Первый пенициллин - бензилпенициллин (пенициллин G) - применяется в клинической практике с начала 1940-х гг. К природным пенициллинам относятся бензилпенициллин (в виде различных солей) и феноксиме- тилпенициллин. Остальные пенициллины - это полусинтетические соединения, получаемые в результате химической модификации 6-аминопенициллановой кислоты, которая является основой молекулы всех пенициллинов.
Классификация пенициллинов

• Природные:

• бензилпенициллин (пенициллин);
• бензатина бензилпенициллин;
• феноксиметилпенициллин.

• Полусинтетические.
• Изоксазолилпенициллины (антистафилококковые):

• оксациллин;
• клоксациллин;
• нафциллин;
• диклоксациллин;
• флуклоксациллин.

• Аминопенициллины:

• ампициллин;
• амоксициллин.

• Карбоксипенициллины:

• карбенициллин;
• тикарциллин.

• Уреидопенициллины:

• азлоциллин;
• пиперациллин;
• мезлоциллин.

• Ингибиторзащищенные пенициллины:

• амоксициллин / клавулановая кислота;
• амоксициллин / сульбактам;
• ампициллин / сульбактам;
• тикарциллин / клавулановая кислота;
• пиперациллин / тазобактам.

• Комбинированные:

• оксамп (ампиокс);
• мегакар.

Пенициллины ингибируют пенициллинсвязывающие белки (ПСБ), выполняющие роль ферментов на завершающем этапе синтеза пептидогликана - основного компонента клеточной стенки бактерий. Блокирование образования пептидогликана приводит к гибели бактерии (бактерицидный эффект).
Спектр активности. Природные пенициллины
активны преимущественно в отношении грамположитель- ных бактерий - Streptococcus spp. (включая БГСА и пневмококки), Enterococcus faecalis, Bacillus spp., листерий, большинства коринебактерий (включая Corynebacterium diph- theriae), спирохет (Treponema, Borrelia, Leptospira). Среди грамотрицательных бактерий к природным пенициллинам чувствительны Neisseria spp., Pasteurella multocida и Haemophilus ducreyi. Среди анаэробов - актиномицеты, Pepto- streptococcus spp., Clostridium spp.
Приобретенная резистентность чаще всего встречается среди стафилококков. Она связана с продукцией р-лак- тамаз (частота распространения - более 90%) или появлением дополнительного ПСБ. Отмечают высокую частоту устойчивости среди гонококков (более 70%), связанную с модификацией ПСБ. Растет резистентность пневмококков (Streptococcus pneumoniae), также обусловленная мутациями в генах ПСБ, достигая в отдельных регионах мира 56%. Как показало многолетнее многоцентровое эпидемиологическое исследование ПеГАС (2009), уровень резистентности клинических штаммов S. pneumoniae в России не превышает 10%.
Основной представитель изоксазолилпенициллинов ок- сациллин уступает природным пенициллинам по степени активности в отношении большинства микроорганизмов. Но препарат устойчив к стафилококковым р-лактамазам, благодаря чему он активен против большинства внебольничных штаммов стафилококков (включая пенициллинорезистентные Staphylococcus aureus - PRSA). Однако он не действует на стафилококки, резистентность которых к пенициллинам связана не с выработкой р-лактамаз, а с появлением атипичных ПСБ. Это так называемые метицил- линорезистентные S. aureus (MRSA) и S. epidermidis (MRSE).
Спектр активности аминопенициллинов расширен за счет некоторых грамотрицательных бактерий семейства Enterobacteriaceae - Escherichia coli, Shigella spp., Salmonella spp, Proteus mirabilis. Преимущество аминопенициллинов перед природными пенициллинами отмечается в отношении Haemophilus spp. (особенно Н. influenzae), E. faecalis и листерий.
Антимикробный спектр ингибиторзащищенных аминопенициллинов расширен за счет таких грамотрицательных бактерий, как Klebsiella spp., Proteus vulgaris, Citrobac- ter diversus, а также анаэробов группы B. fragilis, которые синтезируют хромосомные лактамазы класса А. Кроме того, они активны в отношении микрофлоры с приобретенной резистентностью, обусловленной продукцией Р-лактамаз: PRSA, Moraxella catarrhalis, Haemophilus spp., E. coli, P. mirabilis.
Карбоксипенициллины более активны в отношении грамотрицательных бактерий. Однако к настоящему времени эти АБ утратили клиническое значение ввиду широкого распространения р-лактамаз, к которым они высоко чувствительны.
Тикарциллин / клавулановая кислота (тиментин) имеет более широкий спектр за счет действия на Klebsiella spp., P. vulgaris, B. fragilis. С клинической точки зрения важна достаточно высокая активность этого препарата в отношении Stenotrophomonas maltophilia, в последнее время сравнительно часто вызывающих нозокомиальные инфекции.
Уреидопенициллины по действию на флору почти не уступают природным пенициллинам и аминопеницилли- нам. Но их самостоятельное клиническое значение невелико в связи с чувствительностью к разрушению большинством р-лактамаз. Этот недостаток компенсирован у пипе- рациллина / тазобактама (тазоцин), обладающего наиболее широким спектром (включающим анаэробы) и высоким уровнем антибактериальной активности среди всех пени- циллинов. Тем не менее, подобно другим ингибиторзащи- щенным пенициллинам препарат не действует на штаммы, вырабатывающие р-лактамазы класса С или являющиеся гиперпродуцентами ферментов класса А.
Фармакокинетика. Бензилпенициллин, карбоксипе- нициллин и уреидопенициллины разрушаются соляной кислотой желудочного сока, поэтому они существуют только в виде форм для парентерального введения. Остальные пенициллины кислотоустойчивы и могут быть назначены внутрь. Депо-пенициллины вводятся только в/м. Они медленно всасываются, терапевтический уровень бензатина бензилпенициллина (бициллин, ретарпен, экстенциллин) сохраняется до 3-4 недель. При лечении пенициллинами создается их высокая концентрация в легких, почках, слизистой кишечника, репродуктивных органах, костях, плевральной и перитонеальной жидкостях. В небольших количествах они проникают через плаценту и в грудное молоко. Плохо проходят через гематоэнцефалический и гематоофтальмический барьеры. При воспалении оболочек мозга проницаемость гематоэнцефалического барьера увеличивается.
В печени частично метаболизируются оксациллин (до 45%) и уреидопенициллины (до 30%). Среди ингибиторов наиболее интенсивно метаболизируется клавуланат (около 50%), в меньшей степени - сульбактам (около 25%), еще слабее - тазобактам.
Большинство пенициллинов экскретируются почками. Оксациллин и уреидопенициллины выводятся почками и через билиарную систему.
Побочные эффекты. АБ вызывают следующие побочные эффекты.

• Аллергические реакции, перекрестные ко всем пенициллинам.
• Гастроинтестинальные реакции: боли в животе, тошнота, рвота, диарея, псевдомембранозный колит (чаще при применении ингибиторзащищенных пенициллинов). При появлении жидкого стула с примесью крови необходимы отмена препарата, исследование кала на наличие токсинов Clostridium difficile (исключить антибиотикоассоциированную диарею).
• Водно-электролитные нарушения: гиперкалиемия (большие дозы бензилпенициллина калиевой соли при почечной недостаточности); гипернатриемия (карбенициллин, реже уреидопенициллины и большие дозы бензилпенициллина натриевой соли).
• Повышение активности трансаминаз (чаще высокие дозы оксациллина и ингибиторзащищенные пенициллины).
• Оральный и/или вагинальный кандидоз.
• При применении высоких доз бензилпенициллина (300 000-400 000 ЕД/кг) возможны нейротоксические эффекты: головная боль, тремор, судороги, возбуждение, галлюцинации.

Лекарственные взаимодействия. Пенициллины нельзя смешивать в одном шприце или одной инфузионной системе с аминогликозидами ввиду физико-химической несовместимости.
Холестирамин уменьшает биодоступность пеницилли- нов при приеме внутрь.
Пенициллины замедляют выведение метотрексата, ингибируя его канальцевую секрецию.
При сочетании высоких доз бензилпенициллина калиевой соли с калийсберегающими диуретиками, препаратами калия или ингибиторами АПФ повышается риск гиперка- лиемии.
N.B.!
При беременности пенициллины используют без каких-либо ограничений, хотя адекватных и строго контролируемых масштабных исследований безопасности у людей не проводили.
Применение у кормящих женщин может приводить к сенсибилизации новорожденных, появлению у них сыпи, развитию кандидоза и диареи.
При почечной недостаточности необходимо корректировать режимы дозирования.
Дозировки наиболее часто применяемых в педиатрической практике пенициллинов приведены в Приложениях.