Структурную основу макролидов составляет макроциклическое лактонное кольцо. В зависимости от числа атомов углерода в кольце макролиды подразделяют на 14-, 15-, 16-членные.
Таблица 2. Классификация макролидов

Происхождение	14-членные	15-членные (азалиды)	16-членные
Природные	Эритромицин Олеандомицин		Спирамицин Джозамицин Мидекамицин
Полусинтетиче-	Кларитромицин	Азитромицин	Мидекамицина
ские	Рокситромицин		ацетат Рокитамицин

Механизм действия. Антимикробный эффект обусловлен нарушением синтеза белка на рибосомах микробной клетки за счет связывания с каталитическим центром рибосомальной субъединицы 50S. Как правило, макролиды обладают бактериостатическим действием, но в ряде случаев (высокие концентрации, низкая микробная обсеменен- ность) на БГСА, пневмококк, хеликобактер способны действовать бактерицидно. Многие макролиды оказывают также определенное противовоспалительное и иммуномодулирующее действие. Они способны регулировать такие функции нейтрофилов, как фагоцитоз, хемотаксис, кил- линг; 14-членные макролиды ингибируют окислительный «взрыв», уменьшая образование агрессивных кислородных радикалов, способных повреждать не только бактериальные клетки, но и собственные ткани.
Спектр активности. К макролидам чувствительны БГСА, S. pneumoniae, S. aureus (кроме MRSA). В последние годы отмечено нарастание резистентности, но при этом 16-членные макролиды могут сохранять активность в отношении некоторых БГСА и пневмококков, устойчивых к 14- и 15-членным препаратам.
Макролиды действуют на возбудителей коклюша и дифтерии, моракселлы, легионеллы, кампилобактеры, листе- рии, спирохеты, хламидии, микоплазмы, уреаплазмы. Ази- тромицин превосходит другие макролиды по активности в отношении Н. influenzae, а кларитромицин - в отношении Н. pylori и атипичных микобактерий (М. avium и др.). Кларитромицин обладает активностью в отношении Н. influenzae за счет образования активного метаболита 14-гидро-
ксикларитромицина, хотя и меньшей степени, чем азитро- мицин. Спирамицин, рокситромицин проявляют наиболее высокую активность в отношении некоторых простейших (Toxoplasma gondii, Cryptosporidium spp.).
Фармакокинетика. Всасывание макролидов в желудочно-кишечном тракте зависит от вида препарата, лекарственной формы и наличия пищи. Пища значительно уменьшает биодоступность эритромицина, в меньшей степени - рокситромицина, азитромицина и мидекамицина и практически не влияет на биодоступность кларитроми- цина, джозамицина и спирамицина. Биодоступность полусинтетического препарата мидекамицина ацетата несколько выше, чем природного мидекамицина.
Концентрации макролидов в сыворотке крови значительно ниже, чем в тканях: наиболее высокие сывороточные концентрации характерны для рокситромицина, самые низкие - для азитромицина. Это обусловлено различной степенью связывания с белками плазмы крови. Наибольшее связывание отмечают у рокситромицина (более 90%), наименьшее - у джозамицина (15%). Макролиды создают высокие концентрации в различных тканях и органах, способны проникать внутрь клеток и там создавать высокие внутриклеточные концентрации. Плохо проникают через гематоэнцефалический барьер (табл. 3).
Таблица 3. Фармакокинетические свойства макролидов (по Bergan N., 1995; Bergogne-Berezin E., 1996)

Препарат	Биодоступность, %	Связывание с белками, %	Т 1/2,ч
Эритромицин	30-65	74	1,5-2,5
Кларитромицин	50-55	70	3-7
Рокситромицин	50	92	10-12
Азитромицин	37	23-50	35-55
Джозамицин	Нет данных	15	1,5-2,5
Мидекамицин	Нет данных	47	1,0-1,5
Спирамицин	10-60	18	6-12

Макролиды метаболизируются в печени при участии микросомальной системы цитохрома Р-450, метаболиты выводятся преимущественно с желчью. Почечная экскреция составляет 5-10%. При почечной недостаточности коррекции дозы не требуется. При печеночной недостаточности возможно значительное удлинение периода полувыведения эритромицина, рокситромицина, спирамицина, мидеками- цина и джозамицина.
Побочные эффекты. Макролиды вызывают следующие нежелательные реакции.

• Диспептический синдром: боль, тошнота, рвота, диарея - чаще при пероральном приеме эритромицина за счет его мотилиноподобного действия.
• Транзиторное повышение активности трансаминаз, холестатический гепатит.
• Астенический синдром: головная боль, головокружение, шум в ушах.
• Проаритмогенный эффект: удлинение интервала Q—T на ЭКГ (эритромицин, кларитромицин).
• Флебиты и тромбофлебиты при в/в введении (в педиатрической практике необходимо вводить только в/в ка- пельно).
• Аллергические реакции бывают очень редко.

Лекарственные взаимодействия. Большинство
взаимодействий обусловлено угнетением цитохрома Р-450 в печени. По степени сродства к этой ферментной системе и, следовательно, вероятности взаимодействий, выделяют три группы макролидов:

• наименьшее сродство (спирамицин, джозамицин, ми- декамицин);
• умеренное сродство (кларитромицин, рокситромицин, азитромицин);
• наибольшее сродство (эритромицин).

Макролиды повышают концентрацию в крови варфари-
на, теофиллина, карбамазепина, препаратов вальпроевой кислоты, спорыньи, циклоспорина, ингибиторов Н+/К+- АТФазы (омепразол), что повышает риск развития нежелательных реакций, свойственных перечисленным лекарственным средствам, и может потребовать коррекции режима их дозирования.
При сочетании со статинами возможно развитие рабдо- миолиза.
Макролиды могут увеличивать биодоступность дигок- сина при приеме внутрь за счет ослабления его инактивации кишечной микрофлорой.
Рифампицин усиливает метаболизм макролидов в печени и понижает их концентрацию в крови (не применять одновременно).
Макролиды не следует сочетать с линкозамидами и препаратами группы хлорамфеникола из-за сходного механизма бактериостатического действия (блокада синтеза белка на Б0Б-субъединице рибосом) и возможной конкуренции.
Дозировки наиболее часто применяемых в педиатрической практике макролидов приведены в Приложениях.
Кетолиды. Представляют собой новый подкласс полусинтетических 14-членных макролидных антибиотиков, в лактонном кольце которых присутствует кетонная группа. Единственный представитель кетолидов - телитроми- цин (кетек).
Механизм действия. Телитромицин связывается с БОБ-субъединицей рибосомальной РНК микробной клетки и ингибирует синтез белка. Различия в участках связывания с БОБ-субъединицей рибосомы у кетолидов и макролидов обусловливает отсутствие перекрестной резистентности микроорганизмов к препаратам этих двух групп.
Спектр активности. Активен в отношении Streptococcus spp. (включая полирезистентные штаммы), S. aureus (за исключением MRSA), С. diphtheriae, M. catarrhalis, Н. influenzae, Bordetella pertussis, Chlamydia spp., Mycoplasma spp., Legionella spp.
Фармакокинетика. Хорошо всасывается в ЖКТ. Биодоступность составляет 57%, не зависит от приема пищи. Связывание с белками плазмы - 60-70%. Проникает в грудное молоко. На 70% метаболизируется в печени. Экскрети- руется преимущественно со стулом.
Телитромицин применяют как альтернативный препарат (например, при аллергии к пенициллинам и устойчивости к макролидам) при внебольничной пневмонии. Назначается внутрь с 12 лет в дозе 0,8 г 1 раз в сутки.
Побочные эффекты. Кетолиды вызывают следующие нежелательные реакции.

• Диспептический синдром: боль в животе, тошнота, рвота, диарея, изменение вкуса.
• Повышение активности трансаминаз, холестаз.
• Нарушения со стороны ЦНС: головная боль, головокружение, сонливость, бессонница, парестезии, тремор.

> Сердечно-сосудистые реакции: сердцебиение, аритмия, гипотензия, брадикардия.
Лекарственные взаимодействия. При сочетании со статинами увеличивается риск развития миопатий.
При сочетании с азолами (итраконазол, кетоконазол) повышается концентрация последних в плазме крови.
Телитромицин увеличивает плазменные концентрации дигоксина, повышая тем самым риск развития гликозидной интоксикации.
При сочетанном применении с варфарином необходим строгий контроль гемостазиограммы.
Рифампицин, карбамазепин снижают концентрацию те- литромицина в плазме, ослабляя его эффект.
N.B.!
Не применяется при беременности и лактации.
В педиатрической практике применяется только с 12 лет!
При клиренсе креатинина менее 30 мл/мин доза уменьшается в 2 раза.
Возможно обострение миастении. Отмечены случаи развития острой дыхательной недостаточности у этой группы пациентов.