Рабочая классификация НПВС (2002)
Селективные ингибиторы циклооксигеназы-1 (ЦОГ-1) - низкие дозы аспирина (полокард, кардиомагнил, аспикард).
Механизм действия НПВС практически универсален, хотя различная их химическая структура предполагает преимущественное воздействие на какие-либо определенные звенья воспаления.
В противовоспалительном действии НПВС выделяют следующие узловые моменты влияния на воспалительный процесс:
К препаратам со слабой противовоспалительной активностью относятся:
Остальные препараты обладают высокой противовоспалительной активностью.
По интенсивности жаропонижающего действия НПВС в порядке возрастания эффекта распределяются следующим образом: индометацин ^ мефенамовая кислота ^ парацетамол ^ аспирин ^ ибупрофен.
При гипертермии выше 38,5 °С температуру необходимо обязательно снижать, так как нарушения в центре терморегуляции ведут к активации n. sympaticus, спазму прекапиллярных сфинктеров, нарушению микроциркуляции, гипоксии головного мозга, а затем, возможно, к судорожному синдрому (фебрильные судороги).
По анальгезирующему действию препараты можно поставить в следующем порядке: парацетамол ^ аспирин ^ вольтарен ^ бруфен ^ флурбипрофен ^ кетопрофен ^ индометацин ^ кеторолак (30 мг эквивалентно 12 мг морфина).
НПВС не вызывают привыкания, после их отмены нет абстинентного синдрома, поэтому их называют ненаркотическими анальгетиками.
В природе существуют так называемые натуральные ингибиторы ЦОГ-2, к ним относятся корень имбиря, базилик, корень сельдерея, куркума (кари), красный жгучий перец (капсоицин), чеснок.
Салицилаты. Одним из старинных средств для снятия боли и жара в народной медицине является кора ивы. Затем из коры ивы был выделен салицин, который после гидролиза дает салициловую кислоту. Ацетилсалициловая кислота (АСК) была синтезирована в 1853 г., но не применялась до 1899 г., когда была доказана ее хорошая переносимость и эффективность при артрите. Аспирин вследствие высокой эффективности и дешевизны быстро вытеснил все известные тогда средства, и вот уже более 100 лет остается широко применяемым препаратом. Сама салициловая кислота обладает значительным местнораздражающим действием, в связи с чем велись поиски ее производных. Замена гидроксильной группы на остаток уксусной кислоты и дала аспирин, который обладает значительно меньшей токсичностью и местнораздражающим действием при сохранившейся противовоспалительной, жаропонижающей и болеутоляющей эффективности.
Фармакокинетика. АСК хорошо всасывается в слизистой желудка и кишечника путем пассивной диффузии. В плазме крови определяется через 2-3 мин после приема. На скорость всасывания АСК из ЖКТ влияет рН среды: сдвиг рН желудка в щелочную сторону существенно уменьшает скорость всасывания. Выведение АСК из организма усиливается при увеличении рН мочи (например, при введении щелочных валентностей - сода, молоко). Чем выше рН мочи, тем быстрее из организма выделяются салицила- ты, следовательно, снижается их концентрация в крови, а это вследствие дозозависимого эффекта АСК крайне нерационально. Поэтому аспирин нельзя одновременно принимать со щелочами!
Фармакодинамика. Основной механизм противовоспалительного действия - необратимая блокада ЦОГ.
Анальгезирующий эффект: АСК снимает боли легкой и умеренной интенсивности, которые локализуются в мышцах, суставах, сухожилиях, нервных стволах, применяется при головной и зубной боли. При интенсивных висцеральных болях АСК уступает по силе обезболивающего действия наркотическим анальгетикам.
Жаропонижающий эффект: АСК снижает повышенную температуру, не влияя на нормальную. Кроме того что АСК блокирует стимулированный пирогенами синтез проста- гландинов в ЦНС, она тормозит выработку макрофагами интерлейкина-1, который активирует гипоталамус (центр терморегуляции).
Ацетилсалициловая кислота влияет на гемостаз. Недельный прием аспирина удлиняет в 2 раза время кровотечения вследствие угнетения агрегации тромбоцитов как результата ингибирования синтеза тромбоксана. Действие аспирина необратимо, агрегация тромбоцитов подавляется на 8 дней (до образования новых пластинок). В связи с чем, если есть основания для беспокойства по поводу кровотечения (например, при операции), прием АСК следует прекратить за неделю до операции. АСК может сочетаться с другими анальгетиками, приблизительно 200 таких препаратов можно купить без рецепта. Однако следует помнить, что сочетание салицилата натрия с фенацетином и кофеином (свечи «Цефекон») может дать так называемую анальгетическую нефропатию, признаками которой являются полиурия, уменьшение удельного веса мочи, умеренная протеинурия. АСК назначается с 12 лет, так как у детей младшего возраста при ее приеме можно спровоцировать синдром Рея (печеночная энцефалопатия).
Производные парааминофенола. Парацетамол (калпол, панадол, эффералган, ацетаминофен) - период полувыведения 2-2,5 ч. Продолжительность действия - 3-4 ч.
Побочные действия. Нефротоксичность, гепатоток- сичность.
Форма выпуска. Таблетки 0,2 и 0,5 г; свечи 0,125, 0,25, 0,5 и 1,0 г; сироп 120 мг/ 5 мл и 200 мг/5 мл.
Доза. 10 мг/кг 4-6 раз в сутки (максимальная - 60 мг/кг).
Производные пиразолона. В современной педиатрии применение метамизола (анальгина) должно быть резко ограничено ввиду большой частоты развития фатальной апластической анемии или агранулоцитоза.
Доза. 0,025-0,05 г/год жизни или 0,1 мл/год жизни 50% раствора.
Бутадион - активное противовоспалительное средство, но высокая токсичность не позволяет назначать его длительно (не более 7-10 дней). В педиатрической практике в последние годы применяется крайне редко вследствие тяжелых побочных эффектов: лейкопении, язвообразования, нарушения водно-натриевого баланса, судорог, периферических отеков.
Д о за. 5-8 мг/кг • сут, разделенные на 3-4 приема.
Производные арилуксусной кислоты. Диклофенак- натрия (вольтарен, диклоберл, румакар, ортофен) оказывает выраженное противовоспалительное, анальгетическое и жаропонижающие действие. Сравнительное клиническое изучение показало, что вольтарен не уступает индомета- цину в противовоспалительной активности, однако оказывает минимальное воздействие на ЖКТ, что выгодно отличает его от производных индолуксусной кислоты.
Препарат начинает всасываться только в двенадцатиперстной кишке, но уже через 30 мин достигается его максимальный уровень в плазме.
Побочные действия. Наблюдаются очень редко в виде кишечной диспепсии, головной боли, носовых кровотечений.
Форма выпуска. Таблетки 0,025 и 0,05 г; ампулы 2,5% раствор по 3 мл.
Доза. 1-2 мг/кг • сут в 2-3 приема.
Производные арилпропионовой кислоты. Ибупрофен (iбруфен, ибуфен, долгит, нурофен) обладает выраженным жаропонижающим и минимальным противовоспалительным действием. Следует отметить, что до сих пор не обнаружены мутагенные свойства препарата, что делает ибупрофен препаратом выбора при лечении беременных. Препарат является одним из наименее гастротоксичных среди НПВС. С 1995 г. в США, а с 1999 г. в Европе ибупрофен разрешен для безрецептурного применения у детей старше 2 лет (до 2 лет - по назначению и под строгим контролем врача!) при лихорадке и болевом синдроме из расчета 7,5-10 мг/кг до 3-4 раз в день, максимально - 30 мг/кг.
Кетопрофен (кетонал, профенид) - анальгетический эффект выше, чем противовоспалительный, поэтому его используют при выраженном болевом синдроме. В педиатрии практически не применяется. С 2003 г. используется лизиновая соль кетопрофена -ОКИ - нейтральное соединение с рН = 7,4 (большинство НПВС - кислоты), в связи с чем уменьшаеся риск развития гастропатий.
Форма выпуска. Гранулят в пакетиках, раствор для полоскания и суппозитории. Разрешен к применению с 6 лет.
Производые антраниловой кислоты (фенаматы). Противовоспалительное действие этих препаратов слабое, и их применение в ревматологии малоперспективно. Жаропонижающее действие равно АСК, выражено анальгези- рующее действие. Однако у детей до 14 лет не применяются в связи с частыми нежелательными эффектами (гастропатия, колонопатия, гепатотоксичность, гемолитическая анемия).
Производные эноликовой кислоты (оксикамы). Из
этой группы чаще всего используется пироксикам, обладающий выраженным противовоспалительным действием, которое развивается медленно - в течение 1-2 недель постоянного приема. Максимальный эффект отмечается через 2-4 недели.
Побочные эффекты. Пироксикам является одним из наиболее гастротоксичных НПВС. Возможны и другие нежелательные реакции: гематотоксичность, нефротоксич- ность, кожные реакции. Как анальгетик пироксикам является более сильным препаратом, чем ибупрофен, напроксен, бутадион.
Дозы. При массе тела менее 15 кг - 5 мг/сут; 16-25 кг - 10 мг/сут; 26-45 кг - 15 мг/сут; более 45 кг - 20 мг/сут.
Теноксикам - сравнительно новый препарат этой группы. По противовоспалительному и анальгетическому действию превышает пироксикам и диклофенак. Период полувыведения - 60-75 ч. Полный клинический эффект развивается через 2 недели. Менее гастротоксичен, чем пироксикам.
Доза. 0,5 мг/кг • сут.
Преимущественные ингибиторы ЦОГ-2. В педиатрической практике чаще других используются мелоксикам и ни- месулид.
Мелоксикам (мовалис, мелокс). Биодоступность препарата при приеме внутрь составляет 89%, не зависит от приема пищи и антацидов. Период полувыведения - 20 ч, что позволяет назначать препарат однократно.
Форма выпуска. Таблетки по 0,0075 и 0,015 г; ампулы по 15 мг.
Доза. Применяется с 14 лет по 7,5 мг 1 раз в сутки.
Нимесулид (месулид, нимесил, найз).
Побочные действия. Встречаются редко в виде диареи, крапивницы, бронхоспазма.
Форма выпуска. Таблетки по 0,1 г; суспензия 50 мг/5 мл.
Доза. 1,5 мг/кг • сут, разделенная на 2 приема.
Набуметон (роданол). Период полувыведения - 24 ч. Нежелательные реакции встречаются реже, чем при приеме других НПВС.
Доза. Разрешен к применению с 12 лет по 1 таблетке (0,5 г) в сутки.
Коксибы в педиатрической практике до настоящего времени не используются. В 2004 г. был отозван с мирового фармацевтического рынка рофекоксиб в связи с доказанным высоким риском развития тромбоэмболических осложнений.
- Неселективные ингибиторы ЦОГ-1 и ЦОГ-2:
- производные индола: индометацин (метиндол), су- линдак (клинорил);
- производные арилуксусной кислоты: диклофенак натрия (ортофен, вольтарен), ацеклофенак (аэртал), фентиазак (норведан, донорест), лоназалак кальция (ирритен);
- производные арилпропионовой кислоты: ибупрофен (бруфен, мотрин), напроксен (напросин), кетопро- фен, декскетопрофен (дексалгин), флурбипрофен (флу- галин), фенопрофен (ледерлен);
- производные антраниловой кислоты (фенаматы): ме- фенамовая кислота (понстал), меклофенамовая кислота, тофенамовая кислота (клотам);
- производные гетероарилуксусной кислоты: толме- тин, кеторолак (кеторол, кетанов);
- производные пиразолона: бутадион, азапропазон (реймокс), клофезон (толектин);
- производные эноликовой кислоты (оксикамы): пи- роксикам (роксикам, эразон), теноксикам (теноктил);
- некислотные производные: проквазон (биаризон), колхицин;
- производные парааминофенола: фенацетин, парацетамол;
- комбинированные препараты: артротек (мизопро- стол + диклофенак натрия).
- Преимущественные ингибиторы ЦОГ-2: набуметон (релифекс, релафен, родолон S), мелоксикам (мовалис), ни- месулид (найс, нимесил, месулид, нимулид), этодолак (ло- дин, эльдерин).
- Специфические ингибиторы ЦОГ-2 (коксибы): целе- коксиб (целебрекс) - I поколение; эторикоксиб, валдекок- сиб, парекоксиб - II поколение.
- Ингибиторы ЦОГ-2 и ЛОГ: ликофелон, дарбуфелон.
- Ингибиторы ЦОГ-3: ацетомифен.
- NO-НПВС: нитрофенак, NO-напроксен, NO-флурби- профен, NO-АСК.
Механизм действия НПВС практически универсален, хотя различная их химическая структура предполагает преимущественное воздействие на какие-либо определенные звенья воспаления.
В противовоспалительном действии НПВС выделяют следующие узловые моменты влияния на воспалительный процесс:
- уменьшение проницаемости капилляров экссудативной фазы воспаления;
- стабилизация лизосом;
- торможение выработки макроэргических фосфатов (АТФ);
- модификация субстрата воспаления, т.е. НПВС изменяют молекулярную конфигурацию тканевых компонентов и препятствуют их вступлению в реакцию с антигеном;
- цитостатическое действие.
К препаратам со слабой противовоспалительной активностью относятся:
- производные антраниловой кислоты (мефенамовая кислота);
- пиразолоны (клофезон, реймокс);
- производные парааминофенола (парацетамол);
- производные гетероарилуксусной кислоты (кеторолак).
Остальные препараты обладают высокой противовоспалительной активностью.
По интенсивности жаропонижающего действия НПВС в порядке возрастания эффекта распределяются следующим образом: индометацин ^ мефенамовая кислота ^ парацетамол ^ аспирин ^ ибупрофен.
При гипертермии выше 38,5 °С температуру необходимо обязательно снижать, так как нарушения в центре терморегуляции ведут к активации n. sympaticus, спазму прекапиллярных сфинктеров, нарушению микроциркуляции, гипоксии головного мозга, а затем, возможно, к судорожному синдрому (фебрильные судороги).
По анальгезирующему действию препараты можно поставить в следующем порядке: парацетамол ^ аспирин ^ вольтарен ^ бруфен ^ флурбипрофен ^ кетопрофен ^ индометацин ^ кеторолак (30 мг эквивалентно 12 мг морфина).
НПВС не вызывают привыкания, после их отмены нет абстинентного синдрома, поэтому их называют ненаркотическими анальгетиками.
В природе существуют так называемые натуральные ингибиторы ЦОГ-2, к ним относятся корень имбиря, базилик, корень сельдерея, куркума (кари), красный жгучий перец (капсоицин), чеснок.
Салицилаты. Одним из старинных средств для снятия боли и жара в народной медицине является кора ивы. Затем из коры ивы был выделен салицин, который после гидролиза дает салициловую кислоту. Ацетилсалициловая кислота (АСК) была синтезирована в 1853 г., но не применялась до 1899 г., когда была доказана ее хорошая переносимость и эффективность при артрите. Аспирин вследствие высокой эффективности и дешевизны быстро вытеснил все известные тогда средства, и вот уже более 100 лет остается широко применяемым препаратом. Сама салициловая кислота обладает значительным местнораздражающим действием, в связи с чем велись поиски ее производных. Замена гидроксильной группы на остаток уксусной кислоты и дала аспирин, который обладает значительно меньшей токсичностью и местнораздражающим действием при сохранившейся противовоспалительной, жаропонижающей и болеутоляющей эффективности.
Фармакокинетика. АСК хорошо всасывается в слизистой желудка и кишечника путем пассивной диффузии. В плазме крови определяется через 2-3 мин после приема. На скорость всасывания АСК из ЖКТ влияет рН среды: сдвиг рН желудка в щелочную сторону существенно уменьшает скорость всасывания. Выведение АСК из организма усиливается при увеличении рН мочи (например, при введении щелочных валентностей - сода, молоко). Чем выше рН мочи, тем быстрее из организма выделяются салицила- ты, следовательно, снижается их концентрация в крови, а это вследствие дозозависимого эффекта АСК крайне нерационально. Поэтому аспирин нельзя одновременно принимать со щелочами!
Фармакодинамика. Основной механизм противовоспалительного действия - необратимая блокада ЦОГ.
Анальгезирующий эффект: АСК снимает боли легкой и умеренной интенсивности, которые локализуются в мышцах, суставах, сухожилиях, нервных стволах, применяется при головной и зубной боли. При интенсивных висцеральных болях АСК уступает по силе обезболивающего действия наркотическим анальгетикам.
Жаропонижающий эффект: АСК снижает повышенную температуру, не влияя на нормальную. Кроме того что АСК блокирует стимулированный пирогенами синтез проста- гландинов в ЦНС, она тормозит выработку макрофагами интерлейкина-1, который активирует гипоталамус (центр терморегуляции).
Ацетилсалициловая кислота влияет на гемостаз. Недельный прием аспирина удлиняет в 2 раза время кровотечения вследствие угнетения агрегации тромбоцитов как результата ингибирования синтеза тромбоксана. Действие аспирина необратимо, агрегация тромбоцитов подавляется на 8 дней (до образования новых пластинок). В связи с чем, если есть основания для беспокойства по поводу кровотечения (например, при операции), прием АСК следует прекратить за неделю до операции. АСК может сочетаться с другими анальгетиками, приблизительно 200 таких препаратов можно купить без рецепта. Однако следует помнить, что сочетание салицилата натрия с фенацетином и кофеином (свечи «Цефекон») может дать так называемую анальгетическую нефропатию, признаками которой являются полиурия, уменьшение удельного веса мочи, умеренная протеинурия. АСК назначается с 12 лет, так как у детей младшего возраста при ее приеме можно спровоцировать синдром Рея (печеночная энцефалопатия).
Производные парааминофенола. Парацетамол (калпол, панадол, эффералган, ацетаминофен) - период полувыведения 2-2,5 ч. Продолжительность действия - 3-4 ч.
Побочные действия. Нефротоксичность, гепатоток- сичность.
Форма выпуска. Таблетки 0,2 и 0,5 г; свечи 0,125, 0,25, 0,5 и 1,0 г; сироп 120 мг/ 5 мл и 200 мг/5 мл.
Доза. 10 мг/кг 4-6 раз в сутки (максимальная - 60 мг/кг).
Производные пиразолона. В современной педиатрии применение метамизола (анальгина) должно быть резко ограничено ввиду большой частоты развития фатальной апластической анемии или агранулоцитоза.
Доза. 0,025-0,05 г/год жизни или 0,1 мл/год жизни 50% раствора.
Бутадион - активное противовоспалительное средство, но высокая токсичность не позволяет назначать его длительно (не более 7-10 дней). В педиатрической практике в последние годы применяется крайне редко вследствие тяжелых побочных эффектов: лейкопении, язвообразования, нарушения водно-натриевого баланса, судорог, периферических отеков.
Д о за. 5-8 мг/кг • сут, разделенные на 3-4 приема.
Производные арилуксусной кислоты. Диклофенак- натрия (вольтарен, диклоберл, румакар, ортофен) оказывает выраженное противовоспалительное, анальгетическое и жаропонижающие действие. Сравнительное клиническое изучение показало, что вольтарен не уступает индомета- цину в противовоспалительной активности, однако оказывает минимальное воздействие на ЖКТ, что выгодно отличает его от производных индолуксусной кислоты.
Препарат начинает всасываться только в двенадцатиперстной кишке, но уже через 30 мин достигается его максимальный уровень в плазме.
Побочные действия. Наблюдаются очень редко в виде кишечной диспепсии, головной боли, носовых кровотечений.
Форма выпуска. Таблетки 0,025 и 0,05 г; ампулы 2,5% раствор по 3 мл.
Доза. 1-2 мг/кг • сут в 2-3 приема.
Производные арилпропионовой кислоты. Ибупрофен (iбруфен, ибуфен, долгит, нурофен) обладает выраженным жаропонижающим и минимальным противовоспалительным действием. Следует отметить, что до сих пор не обнаружены мутагенные свойства препарата, что делает ибупрофен препаратом выбора при лечении беременных. Препарат является одним из наименее гастротоксичных среди НПВС. С 1995 г. в США, а с 1999 г. в Европе ибупрофен разрешен для безрецептурного применения у детей старше 2 лет (до 2 лет - по назначению и под строгим контролем врача!) при лихорадке и болевом синдроме из расчета 7,5-10 мг/кг до 3-4 раз в день, максимально - 30 мг/кг.
Кетопрофен (кетонал, профенид) - анальгетический эффект выше, чем противовоспалительный, поэтому его используют при выраженном болевом синдроме. В педиатрии практически не применяется. С 2003 г. используется лизиновая соль кетопрофена -ОКИ - нейтральное соединение с рН = 7,4 (большинство НПВС - кислоты), в связи с чем уменьшаеся риск развития гастропатий.
Форма выпуска. Гранулят в пакетиках, раствор для полоскания и суппозитории. Разрешен к применению с 6 лет.
Производые антраниловой кислоты (фенаматы). Противовоспалительное действие этих препаратов слабое, и их применение в ревматологии малоперспективно. Жаропонижающее действие равно АСК, выражено анальгези- рующее действие. Однако у детей до 14 лет не применяются в связи с частыми нежелательными эффектами (гастропатия, колонопатия, гепатотоксичность, гемолитическая анемия).
Производные эноликовой кислоты (оксикамы). Из
этой группы чаще всего используется пироксикам, обладающий выраженным противовоспалительным действием, которое развивается медленно - в течение 1-2 недель постоянного приема. Максимальный эффект отмечается через 2-4 недели.
Побочные эффекты. Пироксикам является одним из наиболее гастротоксичных НПВС. Возможны и другие нежелательные реакции: гематотоксичность, нефротоксич- ность, кожные реакции. Как анальгетик пироксикам является более сильным препаратом, чем ибупрофен, напроксен, бутадион.
Дозы. При массе тела менее 15 кг - 5 мг/сут; 16-25 кг - 10 мг/сут; 26-45 кг - 15 мг/сут; более 45 кг - 20 мг/сут.
Теноксикам - сравнительно новый препарат этой группы. По противовоспалительному и анальгетическому действию превышает пироксикам и диклофенак. Период полувыведения - 60-75 ч. Полный клинический эффект развивается через 2 недели. Менее гастротоксичен, чем пироксикам.
Доза. 0,5 мг/кг • сут.
Преимущественные ингибиторы ЦОГ-2. В педиатрической практике чаще других используются мелоксикам и ни- месулид.
Мелоксикам (мовалис, мелокс). Биодоступность препарата при приеме внутрь составляет 89%, не зависит от приема пищи и антацидов. Период полувыведения - 20 ч, что позволяет назначать препарат однократно.
Форма выпуска. Таблетки по 0,0075 и 0,015 г; ампулы по 15 мг.
Доза. Применяется с 14 лет по 7,5 мг 1 раз в сутки.
Нимесулид (месулид, нимесил, найз).
Побочные действия. Встречаются редко в виде диареи, крапивницы, бронхоспазма.
Форма выпуска. Таблетки по 0,1 г; суспензия 50 мг/5 мл.
Доза. 1,5 мг/кг • сут, разделенная на 2 приема.
Набуметон (роданол). Период полувыведения - 24 ч. Нежелательные реакции встречаются реже, чем при приеме других НПВС.
Доза. Разрешен к применению с 12 лет по 1 таблетке (0,5 г) в сутки.
Коксибы в педиатрической практике до настоящего времени не используются. В 2004 г. был отозван с мирового фармацевтического рынка рофекоксиб в связи с доказанным высоким риском развития тромбоэмболических осложнений.
Источник: Парамонова Н. С., «Клиническая фармакология : учеб. пособие» 2012