрацию действующего вещества в крови при приеме препарата разных фирм.
Наконец, терапевтическая эквивалентность подразумевает одинаковый, равноценный терапевтический эффект.
Если перечисленные характеристики совпадают, то говорят, что лекарственные препараты обладают равной биодоступностью (биодоступны). В настоящее время имеется много примеров того, что аналогичные препараты биологически неэквивалентны вследствие различий в биодоступности. Практикующий врач должен помнить об этом, особенно при переводе больного с одного препарата на аналогичный препарат другой фирмы.
В качестве примера можно привести возможности выбора препарата при болезнях соединительной ткани (ревматоидный артрит, ревматизм, системная красная волчанка и т.д.). С одной стороны - ацетилсалициловая кислота (аспирин), но вместе с тем, имеются другие современные ненаркотические анальгетики, обладающие по сравнению с аспирином рядом преимуществ: напроксен, пирокси- кам и т.д.
Общая характеристика действия ЛС на организм. Несмотря на обилие ЛС, все изменения, вызываемые ими в организме, имеют определенную общность и однотипность. Исходя из понятия нормы реакции, различают пять типов изменений, вызываемых фармакологическими средствами (Н.В. Вершинин):

• тонизирование (повышение функции до нормы);
• возбуждение (повышение функции сверх нормы);
• успокаивающее действие (седативное), т.е. понижение повышенной функции до нормы;
• угнетение (снижение функции ниже нормы);
• паралич (прекращение функции).

Основные эффекты лекарств:

• физиологические эффекты, когда лекарства вызывают такие изменения, как повышение или снижение АД, частоты сердечных сокращений и т.д.;
• биохимические (повышение уровня ферментов в крови, глюкозы и т.д.). Кроме того, выделяют основные (или главные) и неосновные (второстепенные) эффекты лекарств.

Основной эффект - эффект, на котором врач строит свои расчеты при лечении данного пациента (анальгетики - для обезболивающего эффекта, гипотензивные - для снижения АД и т.п.).
Неосновные, или неглавные эффекты - эффекты, которые присущи данному средству, но развитие которых у данного пациента необязательно (анальгетики ненаркотические помимо обезболивающего эффекта вызывают жаропонижающий эффект и т.п.). Среди неосновных эффектов могут быть желательные и нежелательные (или побочные) эффекты.
Пример: атропин расслабляет гладкую мускулатуру внутренних органов. Однако при этом же он одновременно улучшает проводимость в АВ-узле сердца (при блокаде сердца), увеличивает диаметр зрачка и т.д. Все эти эффекты нужно рассматривать индивидуально в каждом конкретном случае.
Факторы, влияющие на величину эффекта ЛС.

• Прежде всего, нужно помнить о фармакокинетических факторах, свойственных каждому препарату: скорости всасывания, или абсорбции, биотрансформации, экскреции (препарата, ЛС).
• Физиологические факторы.

Возраст. Действительно, все хорошо знают о том, что с возрастом меняется чувствительность организма к ЛС. В связи с этим выделились:

• перинатальная фармакология;
• педиатричес