При хронической боли, не купирующейся неопиоидными анальгетиками, назначаются опиоиды. Механизм действия опио- идных анальгетиков обусловлен их способностью связываться со специфическими л (мю)-, к (каппа)- и д (дельта)- рецепторами ЦНС. Иммуноцитохимические исследования показали большую концентрацию опиоидных рецепторов в поверхностных слоях задних рогов спинного мозга. Опиоиды легко проникают туда из окружающей спинномозговой жидкости, что обусловливает их терапевтическое применение методом интратекального и эпидурального введения. Кроме того, уже доказано, что опиоиды имеют специфическое периферическое действие в очаге воспаления, а также присутствуют на иммунокомпетентных клетках, которые мигрируют к зоне воспаления. Однако возможность применения опиоидов для местного обезболивания нуждается в дополнительном изучении.
К слабым опиоидам относятся кодеин и трамадол, являющиеся л-агонистами. В нашей стране зарегистрирована пролонгированная форма кодеина: дигидрокодеин-ретард с продолжительностью действия 12 ч в таблетках по 60, 90, 120 мг (суточная доза до 480 мг). Трамадола гидрохлорид, ингибирующий обратный захват норэпинефрина и серотонина, выпускается в растворе для инъекций, каплях, капсулах и суппозиториях (суточная доза до 400 мг). Трамадол обычно принимается по 50—100 мг каждые 6 ч, а его ре- тардная форма — трамундин, действущий в течение 12 ч, в таблетках по 100 мг. Наиболее частые побочные эффекты трамадола — головокружение, тошнота, констипация и сонливость.
К сильнодействующим опиоидам относятся промедол, про- сидол, бупренорфин, омнопон, морфин и фентанил.
Промедол (тримеперидин) является синтетическим опиоидным агонистом. Выпускается в таблетках по 0,025 г (высшая суточная доза 200 мг) и ампулах по 1 мл 1% и 2% раствора (высшая суточная доза 160 мг). При парентальном применении болеутоляющий эффект более выражен. По имеющимся данным, при длительном применении высоких доз тримеперидина в крови может накапливаться нейротоксичный метаболит нормеперидин, в особенности у пациентов с нарушенной почечной функцией, поэтому проме- дол не рекомендуется для лечения хронической боли
Просидол — отечественный синтетический опиоидный агонист, анальгетическое действие которого проявляется как при парентеральном, так и при энтеральном введении. Просидол хорошо всасывается через слизистую оболочку ротовой полости. Выпускается в буккальных таблетках по 0,01 и 0,02 г, ампулах по 1 мл 1% раствора (высшая суточная доза 250 мг). Его достоинства заключаются в наличии буккальной таблетированной формы, минимальных побочных свойствах и хорошей переносимости тяжелобольными. При лечении хронической боли просидол действует в течение 3—5 ч, поэтому число приемов может достигать 5—8 в сутки. Промедол и просидол следует рассматривать как промежуточные анальгетики между 2-й и 3-й ступенями «обезболивающей лестницы».
Бупренорфин — полусинтетический дериват алкалоида тебаи- на, частичный д-агонист и частичный к-антагонист. Бупренорфин отличают более высокий, чем у морфина, анальгетический потенциал (30:1) и более продолжительный анальгетический эффект (6—8 ч). Для бупренорфина характерен так называемый «потолочный» эффект: увеличение дозы свыше 3,6 мг/сут не сопровождается усилением аналгезии, что считается основным недостатком бупренорфина при лечении хронической боли. Формы выпуска бупренорфина — таблетки по 0,2 мг и ампулы, содержащие 0,3 мг в 1 мл раствора для инъекций. Режим дозирования: сублингвально 0,2—0,4 мг или внутримышечно 0,3—0,6 мг каждые 6—8 ч.
Омнопон — содержит около 50% морфина и около 35% других алкалоидов опия (кодеин, наркотин, папаверин, тебаин). По силе действия примерно в 1,5—1,8 раза слабее морфина. Выпускается в ампулах по 1 мл 1% и 2% раствора (высшая суточная доза 160 мг).
Морфин является классическим представителем опиоидных анальгетиков-агонистов д-рецепторов. Морфин быстро всасывается как при приеме внутрь, так и при подкожном введении. Действие развивается через 10—15 мин при подкожном введении и через 20—30 мин после перорального введения. Действие однократной дозы продолжается 4—5 ч. Форма выпуска: ампулы по 1 мл 1% раствора морфина гидрохлорида (высшая суточная доза 120 мг).
По современным представлениям, при терапии интенсивной хронической боли онкологического генеза оптимальным следует считать назначение продленных лекарственных форм опиоидов сильной потенции — морфина и фентанила, которые не имеют «потолкового эффекта» и отвечают современным принципам противоболевой фармакотерапии. В Российской Федерации зарегистрированы и разрешены к применению морфина сульфат (MST- continus) в таблетках по 10, 30, 60 и 100 мг, действующих 12 ч, и трансдермальная терапевтическая система фентанила (Дюроге- зик), наклеиваемая на кожу пациента в виде пластыря). Дюроге- зик — это новая технология лечения хронической боли, которая нуждается в более подробном описании.
Фентанил — опиоидный анальгетик, агонист преимущественно ,м-опиатных рецепторов ЦНС, спинного мозга и периферических тканей. Повышает активность антиноцицептивной системы, увеличивает порог болевой чувствительности. Основными терапевтическими эффектами препарата являются обезболивающий и седативный.
Трансдермальная терапевтическая система (ТТС) фентанила обеспечивает постоянное системное высвобождение этого сильнодействующего синтетического опоиоидного анальгетика в течение 72 часов. Дюрогезик представляет собой прозрачный прямоугольный пластырь, состоящий из защитной пленки и четырех функциональных слоев, располагающихся в следующем порядке:

1. внешний слой из полиэфирной пленки;
2. резервуар, содержащий фентанил (2,5 мг/10 см2) и этиловый спирт (0,1 мл/10 см2) в виде геля на основе гидроксиэтил-цел- люлозы;
3. мембрана из сополимера этилена и винилацетата, контролирующая скорость высвобождения фентанила;
4. силиконовый адгезивный слой, прикрытый защитной пленкой, которую удаляют перед использованием.

Разработаны четыре модификации пластыря различной силы действия, зависящей от площади ТТС. Системы площадью 10, 20, 30 и 40 см2 высвобождают в системный кровоток соответственно 25, 50, 75 и 100 мкг фентанила в час, что составляет приблизительно 0,6; 1,2; 1,8 и 2,4 мг в сутки. Остальные компоненты системы не обладают фармакологической активностью. За 72 часа высвобождается менее 0,2 мл спирта.
Фармакодинамика. При применении Дюрогезика минимальные эффективные обезболивающие концентрации фентанила в сыворотке у пациентов, не применявших ранее опиоидные анальгетики, составляют 0,3—1,5 нг/мл. Время развития толерантности имеет значительные индивидуальные различия.
Фармакокинетика. Дюрогезик обеспечивает постоянное системное высвобождение фентанила в течение 72 часов после аппликации с относительно постоянной скоростью, которая определяется сополимерной мембраной и диффузией фентанила через кожу. После аппликации ТТС концентрация фентанила в сыворотке постепенно увеличивается в течение первых 12—24 часов и остается относительно постоянной в течение оставшегося периода времени (общее время воздействия равно 72 часам). Равновесная концентрация препарата в сыворотке поддерживается с помощью последующих аппликаций ТТС того же размера. После удаления ТТС содержание фентанила в сыворотке постепенно уменьшается, при этом 50% снижения концентрации происходит в течение приблизительно 13—22 (в среднем 17) часов, что объясняется продолжающейся абсорбцией фентанила из подкожного депо. У пожилых, истощенных или ослабленных больных может снижаться клиренс фентанила, что приводит к удлинению периода полувыведения препарата. Метаболизм фентанила происходит преимущественно в печени. Около 75% фентанила выделяется с мочой, в основном в виде метаболитов, при этом менее 10% препарата выводится в неизменном виде. Около 9% препарата выделяется с калом, преимущественно в виде метаболитов. Средние значения содержания несвязанных фракций фентанила в плазме составляют 13—21%.
Показания к применению. ТТС фентанила применяется при хронических болях, вызванных онкологическим заболеванием, и при некупируемых болях, требующих обезболивания наркотическими анальгетиками.
Противопоказания. ТТС фентанила противопоказана при гиперчувствительности к фентанилу или к адгезивным веществам, входящим в состав системы.
Способ применения и дозы. Доза фентанила подбирается индивидуально в зависимости от состояния пациента и должна регулярно оцениваться после аппликации ТТС. Дюрогезик следует наклеивать на абсолютно сухую плоскую поверхность нераздраженной и необлученной кожи верхней половины туловища или верхних отделов рук. Для аппликации рекомендуется выбрать место с минимальным волосяным покровом. При необходимости волосы на месте аппликации следует состричь (не сбривать!). Если есть необходимость, место аппликации можно вымыть чистой водой без использования мыла, лосьона или других средств, так как они могут вызвать раздражение кожи или изменить ее свойства. ТТС фентанила следует наклеить сразу после извлечения из запаянного пакета, плотно прижав ладонью на месте аппликации на 30 сек. Следует убедиться, что система плотно прилегает к коже, особенно по краям. ТТС фентанила рассчитана на непрерывное использование в течение 72 часов. Новая система может быть наклеена на другой участок кожи после удаления предыдущей. На один и тот же участок кожи ТТС может быть наклеена только с интервалом в несколько дней.
Начальная доза подбирается, исходя из предшествующего использования опиоидов, степени толерантности и общего состояния пациента. Рекомендуется сначала назначить опиоиды короткого действия для титрования необходимой дозы, а затем уже переводить пациента на трансдермальный фентанил в эквианальгетической дозе (см. табл. 2).
Таблица 2

Препарат	Путь введения	Время действия, Ч	Доза, мг/сут
Трамадол	ПО, ВМ, Р	6	400-600
Трамадол, таблетки-ретард	по	12	400-600
Промедол *	ВМ, ПК	2-4	120-160
Просидол	СЛ, ВМ	3-4	120-160	161-250
Омнопон	ПК, ВМ	4	60	61-100	101-160
Бупренорфин	СЛ, ВМ	6	1,6	1,7-2,6	2,7-3,6
Морфина гидрохлорид	ВМ, ПК	4-5	40	41-70	71-100	101-120
Морфина сульфат, таблетки-ретард	ПО, Р	12	lt;120	121-210	211-300	301-360	361-420	421-480	481-540	541-600
ТТС фентанила, мкг/ч	ТД	72	25	50	75	100	125	150	175	200**

Примечания:
ПО — перорально, ВМ — внутримышечно, ПК — подкожно, СЛ — сублингвально, Р — ректально, ТД — трансдермально. ? — терапевтические возможности препарата исчерпаны. Целесообразно применить более сильнодействующий анальгетик.
* — не рекомендуется для длительного применения в высоких дозах вследствие накопления в организме токсичного метаболита нормеперидина.
** — при использовании дозы более 300 мкг/ч возможны дополнительные или альтернативные способы введения.
1 — Адаптировано по источникам:
Государственный реестр лекарственных средств РФ, 2005; Eagel В.А., Foley К.М. Opioid analgesics. Chapter 8. In Current Neurological Drugs, ed. L. Rowland, et al. Philadelphia: Current Medicine, 2000; Neal J. Weinreb, Barry M. Kinzbranner, and Micael ^ Clarck. Pain management. Chapter 6. In 20 Common Problems In End-Of-Life Care, ed. B.M. Kinzbranner, et al. McGraw-Hill,
'"J Medical Publishing Division, 2002.
При переходе от других форм опиоидов к ТТС фентанила необходимо выполнить следующие действия:

1. рассчитать 24-часовую потребность в предшествующем опиоидном анальгетике;
2. перевести это количество в эквивалентную анальгетическую дозу ТТС фентанила.

Начальная оценка максимального обезболивающего эффекта производится не ранее чем через 24 часа после аппликации ТТС фентанила. Установленный промежуток времени обусловлен постепенным повышением концентрации фентанила в сыворотке крови. Исходя из этого, после аппликации начальной дозы ТТС фентанила предыдущая обезболивающая терапия должна отменяться постепенно.
Подбор дозы и поддерживающая терапия. ТТС фентанила следует заменять каждые 72 часа. Доза подбирается индивидуально в зависимости от достижения необходимого обезболивания. Если после аппликации начальной дозы адекватное обезболивание не достигнуто, то через 3 дня доза может быть увеличена. Далее дозу можно увеличивать через каждые три дня. Обычно за один раз доза увеличивается на 25 мкг/ч, однако необходимо учитывать состояние пациента и потребность в дополнительном обезболивании.
Для достижения дозы более 100 мкг/ч могут одновременно использоваться несколько ТТС. При использовании дозы более 300 мкг/ч возможны дополнительные или альтернативные способы введения. Периодически при возникновении «прорывов» боли некоторым пациентам могут потребоваться дополнительные дозы опиоидных анальгетиков короткого действия.
Предупреждения и меры предосторожности. ТТС фентанила не следует использовать при острых или послеоперационных болях из-за невозможности подбора дозы при коротком периоде лечения и опасности тяжелой или угрожающей жизни гиповентиляции. Пациенты, у которых отмечались тяжелые побочные эффекты, должны находиться под тщательным наблюдением в течение 24 часов после удаления ТТС, так как концентрации фентанила в плазме снижаются постепенно и их 50% снижение достигается в течение приблизительно 17 часов. Дюрогезик следует хранить в недоступных для детей местах как до, так и после использования. Ее нельзя резать или делить на части, а также повреждать любым способом, поскольку это может привести к неконтролируемому высвобождению фентанила.
Угнетение дыхания. Как и при использовании других сильнодействующих опиоидных анальгетиков, при применении транс - дермального фентанила у некоторых пациентов может отмечаться угнетение дыхания. Для предупреждения этого пациентов следует тщательно обследовать для выявления факторов риска.
Хронические заболевания легких. У пациентов с первичной или метастатической опухолевой инфильтрацией легких, а также сопутствующей неопухолевойой легочной патологией, применение ТТС фентанила может вызвать ряд тяжельгх побочных эффектов, таких как снижение возбудимости дыхательного центра и увеличение сопротивления дыханию.
Повышение внутричерепного давления. ТТС фентанила следует применять с осторожностью у пациентов с опухолью мозга, с повышенным внутричерепным давлением и нарушением сознания.
Сердечно-сосудистые заболевания. Фентанил может вызывать брадикардию, поэтому его следует применять с осторожностью у пациентов с брадиаритмиями.
Заболевания печени. Так как фентанил метаболизируется в основном в печени, ее патология могжет привести к задержке выведения препарата. У пациентов с циррозом печени при однократном применении ТТС фентанила не отмечалось изменений фармакокинетики, хотя концентрации препарата в сыворотке имели тенденцию к повышению. Исходя из этого, пациенты с печеночной недостаточностью нуждаются в наблюдении.
Заболевания почек. Менее 10% фентанила выводится почками в неизменном виде и, в отличие от морфина, у фентанила нет известных активных метаболитов, которые выводились бы почками. Поэтому пациенты с почечной недостаточностью нуждаются в наблюдении.
Гипертермия. Концентрация фентанила в сыворотке может повышаться примерно на одну треть, если температура кожи повышается до 40°С. Следовательно, пациенты с гипертермией должны находиться под тщательным наблюдением для выявления опиоидных побочных эффектов и при необходимости для последующей коррекции дозы. Всем пациентам необходимо избегать прямого воздействия на место аппликации ТТС фентанила внешних источников тепла, таких, как электрические одеяла, матрасы с подогревом, нагревательные лампы, интенсивные солнечные ванны, грелки, сауны, ванны с горячей водой.
Применение у пожилых пациентов. У этой категории больных может снижаться клиренс и удлиняться период полувыведения препарата, а кроме того, такие пациенты могут быть более чувствительны к фентанилу, чем молодые. Фармакокинетика фентанила у пожилых не имеет значительных отличий, хотя концентрация в сыворотке может быть несколько выше. Пожилые пациенты нуждаются в наблюдении для снижения дозы препарата при необходимости.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами. Одновременное с ТТС фентанила использование препаратов, оказывающих угнетающее действие на ЦНС, включая опиоиды, седативные, снотворные, фенотиазины, транквилизаторы, антигистаминные с седативным эффектом и алкоголь, может вызывать гиповентиляцию, гипотонию, глубокую седацию или кому. Таким образом, прием любого из указанных препаратов одновременно с ТТС фентанила требует особого наблюдения за пациентом.
Воздействие на способность управлять автомобилем и работать с техникой. Фентанил может влиять на психические и/или физические функции, необходимые для выполнения потенциально опасной работы, такой как управление автомобилем или работа с техникой.
Отмена ТТС фентанила. При необходимости замена данного препарата другими опиоидами должна проходить постепенно, начиная с низких доз. Такой режим замены необходим по причине постепенного снижения концентрации фентанила после удаления ТТС, при этом 50% снижение концентрации фентанила в сыворотке занимает около 17 часов. Отмена опиоидной анальгезии всегда должна быть постепенной, чтобы предотвратить развитие «синдрома отмены».
Достоинства ТТС фентанила. Эта лекарственная форма чрезвычайно проста и удобна в применении. Присущие всем опиои- дам побочные эффекты — склонность к запорам и тошнота — при применении ТТС фентанила встречаются реже и менее выражены, чем у остальных препаратов этого ряда. Считается, что констипа- ционные эффекты наркотических анальгетиков обусловлены их непосредственным взаимодействием с опиоидными рецепторами желудка и кишечника. Поэтому трансдермальный путь введения фентанила, который минует ЖКТ, обладает этим преимуществом.
Побочные эффекты и осложнения лечения опиоидными анальгетиками. При лечении хронической боли высокой интенсивности следует учитывать, что аналгезия — лишь одно из многочисленных свойств опиоидов. В эффективных анальгетических дозах морфин и его аналоги могут вызывать седацию, снижение физической активности, тошноту, рвоту, запоры, задержку мочи и другие нежелательные побочные явления, ухудшающие качество жизни больного. Есть несколько возможностей борьбы с этими побочными эффектами:

1. Изменить режим дозирования или способ введения того же препарата для достижения относительно постоянной концентрации в крови, так как пиковые уровни чаще вызывают побочные эффекты.
2. Заменить опиоид. В целом все сильные наркотические анальгетики имеют подобные побочные действия в эквианальгетических дозах. Многие специалисты полагают, что некоторые пациенты переносят одни опиоиды лучше, чем другие, и рекомендуют при плохой переносимости попытаться заменить препарат.
3. Добавить лекарственное средство, устраняющее побочные эффекты. В частности, седативный эффект при длительном лечении опиоидами может компенсироваться назначением стимуляторов типа кофеина. Для профилактики запоров пациентам, получающим опиоиды, должны назначаться препараты, размягчающие стул и усиливающие перистальтику кишечника. Применяются легкие слабительные (например, сенналакс, бисакодил в свечах, лактулоза). При тошноте и рвоте могут назначаться ме- токлопрамид, мотилиум. Зуд устраняют антигистаминные препараты, кортикостероиды. Угнетение дыхания редко наблюдается у пациентов, длительно получающих опиоиды, но когда боль купирована, пациент может глубоко заснуть, что значительно повышает риск гиповентиляции из-за обструкции дыхательных путей при западении языка. В таких ситуациях достаточно бывает разбудить пациента, чтобы ликвидировать эту угрозу. Для купирования угрожающего угнетения дыхания, вызванного введением наркотического анальгетика, используется налоксон в стандартном разведении: 0,4 мг в 10 мл изотонического раствора хлорида натрия (по 0,5 мл в/в каждые 2 минуты). Доза должна тщательно титроваться во избежание развития тяжелого синдрома отмены с судорогами и сильной болью. Для детей и пациентов с массой тела меньше 40 кг, налоксон разводится в дозе 0,1 мг. Необоснованное назначение налоксона онкологическим больным с нарушениями сознания, не связанными с передозировкой опиоидов, приводит к ухудшению состояния и рецидиву боли.
4. Использовать способ введения, который сводит к минимуму концентрацию лекарства в зоне возможного развития побочного действия. У пациентов с возможной опиоид-индуцированной частичной кишечной непроходимостью предпочтительны не пероральные, а парентеральные и трансдермальные формы опиои- дов, минующие ЖКТ. Интраспинальное введение опиоидов обеспечивает меньшую концентрацию их в области ствола мозга, снижая риск седации, тошноты, рвоты.

Смешанные агонист-антагонисты — налбуфин (нубаин), и бу- торфанол (морадол) — производят аналгезию, взаимодействуя с опиоидными к-рецепторами, но на уровне ^-рецепторов действуют как антагонисты морфина. В лечении онкологической боли агонист-антагонисты не имеют убедительно доказанных преимуществ перед чистыми агонистами ^-рецепторов, за исключением снижения риска дыхательных расстройств. При применении агонист-антагонистов возможны такие осложнения, как нарушения поведения и галлюцинации. Любой из препаратов этой группы, даже частичный ,м-агонист бупренорфин, может вызвать острую опиоидную абстиненцию, если назначается пациентам, длительно получающим морфиноподобные опиоиды. Не рекомендуется применение этих средств в качестве препаратов первой линии, однако в отдельных случаях они могут быть эффективны при плохой переносимости других опиоидов. В этом случае их можно применять для контролируемой пациентом аналгезии, поскольку они не имеют пролонгированных лекарственных форм.