История открытия ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента ведет к началу 60-х гг. XX в., когда было замечено, что укус бразильской змеи Bothrops jararaka приводит к резкому снижению уровня артериального давления. Пептиды, обнаруженные в ее яде, потенцируют гипотензивный эффект брадикинина, подавляя кининазу II. Выделенное вещество назвали «брадикинин- потенцирующий фактор». После ряда дополнительных исследований Yang был создан первый ИАПФ - тепротид. Клиническое же применение ИАПФ началось более 35 лет назад, когда в 1975 г. D. Cushman и M. Ondetti синтезировали первый непептидный представитель этой группы препаратов, получивший название каптоприл. В середине 70-х гг. XX в. были синтезированы еще два ИАПФ - эналаприл и лизиноприл, в 80-е гг. появилось несколько десятков химических соединений, способных тормозить активность превращения ангиотензина I в биологически активный ангиотензин II.
По активности ИАПФ классифицируют на активные лекарственные формы (каптоприл, лизиноприл) и пролекарства (эналаприл, фозиноприл).
Тормозя активность ангиотензин I-превращающего фермента (кининаза II), ИАПФ уменьшают образование ангиотензина II и как результат ослабляют основные сердечно-сосудистые эффекты РАС, включая артериальную вазо- констрикцию и секрецию альдостерона. ИАПФ уменьшают инактивацию брадикинина и других кининов и способствуют накоплению этих веществ в тканях и крови. Кинины самостоятельно или через высвобождение простагландинов Е2 и I2 приводят к сосудорасширяющему и натрийуретическому действию. Кроме того, ИАПФ снижают образование других вазоконстрикторных и антинатрийуретических веществ, таких как норадреналин, вазопрессин. Доказано про- тективное влияние ИАПФ на эндотелий сосудов, заключающееся в восстановлении его функции в результате повышенного высвобождения оксида азота (NO) из сосудистого эндотелия, который также обладает вазодилатирую- щим действием.
Эффекты ИАПФ.

• Гемодинамические:

• снижение общего периферического сопротивления;
• уменьшение наполнения левого желудочка;
• сохранение МОК кровообращения;
• минимальное влияние на ЧСС;
• уменьшение эндотелиальной дисфункции.

• Нейрогуморальные:

• снижение уровня ангиотензина II и альдостерона;
• снижение уровня адреналина, норадреналина и ва- зопрессина в плазме в результате блокирования ангиотензина II, стимулирующего секрецию катехоламинов в мозговом слое надпочечников;
• увеличение уровня кининов, простациклина и оксида азота.

• Ренопротективные. Доказано, что ИАПФ расширяют преимущественно эфферентные артериолы почек и меньше влияют на афферентные. Таким образом, внутриклубочковое давление снижается, уменьшается протеинурия, увеличивается почечный плазмоток с незначительным изменением скорости клубочковой фильтрации. Кроме того, ИАПФ уменьшают почечное сосудистое сопротивление. Таким образом осуществляется ренопротективный эффект всех ИАПФ.
• Гиполипидемические. Ряд исследований и клиническая практика доказывают замедление темпов развития атеросклероза при назначении ИАПФ. Эта активность связана прежде всего с тканевым АПФ, 90% которого находится в эндотелии. Блокируя ангиотензин II и повышая уровень брадикинина и оксида азота, которые улучшают эндотелиальную функцию, ИАПФ препятствуют прогрессированию процесса атерогенеза.
• Гипогликемические. ИАПФ положительно влияют на метаболизм углеводов и чувствительность периферических тканей к инсулину, что, вероятно, связано с прямым действием ИАПФ - снижением концентрации ангиотензина II и повышением уровня кининов в крови. Ангиотензин II является конкурентным антагонистом инсулина, кинины повышают стимулированный инсулином периферический захват глюкозы клетками, ускоряют ее окисление и снижают продукцию эндогенной глюкозы.

Максимальную степень доказательности в лечении ХСН всех стадий имеют только «классические» ИАПФ, которые абсолютно не утратили своего значения, - эналаприл и кап- топрил.
Ингибиторы АПФ чаще назначаются перорально, иногда парентерально (эналаприл). Большинство из них хорошо всасывается из ЖКТ. Поступая в кровоток, молекулы активного вещества связываются с белками, после чего проявляют свою фармакологическую активность. Пролекарства становятся активными только после метаболической трансформации (гидролиза) в органах и тканях. Для улучшения всасывания в ЖКТ большинство ИАПФ выпускаются в виде пролекарств.
Про тивопоказания. Можно выделить абсолютные и относительные противопоказания к назначению препаратов.

• Абсолютные: повышенная чувствительность к препарату, беременность и лактация, ангионевротический отек в анамнезе на любой ингибитор АПФ, двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз почечной артерии единственной почки.
• Относительные: тяжелая ХПН (сывороточный креатинин выше 300 ммоль/л) или выраженная гиперкалие- мия (выше 5,5 ммоль/л); гемодинамически значимый стеноз аортального или митрального клапана, субаортальный стеноз, констриктивный перикардит; лейкопения (число нейтрофилов менее 1000 в 1 мм3), тяжелая анемия (гемоглобин менее 70 г/л).

Применение ингибиторов АПФ в таких ситуациях возможно при тщательной оценке соотношения пользы и риска, когда к нему есть жизненные показания.
Побочные эффекты. Редко, но встречается гепато- токсичность (холестаз). Нейтропения (агранулоцитоз) развивается при применении высоких доз каптоприла больными с системными заболеваниями соединительной ткани и нарушенной почечной функцией через 3-6 месяцев от начала лечения. Обычно количество лейкоцитов восстанавливается в течение 3 месяцев после отмены лекарства. Изменение биохимических показателей (увеличение уровней мочевины, креатинина, калия плазмы и уменьшение натрия) происходит преимущественно у больных с нарушенной функцией почек. Сухой кашель при применении ИАПФ встречается у 5-10% больных, после отмены препарата он исчезает через 1-2 недели, но появляется вновь при повторном назначении.
Каптоприл (капотен, тензиомин) - после орального приема быстро всасывается и достигает пика концентрации в течение часа. Пища снижает абсорбцию препарата на 30-40%, поэтому его надо принимать за час до еды. Через 24 ч более 95% абсорбированного каптоприла выводится с мочой. Около 25-30% препарата, циркулирующего в системном кровотоке, связывается с белками плазмы. Продолжительность периода полувыведения - менее 3 ч. При наличии хронической почечной недостаточности требуется снижение дозы.
Назначается по 0,1-0,5 мг/кг • сут в 2-3 приема.
Форма выпуска. Таблетки по 0,0125; 0,025; 0,05 г.
Эналаприл (энап, ренитек, берлиприл) абсорбируется приблизительно 60%, прием пищи не влияет. Является предшествующей лекарственной формой, метаболизирует- ся в печени путем гидролиза в активный метаболит - эна- лаприлат. Период полувыведения метаболита - 11 ч. Элиминация эналаприлата происходит только почечным путем, поэтому при ХПН (клубочковой фильтрации ниже 30 мл/мин) дозу необходимо уменьшить вдвое. Начало действия - через час, максимум - через 4-6 ч, продолжительность - до 24 ч.
Рекомендуемая начальная доза при отсутствии почечной недостаточности 0,05-0,1 мг/кг • сут делится на два приема.
Форма выпуска. Таблетки по 0,0025; 0,005; 0,01; 0,02 г.
N.B.!
НПВС могут ослабить действие ИАПФ, так как они способствуют инактивации циклооксигеназы, в результате чего уменьшается образование простагланди- на Е2 и простациклина. В связи с этим одновременное использование ИАПФ и НПВС нежелательно.
Антагонисты кальциевых каналов - препараты этой группы блокируют поступление ионов кальция в клетку, снижают превращение связанной с фосфатами энергии в механическую работу, уменьшая, таким образом, способность миокарда развивать механическое напряжение, снижая его сократимость. В педиатрической практике из этой группы ЛС применяются нифедипин (коринфар, адалат, фенигидин). При приеме внутрь всасывается полностью. Биодоступность 40-60%. При сублингвальном применении эффект наступает через 5-10 мин, достигая максимума через 15-45 мин. Суточная доза 0,3-1 мг/кг в 3 приема.
Побочные эффекты: тахикардия, покраснение лица, чувство жара, отеки стоп.
Про тивопоказания: нифедипин не следует назначать при исходной гипотонии, синдроме дисфункции синусового узла. В настоящее время синтезированы новые лекарственные формы нифедипина, верапамила, дилтиазема в виде таблеток замедленного высвобождения (SR, SL, ретард).
Форма выпуска. Таблетки и капсулы по 0,005; 0,01 г.
Диуретики - это лекарственные препараты, увеличивающие мочеобразование за счет снижения реабсорбции натрия и воды. Диурез регулируется как внутри-, так и внепочечными механизмами мочеотделения. В зависимости от локализации действия в нефроне диуретики делятся на несколько групп:

• на проксимальные канальцы действуют самые «слабые» из мочегонных ЛС - ингибиторы карбоангидразы (ацетозоламид);
• на кортикальную часть восходящего колена петли Генле и начальную часть дистальных канальцев - тиазид- ные и тиазидоподобные диуретики (гипотиазид, индапа- мид, ксипамид);
• на все восходящее колено петли Генле - самые мощные петлевые диуретики (фуросемид, буметанид, торасе- мид, этакриновая кислота);
• на дистальные канальцы - конкурентные (спироно- лактон) и неконкурентные (триамтерен) антагонисты альдостерона или так называемые калийсберегающие диуретики.

Тиазидные диуретики. Действие тиазидных диуретиков основано на блокаде противотранспорта натрия и хлора через мембрану начального сегмента дистальных извитых канальцев, где у здоровых людей реабсорбируется до 5-8% отфильтрованного натрия. Вследствие этого уменьшается объем плазмы и внеклеточной жидкости, снижается сердечный выброс.
Гидрохлортиазид (гипотиазид, апогидро) - тиазидный диуретик с умеренным по силе и средним по продолжительности действием. Увеличивает экскрецию натрия, калия, хлора и воды, не оказывая первичного действия на кислотно-щелочной баланс. Хорошо абсорбируется из ЖКТ, биодоступность - 60%. Аккумулируется в эритроцитах, где его в 3,5 раза больше, чем в плазме крови. При относительно коротком периоде полувыведения продолжительность эффекта - 12-18 ч. Диуретическое действие наступает через 1-2 ч и продолжается 6-12 ч. Препарат назначают внутрь во время или после еды по 1 мг/кг однократно утром.
Форма выпуска. Таблетки 0,025 и 0,1 г.
Индапамид (арифон, индап, равел) хорошо всасывается при приеме внутрь. В крови на 70-79% связывается с белками плазмы, обратимо - с эритроцитами. Индапамид интенсивно экскретируется в неизмененном виде, лишь 7% лекарства - в виде метаболитов. Препарат следует принимать до еды. Начало действия - через 2 ч после приема, продолжительность - 24-36 ч. При лечении индапамидом наблюдается не только натрийуретический эффект, но и периферическая вазодилатация без изменения сердечного выброса и количества сердечных сокращений. Применяется в дозе 1,25-2,5 мг один раз в сутки.
Основные побочные эффекты тиазидных диуретиков: гипокалиемия, нарушение ритма сердца, снижение толерантности к углеводам, головная боль, утомляемость, слабость, головокружение, тошнота.
Форма выпуска. Таблетки по 0,0025 г.
N.B.!
Больным с почечной недостаточностью тиазид- ные диуретики не назначаются в связи с неэффективностью.