Глюкокортикостероиды. К данной группе препаратов относятся следующие.

Природные ГКС: гидрокортизон (кортизол, кортизон).

Синтетические ГКС: преднизолон, метилпреднизолон (медрол, урбазон, метипред); триамцинолон (полькортолон, кеналог); дексаметазон (дексазон, кортадекс); бетаметазон (целестон, дипроспан).

Фармакодинамика. После прохождения через мембрану клетки глюкокортикоиды в цитоплазме связываются со специфическим стероидным рецептором. Активированный комплекс «глюкокортикоид-рецептор» проникает в ядро клетки, соединяется с ДНК и стимулирует образование информационной РНК. В результате трансляции РНК на рибосомах синтезируются различные регуляторные белки. Одним из важнейших является липокортин (липомоду- лин), который ингибирует фермент фосфолипазу А2 и тем самым подавляет синтез простагландинов и лейкотрие- нов, играющих ключевую роль в развитии воспалительной реакции.
Основные эффекты глюкокортикостероидов.
Водно-электролитный обмен. Замедление выделения из организма натрия и воды за счет увеличения их реабсорбции в дистальном отделе почечных канальцев. Усиление выведения калия. Эти минералокортикоидные эффекты в большей степени присущи природным глюкокортикоидам (кортизону и гидрокортизону), в меньшей - полусинтетическим (преднизону, преднизолону, метилпреднизолону). У фторированных препаратов (три- амцинолон, дексаметазон, бетаметазон) минералокортико- идная активность отсутствует. Глюкокортикоиды угнетают всасывание кальция в кишечнике, способствуют выходу кальция из костной ткани и усиливают его почечную экскрецию. В результате могут развиваться гипокальциемия и гиперкальциурия.
Углеводный обмен. Стимуляция глюконеогенеза в печени, уменьшение проницаемости мембран для глюкозы, гипергликемия, глюкозурия вплоть до развития стероидного диабета. Таким образом, глюкокортикоиды являются контринсулярными гормонами.
Белковый обмен. Угнетение синтеза белка, усиление процессов катаболизма, особенно в коже, мышечной и костной тканях. Это проявляется похуданием, мышечной слабостью, атрофией кожи и мышц, стриями, замедлением заживления ран. Как следствие распада белкового матрикса костей и гипокальциемии развивается остеопороз.
Жировой обмен. Перераспределение подкожной жировой клетчатки по кушингоидному типу вследствие того, что в тканях конечностей преобладает липолиз, а в тканях груди, шеи, лица, плечевого пояса - липогенез.
Сердечно-сосудистая система. Глюкокортикоиды повышают чувствительность адренорецепторов к катехоламинам, усиливают прессорное действие ангиотензина. Они уменьшают проницаемость капилляров, поддерживают нормальный тонус артериол, сократимость миокарда. Недостаточность коры надпочечников характеризуется низким сердечным выбросом, расширением артериол, слабой реакцией на адреналин. В сочетании с гиповолемией, вызванной дефицитом минералокортикоидов, эти изменения могут вести к сосудистому коллапсу.
Кровь. Глюкокортикоиды вызывают лимфоцитопению, моноцитопению и эозинопению. В то же время они стимулируют образование эритроцитов и тромбоцитов.
При интерпретации анализа крови следует учитывать, что после приема даже одной дозы глюкокортикоидов отмечается снижение уровня лимфоцитов, моноцитов, эозинофилов, базофилов с одновременным развитием нейтро- фильного лейкоцитоза, возможен сдвиг формулы влево. Это происходит в результате подавления выхода нейтрофилов из кровеносного русла за счет торможения их адгезии к поверхности эндотелия и угнетения трансэндотелиальной миграции. Максимум изменений в крови отмечается через 4-6 ч, восстановление исходного состояния - через 24 ч. После завершения длительного курса глюкокортикоидной терапии изменения картины крови сохраняются на протяжении 1-4 недель.
Эндокринная система. Отмечается угнетение гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, обусловленное механизмом отрицательной обратной связи. Оно более выражено при длительном применении глюкокортикоидов и/или использовании препаратов, обладающих продолжительным действием. Глюкокортикоиды вызывают снижение выработки половых гормонов, которое является результатом прямого ингибирования их синтеза и уменьшения продукции лютеинизирующего гормона гипофиза. Уменьшение уровня половых гормонов рассматривается как один из факторов развития глюкокортикоидного остеопороза.
Пермиссивный эффект. Под влиянием ГКС увеличивается количество рецепторов и их чувствительность к физиологически активным веществам (катехоламины, тиреоидные гормоны).
Основные механизмы влияния ГКС на иммунные процессы приведены в табл. 7.
Таблица 7. Влияние глюкокортикоидов на иммунные и воспалительные реакции

Медиаторы	Действие глюкокортикоидов
Цитокины	Ингибирование продукции IL-1 (промотер PGE и продукции коллагеназы); IL-2 и IL-3 (фактор роста для Т-лимфоцитов); IL-6 и IL-8 (факторы хемотаксиса); ингибирование экспрессии других медиаторов воспаления: PAF, MIF, INF, TNF NK-активность, CSF
Эйкозаноиды	Предупреждают синтез и/или высвобождение арахидоновой кислоты и ее провоспалительных метаболитов
Поверхностные молекулы адгезии	Ингибирование экспрессии ELAM-1 и ICAM-1 активированными эндотелиальными клетками. Эти молекулы играют решающую роль в адгезии нейтрофилов к месту воспалительной реакции
Гистамин	Супрессия синтеза и высвобождения гистамина мастоцитами и базофилами
Иммуноглобулины	Ингибирование продукции поликлональных иммуноглобулинов, снижение синтеза специфического IgE
Нейтральные протеазы	Снижение активатора плазминогена и коллагеназы
Брадикинин	Ингибирование продукции этого мощного вазо- дилататора, который повышает проницаемость сосудов в очаге воспаления и способствует высвобождению арахидоновой кислоты и ее метаболитов

Фармакокинетика. При приеме внутрь ГКС всасываются быстро и практически полностью в верхних отделах тощей кишки. Максимальная концентрация в крови отмечается через 0,5-1,5 ч. Инъекционные формы ГКС выпускаются в виде различных эфиров. Наиболее распространенными являются сукцинаты, гемисукцинаты, фосфаты, ацетаты. Сукцинаты, гемисукцинаты и фосфаты водорастворимы и при парентеральном введении обладают быстрым и относительно кратковременным действием. В неотложных ситуациях они являются препаратами выбора и вводятся в/в. При в/м введении максимальный эффект развивается через 1-2 ч. В то же время ацетаты и ацетони- ды представляют собой мелкокристаллические суспензии, не растворимые в воде. Их действие развивается медленно (часы) и продолжается длительно (недели). Их вводят в суставы, суставные сумки и т.д. При в/м введении водонерастворимые эфиры медленно всасываются с началом действия через 24-48 ч, максимумом - через 4-8 дней и продолжительностью действия до 4 недель. Их нельзя вводить в/в!
В плазме ГКС связаны с белками - транскортином и альбумином. Природные глюкокортикоиды связываются с белком на 90%, полусинтетические - на 40-60% (большая свободная фракция). Этим обусловлена более высокая концентрация в тканях полусинтетических ГКС и их более высокая активность. Но в то же время это одна из причин большей опасности возникновения побочных эффектов: у синтетических ГКС выше диабетогенность и меньше пороговая доза, вызывающая кушингоид. ГКС метаболизиру- ются микросомальными ферментами печени с образованием неактивных метаболитов (глюкуронидов или сульфатов). Природные препараты метаболизируются быстрее, чем полусинтетические и имеют менее длительный период полувыведения. Кортизон и преднизон подвергаются пресистемному метаболизму, при котором происходит их превращение в активные метаболиты - гидрокортизон и пред- низолон. Фторированные ГКС (триамцинолон, дексамета- зон, бетаметазон) метаболизируются медленнее, чем другие, и имеют в 2-3 раза больший период полувыведения.
Экскреция метаболитов осуществляется почками. При почечной недостаточности коррекция дозы не производится.
Выход ГКС из надпочечников в кровь в течение суток происходит не равномерно, а в виде 8-12 импульсов, которые подчиняются циркадному ритму, т.е. максимальная секреция гидрокортизона происходит в ранние утренние часы (6-8 ч) с резким снижением в вечерние и ночные.
Побочные эффекты. При системной терапии ГКС нежелательные реакции могут включать изменения со стороны многих органов и систем. Риск их появления, как правило, повышается с увеличением доз и длительности применения. Современные методы применения ГКС (альтернирующая терапия, пульс-терапия), их ингаляционное и внутрисуставное введение позволяют не только уменьшить частоту развития нежелательных реакций, но и повысить эффективность терапии.
При длительном назначении ГКС у 50-80% пациентов возникают следующие побочные эффекты:

• экзогенный синдром Иценко-Кушинга: особый габитус, увеличение массы тела, атрофия кожи, стрии, акне, гирсутизм, артериальная гипертензия, снижение толерантности к глюкозе, миопатии, остеопороз, задержка роста и полового созревания, неустойчивое настроение;
• торможение гипоталамо-гипофизарно-надпочечнико- вой системы за счет отрицательной обратной связи;
• снижение резистентности к инфекционным заболеваниям (возникает не ранее, чем через 2 недели постоянного приема);
• язвообразование;
• метаболические нарушения: гипокалиемия, гипокаль- циемия;
• склонность к тромбозам;
• глаукома, экзофтальм, задняя субкапсулярная катаракта.

Поэтому при любой схеме терапии необходимо проводить контроль:

• за динамикой массы тела;
• артериальным давлением;
• уровнем глюкозы в крови и моче;
• электролитным составом плазмы (для профилактики гипокалиемии назначаются препараты калия);
• состоянием ЖКТ (для предупреждения язвообразования назначаются антисекреторные препараты - ингибиторы протоновой помпы или Н2-гистаминоблокаторы);
• состоянием костно-мышечной системы. Длительный прием глюкокортикоидов в дозе gt; 7,5 мг/день по предни- золону ведет к развитию остеопороза длинных трубчатых костей. Наиболее выраженные изменения отмечаются в первые 6 месяцев. Поэтому актуально одновременное применение препаратов кальция и витамина Дз;
• внутриглазным давлением, а также необходимо проводить исследование с помощью щелевой лампы для выявления катаракты;
• развитием инфекционных осложнений.

Для уменьшения угнетающей способности ГКС на ги- поталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему предложено несколько схем их прерывистого назначения.
Альтернирующая схема. Удвоенная доза ГКС назначается через день. Для этой схемы пригодны только ГКС средней продолжительности действия (преднизолон, метилпреднизолон), после приема одной дозы которых гипоталамо- гипофизарно-надпочечниковая система подавляется на 12-36 ч. Нельзя использовать препараты длительного действия (триамцинолон, дексаметазон, бетаметазон), так как при их назначении через день риск угнетения названной системы не уменьшается.
Интермиттирующая схема. ГКС назначается 3-4 дня, затем перерыв на 3-4 дня. Для этой схемы пригодны препараты длительного действия.
Пульс-терапия. Метод заключается в назначении сверхвысоких доз глюкокортикоидов на короткий срок. Наиболее часто используется метилпреднизолон, который в виде натрия сукцината вводится в дозе не менее 1 г в/в капель- но за 60-120 мин один раз в день в течение 3-5 дней. Максимальная концентрация препарата в крови достигается через 1 ч с последующим снижением в течение 6-7 ч. Метилпреднизолон накапливается в различных тканях, причем больше в воспаленных, а также в эритроцитах. С учетом особенностей распределения, минимального минералокор- тикоидного действия (более слабого по сравнению с пред- низолоном), влияния на ЖКТ и ЦНС метилпреднизолон считается препаратом выбора при проведении пульстерапии. Показаниями к пульс-терапии являются тяжелые и опасные для жизни заболевания, прежде всего системные заболевания соединительной ткани. Серьезные нежелательные реакции при пульс-терапии встречаются довольно редко: гиперемия лица, изменения вкуса, артрит, артралгии, миалгии.
Следует подчеркнуть, что дексаметазон и бетаметазон не пригодны для долговременной фармакотерапии, так как при самом сильном и длительном противовоспалительном эффекте они оказывают и выраженное угнетающее действие на гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему и кортикотропную функцию гипофиза (в 9 раз сильнее аналогичного действия преднизолона), обладают наиболее существенным диабетогенным влиянием (в 7 раз сильнее, чем у преднизолона) и имеют наименьшие пороговые дозы, вызывающие кушингоид (в 5 раз меньше, чем у преднизолона).
Ниже приводятся краткие сведения о ГКС, имеющихся на фармацевтическом рынке.
Кортизон - природный глюкокортикоид, биологически неактивен. Активируется в печени, превращаясь в гидрокортизон. Обладает кратковременным действием. По сравнению с другими ГКС имеет более выраженную минерало- кортикоидную активность.
Формы выпуска. Таблетки по 0,025 г и 0,05 г (кортизона ацетат).
Гидрокортизон - природный глюкокортикоид, по глюкокортикоидной активности в 4 раз слабее преднизолона, по минералокортикоидной - несколько превосходит его. Применяется, главным образом, для заместительной терапии при первичной и вторичной надпочечниковой недостаточности.
Формы выпуска. Гидрокортизона ацетат, суспензия в ампулах и флаконах по 25 мг/мл.
Преднизолон - синтетический глюкокортикоид, наиболее часто используется в клинической практике для фармакодинамической терапии и рассматривается как «золотой стандарт». По глюкокортикоидной активности в 4 раза сильнее гидрокортизона, а по минералокортикоидной активности уступает ему. Относится к глюкокортикоидам средней продолжительности действия.
Формы выпуска. Таблетки по 0,005 г; ампулы по 1 мл (30 мг или 25 мг).
Метилпреднизолон по сравнению с преднизолоном обладает несколько большей (на 20%) глюкокортикоидной активностью, минимальным минералокортикоидным действием, реже вызывает нежелательные реакции (особенно изменения психики, аппетита, ульцерогенное действие).
Формы выпуска. Таблетки по 0,004 и 0,016 г; сухое вещество во флаконах по 0,25, 0,5 г для приготовления раствора для в/в и в/м введений.
Триамцинолон - фторированный глюкокортикоид. Обладает более сильным (на 20%) и длительным глюкокортикоидным действием, чем преднизолон. Не имеет минералокортикоидной активности. Чаще вызывает нежелательные реакции, особенно со стороны мышечной ткани («три- амцинолоновая» миопатия) и кожи (стрии, кровоизлияния, гирсутизм).
Формы выпуска. Таблетки по 0,004 и 0,008 г; суспензия в ампулах по 40 мг/мл.
Дексаметазон - фторированный препарат. Один из наиболее мощных ГКС: в 7 раз сильнее преднизолона по глюкокортикоидной активности. Не обладает минералокорти- коидным действием. Вызывает сильное угнетение гипота- ламо-гипофизарно-надпочечниковой системы, выраженные нарушения углеводного, жирового, кальциевого обмена, психостимулирующее действие, поэтому не рекомендуется для назначения на длительный срок.
Формы выпуска. Таблетки по 0,0005 г (0,5 мг); ампулы по 1 и 2 мл, 4 мг/мл.
Бетаметазон - фторированный глюкокортикоид, по силе и длительности действия похож на дексаметазон. Глюкокортикоидная активность в 8-10 раз выше, чем у преднизолона. Не имеет минералокортикоидных свойств.
Формы выпуска. Таблетки по 0,0005 г (0,5 мг); ампулы по 1 мл, 3 мг/мл (целестон); ампулы по 1 мл суспензии, содержащей 7 мг бетаметазона: 2 мг в виде фосфата и 5 мг в виде дипропионата (дипроспан).
Сравнительная характеристика ГКС приведена в табл. 8.
Таблица 8. Сравнительная характеристика эндогенных и синтетических кортикостероидов (R.K. Stoelring, S.F. Dierdorf, 1993)

Кортикостероиды	Глюкокортикоидная активность* (противовоспалительный эффект)	Минералокор- тикоидная активность* (задержка натрия)	Эквивалентные дозы внутрь и в/в, мг*
Кортизол	1	1	20**
Кортизон	0,8	0,8	25
Преднизолон	4	0,8	5
Метилпреднизолон	5	0	4
Бетаметазон	25	0	0,75
Дексаметазон	25	0	0,75
Триамцинолон	5	0	4
Кортикостерон	0,35	15	—
Флюдрокортизон	10	125	—
Альдостерон	0	3000	—

* - активность и эквивалентные дозы в сравнении с кортизолом; ** - суточная продукция кортизола
Антигистаминные препараты применяются при воспалительных процессах, в патогенезе которых ведущую роль играет гистамин. Речь идет, в первую очередь, об аллергическом воспалении, а также о других вариантах воспалительных реакций - псевдоаллергической и инфекционнотоксической.
В 1906 г. С.Р. Pirquet предложил использовать термин «аллергия» (от греч. allos - другой и ergon - действие) для обозначения измененной реактивности организма в виде толерантности или повышенной чувствительности. В настоящее время аллергию рассматривают как иммунопатологический процесс, характеризующийся гиперчувствительностью сенсибилизированного организма к повторному воздействию аллергена. В 1968 г. G.Gell и R.Coombs предложили классификацию различных типов аллергических реакций, согласно которой выделяется четыре основных типа иммунопатологических реакций:

• I тип - реакция гиперчувствительности IgE-зависимого типа (атопия, анафилаксия);
• II тип - цитотоксические комплементзависимые реакции;
• III тип - иммунокомплексные реакции;
• IV тип - реакции гиперчувствительности замедленного типа.

Для иммунопатологических реакций I типа характерна выработка специфических реагинов (антитела класса IgE) в ответ на поступление в организм антигена. При повторном поступлении антигена быстро происходит его взаимодействие со специфическими реагинами, фиксированными на тучных клетках и базофилах. В результате этого без активации системы комплемента происходит дегрануляция тучных клеток и освобождение биологически активных веществ. Клиническими формами данного типа реакций являются аллергический ринит, атопический дерматит, бронхиальная астма, анафилактический шок.
Иммунопатологические реакции II типа характеризуются тем, что антитела взаимодействуют с естественными или вторично фиксированными на мембранах клетки антигенами. Реализация иммунопатологических реакций данного типа происходит с обязательным участием системы комплемента. В иммунопатологический процесс могут вовлекаться также цитотоксические лимфоциты, фагоциты.
Действие высвободившихся из клеток биологически активных веществ потенцируется лизосомальными ферментами и провоспалительными медиаторами. Развивается цитолиз и аллергическое воспаление. Нередко антигены собственных клеток организма перестают распознаваться как «свои», становятся для иммунной системы «чужими» и к ним начинают вырабатываться антитела. Клиническими формами данного типа иммунопатологических реакций являются аутоиммунные заболевания, некоторые варианты лекарственной непереносимости.
Иммунопатологические реакции III типа характеризуются тем, что образование иммунных комплексов антиген + + антитело происходит в циркулирующей крови и только потом они фиксируются на клеточных мембранах эндотелия сосудов. При этом активируется система комплемента и потенцируется фагоцитоз. Развивается острая воспалительная реакция, поддерживаемая не только биологически активными веществами аллергии, но и лизосомальными ферментами и провоспалительными энзимами поврежденных клеток. Клиническими эквивалентами иммунопатологических реакций III типа являются иммунокомплексный гломерулонефрит, геморрагический васкулит.
Иммунопатологические реакции IV типа характеризуются тем, что иммунопатологический процесс развивается без участия антител. Взаимодействие антигена с рецепторами компетентных Т-лимфоцитов приводит к их бласт- трансформации, пролиферации и дифференцировке в цитотоксические лимфоциты, которые, оказывая повреждающее действие на клетки с фиксированным антигеном, приводят к так называемому замедленному типу воспалительной реакции. Клиническими примерами гиперчувствительности замедленного типа являются туберкулиновая проба Манту, контактный дерматит, реакции отторжения трансплантата.
В патогенезе любого типа аллергической реакции условно выделяют три основные стадии: иммунологическую, патохимическую, патофизиологическую.
В иммунологическую стадию аллергической реакции в ответ на поступление в организм антигена происходит выработка специфических антител.
В патохимическую стадию при повторном поступлении антигена он взаимодействует со специфическими антите
лами или рецепторами Т-лимфоцитов. В результате этого взаимодействия происходит дегрануляция тучных клеток и базофилов с освобождением медиаторов аллергии: гистамина, серотонина, брадикинина, простагландинов, лейко- триенов.
В патофизиологическую стадию освободившиеся из гранул тучных клеток и базофилов биологически активные вещества оказывают неблагоприятное воздействие через клеточные рецепторы на окружающие ткани. Результатом этого является гиперергическое воспаление.
Псевдоаллергические реакции - это состояния, клиническая картина которых напоминает аллергические заболевания, имеющие иные механизмы развития. Важнейшим отличием псевдоаллергии от аллергии является отсутствие специфической сенсибилизации организма и иммунологически опосредованной дегрануляции тучных клеток. При псевдоаллергии освобождение медиаторов воспаления происходит без иммунных взаимодействий (полностью отсутствует иммунологическая фаза). Для псевдоаллергической реакции характерны только патохимическая и патофизиологическая стадии. Дегрануляция базофилов и тучных клеток развивается в результате воздействия различных веществ - гистаминолибераторов (естественных пептидов, липополисахаридов грамотрицательных бактерий, протеина А стафилококка, различных медикаментов). Наиболее сильными пищевыми либераторами являются красящие компоненты некоторых пищевых продуктов (яблок, земляники), рыба, бананы, лекарственные препараты (природные пенициллины, полимиксины, тетрациклины, неселективные НПВС, йодсодержащие рентгеноконтрастные вещества).
Псевдоаллергические реакции, в отличие от истинной аллергии, развиваются при первом контакте с либератором, имеют прямо пропорциональную степень выраженности от количества либератора, а также возникают спорадически на фоне сопутствующих заболеваний (ОРВИ, хроническая патология ЖКТ) и дефектов лечения (полипрагмазия, введение несовместимых препаратов, превышение дозы).
Следует помнить, что в основе патогенеза крапивницы и других экзантем, отека Квинке, обструктивного синдрома, ринита, анафилактоидной реакции могут лежать одновременно аллергические и псевдоаллергические реакции. Несмотря на различия в начальных звеньях патогенеза, общность клинических признаков этих реакций определяется спектром и количеством продуцируемых провоспалительных медиаторов. Например, более высокая либерация гистамина свойственна детям с экссудативным типом конституции, имеющим повторные эпизоды крапивницы, отека Квинке, ринита. Поэтому дифференцированную терапию, в том числе и антигистаминными препаратами, необходимо назначать с учетом медиаторного спектра атопических и псевдоаллергических реакций. Так Нцантигис- таминные препараты I поколения более эффективны при псевдоаллергических реакциях у детей с экссудативным типом конституции. В то же время Нцантигистаминные препараты II поколения, имеющие более широкий спектр действия, эффективны при сочетанных формах аллергии, которые реализуются с участием не только гистамина, но и других медиаторов воспаления (лейкотриенов, брадики- нина), факторов клеточной адгезии.
В организме существуют специфические рецепторы, с которыми связывается гистамин. Выделено 4 типа гиста- миновых рецепторов. Через Hi-рецепторы гистамин вызывает сокращение гладких мышц бронхов, кишечника, сосудов малого круга кровообращения, повышает проницаемость сосудов, усиливает секрецию слизистых желез носа, усиливает продукцию простагландинов. Воздействие гистамина на Н2-рецепторы способствует образованию слизи в дыхательных путях, угнетает IgE-опосредованное высвобождение медиаторов воспаления из базофилов и тучных клеток кожи (но не легких!), повышает супрессорное действие Т-лимфоцитов, тормозит миграцию эозинофилов, усиливает секрецию желудочных желез. Сочетанная стимуляция Hi- и Н2-рецепторов способствует возникновению чувства зуда, расширению периферических сосудов, фибрилляции желудочков сердца (табл. 9).
Таблица 9. Основные клинические эффекты гистамина

Органы	Клинические проявления
Кожа	Зуд (Hi), отек (Hi), гиперемия (Hi)
Бронхи	Сокращение гладкой мускулатуры (Hi, Н2), отек слизистой (Hi), гиперсекреция слизи (Hi, Н2)

Органы	Клинические проявления
Легкие	Вазоконстрикция (Н2)
Кишечник и желудок	Сокращение гладкой мускулатуры (Н2), кишечные колики, усиление продукции пепсина и соляной кислоты (Н2)
Сердечно сосудистая система	Снижение АД (Н1), нарушение ритма (Н2)
Носовые пазухи	Зуд, отек слизистой, ринорея (Н1, Н2)

Антигистаминные препараты. В 1942 г. получен первый препарат этой группы - фенбензамин. Последующие тридцать лет были эпохой создания АГ-препаратов I поколения, блокирующих Нцрецепторы. Поскольку эти рецепторы располагаются преимущественно в гладкой мускулатуре бронхов, бронхиол, кишечника и сосудов, то АГ-препараты блокируют их и, тем самым, уменьшают или предупреждают спазм гладкой мускулатуры в перечисленных органах. В группе Hi-антагонистов можно выделить две разновидности препаратов. Первая подгруппа представлена так называемыми классическими, или конкурентными, блокаторами И^-рецепторов. Действие их кратковременно и дозы для достижения терапевтического эффекта должны быть относительно высокими. Одна молекула Hi-гистаминоблокатора препятствует действию 100 молекул гистамина на сосуды, 5 - на кишечник и лишь 0,01 - на кожу. Следовательно, устранить такими веществами кожные проявления аллергии в 10 000 раз труднее, чем сосудистые. К положительным свойствам первой подгруппы антигистаминных препаратов I поколения можно отнести потенцирующее их действие с анальгетиками и антипиретиками, что позволяет уменьшить дозы каждого препарата. Важно также учитывать антисеротониновый (перитол), адреноблокирующий (:пипольфен), противорвотный (димедрол, пипольфен) эффекты данных препаратов (табл. 10).

Международное непатентованное название (МНН)	Торговое название	Форма выпуска	Дозы
Клемастин	Тавегил Бравегил	Таблетки по 0,001 г Ампулы: в 1 мл 0,001 г препарата	6-12 лет - по 1/2-1 таблетке 2 раза в сутки, gt; 12 лет - по 1 таблетке 2 раза в сутки, в/м 0,025 мг/кг ¦ сут с 1 года
Мебгидролин	Диазолин	Драже по 0,1 г	2 мес. - 2 года - 50-100 мг/сут, 2-5 лет - 50-150 мг/сут, 5-10 лет - 100200 мг/сут, gt; 10 лет - 100-300 мг/сут
Прометазин	Пипольфен Дипразин	Драже по 0,025 г Ампулы: в 1 мл 0,025 мг препарата	2 мес. - 1 год - 1/4 драже 2 раза внутрь или в/м 0,5-1 мг/кг, 1-2 года - 5-10 мг 1-2 раза, 2-5 лет - 5-10 мг 1-3 раза, 5-10 лет - 5-15 мг 1-3 раза, gt; 10 лет - 5-25 мг 1-3 раза
Дифенгидра- мин	Димедрол	Таблетки по 0,025 и 0,05 г Ампулы: 25% и 50% раствора по 1 мл Крем 1% (пси- лобальзам)	2 мес. - 2 года - 2-5 мг 2 раза в сутки, 2-5 лет - 5-15 мг 2 раза в сутки, 5-12 лет - 15-25 мг 2 раза в сутки, gt; 12 лет - 25-50 мг 2 раза в сутки
Ципрогеп- тадин	Перитол	Таблетки по 0,004 г Сироп 0,4 мг/мл	6 мес. - 2 года - 0,4 мг/кг ¦ сут, 2-6 лет - 2 мг 3 раза в сутки, gt; 6 лет - 4 мг 3 раза в сут
Хлоропира- мин	Супрастин	Таблетки по 0,025 г Ампулы: в 1 мл 0,01 мг препарата	До 1 года - по 1/4 таблетки 2-3 раза в сутки, 6 лет - 1/3 таблетки 3 раза в сутки, gt; 6 лет - 1/2 таблетки 2-3 раза в сутки

Между^арод- ше ^епате^- това^ое ^азва^ие (МНН)	Торговое ^азва^ие	Форма выпуска	Дозы
Квифенадин	Фенкарол	Таблетки по 0,025 г	До 3 лет - 0,005 г 3 раза в сутки, 7 лет - 0,01 г 2 раза в сутки, 7-12 лет - 0,01-0,015 г 2-3 раза в сутки, gt; 12 лет - 0,025 г 2-3 раза в сутки

Выделяют также вторую подгруппу антигистаминных препаратов I поколения, обладающих стабилизирующим действием ^а мембрат! тучтга клеток (табл. 11).
Таблица 11. Блокаторы Hi-рецепторов со стабилизирующим действием на тучные клетки

Между^арод^ое ^епате^това^^ое ^азва^ие (МНН)	Торговое ^азва^ие	Форма выпуска	Дозы
Кетотифен	Задитен	Таблетки по 0,001 г Сироп: 1 мг в 5 мл	1-3 года - 1/2 таблетки 2 раза в сутки, gt; 3 лет - 1 таблетка 2 раза в сутки
Оксатомид	Тинсет	Таблетки по 0,03 г	0,5 мг/кг 2 раза в сутки
Ацеластин	Аллергодил	0,05% ^азаль- таш спрей, глаз^ге капли	Детям с 6 лет - по дозе в обе мздри раза в деш

Из перечислены^ препаратов, обладающих двойпш механзмом действия, ^аиболее широко приме^яют зади- тен детям после года при заболеванях с преимуществеш нй гистами^ергией в патоге^езе (зудящие дерматиты, мок- ^ущая экзема, псевдоаллергические реакции).
Антигистаминные препараты I поколения хорошо всасываются из ЖКТ. Продолжительность действия этих препаратов - 4-6 ч, исключение составляет диазолин, продолжительность действия которого - 24-48 ч.
Hi-гистаминоблокаторы I поколения обладают нежелательными побочными эффектами:

• неполная связь с Hi-рецепторами в терапевтических дозах (30%) и в связи с этим необходимость применения для получения клинического эффекта более высоких доз ЛС;
• кратковременный эффект;
• неселективность: Hi-гистаминоблокаторы I поколе - ния связываются также с м-холинорецепторами, адренорецепторами, 5НТ-рецепторами, что вызывает сухость слизистых оболочек, кокаиноподобное и хинидиноподобное действие;
• кардиотоксическое действие (удлинение интервала

Q-T);

• развитие тахифилаксии, что лимитирует время их применения и необходимость смены препарата каждые 7-10 дней.

Практически все антигистаминные препараты I поколения имеют разной степени выраженности седативный эффект, что ограничивает их применение у детей школьного возраста. Некоторые из них могут оказывать парадоксальное влияние на ЦНС в виде беспокойства, возбуждения, раздражительности (димедрол). Антигистаминные препараты I поколения используются в основном у детей раннего возраста. При необходимости длительного применения нужно использовать препараты II поколения.
Блокаторы И^-рецепторов II поколения. Препараты данной группы имеют следующие особенности:

• высокое сродство (аффинность) к Hi-рецепторам;
• быстрое начало и достаточная продолжительность действия (до 24 ч);
• отсутствие блокады других типов рецепторов;
• низкая проходимость через гематоэнцефалический барьер в терапевтических дозах;
• отсутствие инактивации препаратов пищей;
• отсутствие тахифилаксии (табл. 12).

Международное непатентованное название (МНН)	Торговое название	Форма выпуска	Дозы
Лоратадин	Кларитин Кларифер Кларидол	Таблетки по 0,01 г Сироп: в 5 мл 5 мг репарата	От 2 до 12 лет при массе тела менее 30 кг - 1/2 таблетки или 5 мл сиропа 1 раз в сутки; gt; 12 лет - 1 таблетка или 2 мерные ложки сиропа 1 раз в сутки
Цетиризин	Зиртек (с 6 мес.) Парлазин Амертил Аллеркапс Зодак	Таблетки по 0,01 г Капли (20 капель в 1 мл)	От 2 до 6 лет - по 1/2 таблетки 1 раз в сутки, gt; 6 лет - 1 таблетка 1 раз в сутки
Эбастин	Кестин	Таблетки по 0,01 г	6-12 лет - 1/2 таблетки; старше 12 лет - 1 таблетка 1 раз в сутки
Диметинден малеат	Фенистил	Капли для приема внутрь (1 мл = 20 капель = 1 мг) Капсулы по 0,004 г Таблетки по 0,0025 г	От 1 мес. до года - по 3-10 капель на прием, от 1 года до 3 лет - по 10-15 капель, gt; 3 лет - по 15-20 капель. Кратность приема - 3 раза в сутки, gt; 12 лет - 1 капсула 1 раз в сутки

Лоратадин не оказывает влияния на ЦНС, не проникает через гематоэнцефалический барьер, не обладает седативным и холиноблокирующим действием. Начало терапевтического действия отмечается уже через 30 мин после приема, а эффект сохраняется в течение суток. Пища не оказывает вл