Как уже было отмечено выше, при хронической боли онкологического генеза лечение начинают с назначения неопиоидных анальгетиков. Основные лекарственные препараты этой категории перечислены в табл. 1. Механизм их действия заключается в периферическом (за исключением ацетаминофена) блокировании фермента циклооксигеназы, предотвращающем образование простаг- ландинов, повышающих чувствительность к болевым стимулам в периферических нервах и центральных чувствительных нейронах.
Основные неопиоидные анальгетики, применяемые
для лечения хронической боли у онкологических больных
Таблица 1

Наименование	Разовая доза, мг	Интервал приема, ч	Высшая суточная доза, мг	Период полураспада
Аспирин (ацетилсалициловая кислота)	500-1000	4-6	3000	0,25
Парацетамол (ацетаминофен)	500-1000	4-6	4000	2-3
Ибупрофен (ибупрофен)	200-400	4-6	1200	2-2,5
Напроксен (напроксен)	250-500	8-12	1250	12-15
Кетонал (кетопрофен)	25-50	6-8	300	1,5-2
Индометацин (индометацин)	25-50	8-12	200[*]	4-9
Кеторол [†] (кеторолак)	10-30	6-8	90[‡]	5-6
Мефенамовая кислота	250-500	6-8	1500	3
Натрия диклофенак (диклофенак)	50	8	150	2
Анальгин*** (метамизол натрия)	500-1000	8-12	3000	-

Помимо механизма действия, неопиоидные анальгетики отличаются от опиоидных следующим:

• имеют верхний предел анальгетического эффекта;
• не вызывают физической или психологической зависимости;
• обладают антипиретическими свойствами.

При умеренной и сильной боли, если нет противопоказаний, неопиоидный анальгетик назначается дополнительно к опиоид- ному, выступая в роли адъювантного препарата. К сожалению, часто неопиоидные анальгетики необоснованно отменяются у пациентов, неспособных принимать лекарства перорально, хотя в этих случаях можно использовать парентеральные или ректальные лекарственные формы.
Лечение неопиоидными анальгетиками может сопровождаться побочными эффектами и осложнениями.
Ацетилсалициловая кислота (аспирин) — один из самых старых пероральных ненаркотических анальгетиков. Наиболее частые побочные эффекты, встречающиеся при лечении терапевтическими дозами аспирина, это желудочный дискомфорт и кровотечения. Из-за риска осложнений (синдром Рея), аспирин не следует использовать у детей младше 12 лет при вирусных заболеваниях, в частности, при ветряной оспе. Существует два варианта аллергии на аспирин. У одних пациентов развивается респираторная реакция с ринитом, астмой и носовыми полипами («аспириновая триада»). У других аспирин вызывает крапивницу, волдыри, отек Квинке, гипотензию, шок и потерю сознания в течение нескольких минут после приема. У пациентов с гиперчувствительностью к аспирину может развиться перекрестная аллергия на НПВС.
Парацетамол (ацетаминофен) не является салицилатом, подобен аспирину в его аналгезирующем и жаропонижающем действии, но не имеет никаких антитромбоцитарных эффектов. У ацетаминофена слабо выражен противовоспалительный эффект, он не повреждает слизистую желудка. Механизм действия до конца не изучен. Хотя ацетаминофен хорошо переносится в рекомендуемых дозах (до 4 мг/сут), острая передозировка может вызвать некроз печени. У пациентов с хроническим алкоголизмом и патологией печени, а также у длительно голодающих, возможно тяжелое гепа- тотоксическое действие даже в обычных терапевтических дозах. Существует риск гепатотоксичности у пациентов, умеренно употребляющих алкоголь и получающих терапевтические дозы ацетаминофена, поэтому крайне важен сбора алкогольного анамнеза при назначении любых анальгетиков. При назначении ацетаминофена предупреждение формулируется так: «более двух эпизодов приема спиртных напитков в течение дня увеличивают риск повреждения печени». Назначение ацетаминофена в сочетании с ворфарином у амбулаторных больных может стать причиной коа- гулопатии, поэтому следует чаще контролировать коагулограмму у пациентов, одновременно получающих пероральные антикоагулянты и ацетаминофен.
Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС). Считается, что НПВС могут оказывать не только периферическое, но и центральное действие на уровне головного или спинного мозга, возможно, имеющее значение для обезболивающего эффекта. Выявлены два изофермента циклооксигеназы (ЦОГ): ЦОГ-1 и ЦОГ-2, которые выборочно блокируются НПВС. Изофермент ЦОГ-1 в норме присутствует в кровеносных сосудах, желудке и почках, а ЦОГ-2 вырабатывается в тканях при воспалении. Ингибирование ЦОГ-1 приводит к известным желудочным и почечным побочным эффектам, которые могут встречаются при использовании НПВС. Ингибирование ЦОГ-2 производит терапевтическое действие. Большинство НПВС блокирует обе формы ЦОГ, таким образом производя и нежелательные, и терапевтические эффекты. Разрабатываются селективные ингибиторы ЦОГ-2, уже получены обнадеживающие результаты исследования их аналитической эффективности и безопасности, но пока они не доступны для широкого применения в клинической практике.
Анальгетический эффект НПВС эквивалентен аспирину или несколько выше. Пациенты могут по-разному реагировать на различные НПВС, поэтому должна рассматриваться альтернатива, если лечение одним из НПВС в максимальной терапевтической дозе неэффективно. Например, при альтернативе назначения ибу- профена, напроксена или кетопрофена следует учесть особенности каждого из препаратов. Напроксен имеет более длинный период полураспада чем ибупрфен или кетопрофен и требует менее частых приемов. Кетопрофен имеет более короткую продолжительность действия, но в стандартной дозе приносит облегчение быстрее, чем ибупрофен.
Все НПВС препятствуют агрегации тромбоцитов, блокируя простагландин-синтетазу. В отличие от аспирина, который имеет необратимое действие на тромбоциты, НПВС препятствуют агрегации тромбоцитов лишь до тех пор, пока сохраняется эффективная концентрация лекарственного средства в плазме крови. Гипокоагуляция, коагулопатия и тромбоцитопения — относительные противопоказания для использования НПВС. Помимо действия на тромбоциты НПВС могут взаимодействовать с пероральными антикоагулянтами, продлевая протромбиновое время и провоцируя кровотечения. Возможно также развитие агранулоцитоза.
НПВС могут оказывать побочное действие на ЖКТ. Наибольшему риску подвергаются пациенты, получающие кортикостероиды; имеющие язвенный анамнез, астенизирующие заболевания и пожилой возраст. В начале лечения возможны небольшие диспепсии. Серьезные осложнения, такие как образование язвы, кровотечение или перфорация, могут развиться в любое время, при наличии предупреждающих симптомов или без них. При исследовании риска и вариантов желудочно-кишечных осложнений, сопутствующих разным НПВС, было установлено, что низкие дозы ибупрофена (до 1,6 мг/сут) имеют минимальный относительным риск осложнений. На втором месте по безопасности стоит диклофенак. Аспирин, индометацин и напроксен занимают среднюю позицию. Самый высокий риск имеют кетопрофен и пи- роксикам. Высокие дозы ибупрофена сопоставимы по риску с такими же дозами напроксена и индометацина. Точные безопасные дозы кетопрофена и пироксикама пока не установленыны. Для снижения желудочно-кишечных осложнений желательно использовать препараты с минимальным риском для ЖКТ в самой низкой дозировке, достаточной для адекватной аналгезии. Употребление алкоголя должно быть ограничено. Терапия НПВС может также приводить к малым и большим осложнениям со стороны толстого кишечника, таким как кровотечение, перфорацию, обструкцию, острый колит и обострение хронических болезней толстой кишки.
Частичную защиту против желудочных и дуоденальных язв может обеспечить дополнительное назначение ранитидина или мизопростола. Мизопростол показан для профилактики НПВС- индуцированных язв у пациентов с высоким риском (например, пожилых, с сопутствующим астенизирующим заболеванием или язвенным анамнезом). Рекомендуемая дозировка 200 мг четыре раза в день с едой. Если препарат плохо переносится из-за диареи, можно снизить дозировку до 100 мг четыре раза в день. Еще более эффективен для профилактики и лечения гастродуоденальных осложнений НПВС омепразол, назначаемый по 20 мг 1 раз в день. Чтобы избежать язвенного повреждения пищевода, рекомендуется не принимать таблетки лежа и обязательно запивать их жидкостью.
НПВС и аспирин могут вызывать повреждение печени, обычно манифестирующееся повышением печеночных ферментов. Реже встречается желтуха. Поэтому заболевания или нарушения функции печени — относительные противопоказания к использованию НПВС. Рекомендуется при лечении хронической боли периодически контролировать печеночные ферменты и билирубин. У ибупрофена гепатотоксическое действие выражено меньше, чем у аспирина или других НПВС, а его высокая эффективность в отношении болей при злокачественных новообразованиях костей и боли при воспалении позволяет рекомендовать его осторожное использование у некоторых онкологических пациентов с болезнями печени.
Механизмы воздействия НПВС на функцию почек включают уменьшение синтеза почечных сосудорасширяющих простаглан- динов, развитие интерстицинального нефрита, нарушение секреции ренина и повышение тубулярной реабсорбции воды и натрия. Факторами риска для НПВС-индуцированной острой почечной недостаточности являются декомпенсированный порок сердца, хроническая почечная недостаточность, цирроз печени с асцитом, системная красная волчанка, нарушения гемодинамики, прием диуретиков, тяжелый атеросклероз у пожилых пациентов и миеломная болезнь. Иногда резко может развивиться олигурия вследствие задержки натрия и воды, которая обычно быстро полностью исчезает после отмены НПВС. НПВС в редких случаях могут вызывать аллергический интерстициальный нефрит с нефротическим синдромом, проявляющимся в отеках, протеинурии, и гипо- альбуминемии, с почечной недостаточностью или без нее; при этом обычно не бывает сопутствующей лихорадки, высыпаний или эозинофилии. Этот синдром также обычно исчезает после отмены НПВС. Кроме того, НПВС могут затрагивать тубулярную функцию, приводя к гиперкалиемии, а также усиливать эффект антидиуретического гормона, приводя к снижению экскреции воды и гипонатриемии.
НПВС редко вызывают нарушения со стороны ЦНС. Иногда может отмечаться нарушение внимания, потеря кратковременной памяти и трудности с вычислениями. Иногда возможна головная боль.
Таким образом, неопиоидные анальгетики эффективны в лечении хронической боли онкологического генеза. Их использование целесообразно у онкологических больных при отсутствии противопоказаний.