Синтез гистамина От гистамина к современным противогистамитым препаратам: блдкаторам Нг и Н2-рецепторов «Миотротые» спазмолитики Разное К 10-м годам относится'начало «каскада» событий, связанных с фармакологическим изучением гистаминергических процессов и созданием на этой основе целого ряда высокоэффективных лекарственных средств. Впервые гистамин был выделен из продуктов гниения белков в 1876 году. Внимания фармакологов это вещество тогда не привлекло. Однако, когда в 1910 году Барджер, Дейл и Ледлоу выделили гистамин из спорыньи, произвели его синтез и обнаружили, что он вызывает сильное сокращение гладкой мускулатуры и снижение артериального давления, быстро началось его широкое физиологическое и фармакологическое изучение. В 1919 году Кеннон обнаружил «шокоподобное» действие гистамина при его внутривенном введении животным. Интерес к гистамину еще больше повысился, когда в 1927 году его обнаружили в легких и других тканях животных (Бест и Дейл). Последовали исследования, показавшие, что этот биогенный амин играет важную роль в регуляции процессов жизнедеятельности организма и что он участвует в развитии ряда патологических процессов. Так, в 1917— 1929 годах было обнаружено, что гистамин высвобождается из клеток организма при ожогах, реакциях антиген—антитело, вос- налении. При внутрикожном введении растворов гистамина обнаруживалось повышение проницаемости сосудов, отек тканей Гистамин стали рассматривать как один из «медиаторов» воспаления и аллергии. Таким образом, стала назревать идея о целесообразности создания фармакологических средств, влияющих на гистаминергические процессы, в первую очередь противогиста- минных препаратов. Реализовать эту идею удалось впервые в конце 30-х годов. В 1935—1937 годах Бове и другие синтезировали и изучили на про- тивогистаминную активность большое количество соединений различных химических групп и обнаружили среди них ряд эффективных веществ. В эксперименте на животных и на изолированных органах они уменьшали спазмогенное, гипотензивное и отеч ное действие гистамина, а при клинических испытаниях оказались эффективными при сенной лихорадке, аллергическом рините и других аллергических состояниях. Таким образом, начатые в 10-х годах фундаментальные исследования в области гистамина привели в 30—40-х годах к появлению новой группы лекарственных средств — противогистаминных препаратов. Первыми противогистаминными препаратами, нашедшими практическое применение, были производные фенилэтилен диамина антерган и его пиридинсодержащий аналог неоантер- ган (мепирамин, пириламин), а также производные фенотиазина фенетазин (этизин) и прометазин (дипразин, пипольфен). В 50-х годах в практику широко вошел дифенгидрамин (димедрол). Затем появился ряд других эффективных противогистаминных препаратов: супрастин (хлорпирамин), тавегил (клема- стин) и др. Обнаружение эндогенного гистамина и создание противогистаминных средств свидетельствовали о наличии в организме «мест связывания» гистамина — рецепторов. По латинскому названию Histaminum их назвали Н-рецепторами, а противогистаминные препараты — блокаторами Н-рецепторов. При фармакологическом изучении созданных противогистаминных препаратов выяснилось, что они обладают не только противогистаминной активностью, но оказывают также в той или другой степени холинолитическое и спазмолитическое, а также седативное (даже снотворное) действие. Димедрол стали даже применять в качестве снотворного средства. Седативный (успокаивающий) эффект может быть в некоторой степени полезен при лечении аллергических заболеваний, но он служит препятствием к применению противогистаминных препаратов лицами, деятельность которых требует быстрых и координированный психических и физических реакций (водители транспорта, one! раторы, работники умственного труда и др.). Актуальной стала поэтому задача создания эффективных противогистаминные препаратов, лишенных седативного компонента. Одним из пер! вых таких препаратов стал диазолин (мебгидролин), затем быж разработан оригинальный отечественный препарат фенкарол| обладающий выраженной противогистаминной активностью tf практически лишенный седативного действия. Препарат нашел широкое применение. Близкий по структуре и действию к фенкаролу оригиналь-jj ный противогистаминный препарат бикарфен дополнительна обладает антисеротониновой активностью. В связи с тем, что, серотонин является одним из важных эндогенных факторов ал- пергии, бикарфен в некоторыхслучаях (особенно при аллергических кожных реакциях) проявляет особенно высокую эффективность. v • В последние годы создан ряд новых противогистаминных препаратов, обладающих высокой активностью при относительно слабом седативном эффекте [астемизол, цетиризин (зиртек), тер- фенадин и др.]. Препарат лоратадин (кларитин) отличается мед* тенным выведением из организма; действующая концентрация в крови сохраняется после однократного приема внутрь до 24 часов, что позволяет принимать его по одному разу в день (вместо 2— 3 раз в день при приеме «обычных» препаратов). Новые противогистаминные препараты рассматривают как препараты «второго (и даже третьего) поколения». Большой набор существующих противогистаминных препаратов (IX) позволяет индивидуализировать терапию, подбирать не только наиболее эффективный, но и лучше переносимый больным препарат, не нарушающий работоспособности. Гистамин является не только «медиатором» аллергии и воспаления, оказывает не только спазмогенное и отечное действие, он также — сильный стимулятор желудочной секреции. Малыми дозами гистамина иногда пользовались даже для стимуляции желудочной секреции при ахилиях. Эта особенность действия гистамина не могла не привлечь внимания исследователей и позволила допустить существование в организме разных видов гистаминовы^ (Н) рецепторов. I В 1950—55-е годы появились первые данные (Эш, Шилд и др.) о существовании в организме гистаминовых рецепторов двух типов: Н] и Н2. Окончательно это представление утвердилось в конце 60-х — начале 70-х годов (Блэк). Развитие аллергических реакций стали связывать в основном с участием Н1-рецепторов, а влияние гистамина на желудочную секрецию — со стимуляцией Н2-рецепторов. Отсюда противоаллергические противогистаминные препараты стали рассматривать как блокаторы Н[-рецепторов и начался поиск специфических блокаторов Н2-рецепторов в расчете на получение новых противоязвенных препаратов — ингиби торов секреции желудочного сока. Первые такие препараты уда лось получить в начале 70-х годов. Первые блокаторы Н2-рецепторов (буремамид, метиамид) были синтезированы в 1972 году, а в 1975 году один из первых блокаторов Н2-рецепторов циметидин вошел в медицинскую практику. Препарат оказался высокоэффективным при лечении язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки. Более активным-и лучше переносимым (чем циметидин) противоязвенным препаратом — блокатором Н2-рецепторов оказался ранитидин (1979), Структура некоторых противогистаминных (противоаллергических) препаратов, блокаторов И -рецепторов N-C-CH^-CH^-N II II НС СН \ у Гистамин N I Н ,сн3 \СН3 Структура некоторых противоязвенных препаратов, блокаторов Н2-рецепторов СИг-S—(СНг)2— HaN ^NSQ>— NH2 NH2 (X) а в 1984 году появился еще более активный противоязвенный Н2-блокатор фамотидин (X). Стали появляться также другие близкие по структуре и механизму действия противоязвенные препараты. Блокаторы гистаминовых Н2-рецепторов заняли видное место в терапии язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки. В последнее время для лечения этого заболевания создан ряд других эффективных лекарственных средств, в том числе новые анта- циды — гастроцитопротекторы; избирательно действующие холи- нолитические средства [пиренцепин (гастроцепин)]; блокаторы «протонового (кислотного) насоса» желудка (омепразол); простагландины (мизопростол) и др., однако блокаторы Н2-рецепторов остаются одними из наиболее широко применяемых противоязвенных препаратов. Таким образом, за долгие годы исследования в области гистамина проделана большая работа, увенчавшаяся фундаментальными открытиями и созданием целого ряда высокоэффективных лекарственных средств. Хронология изучения гистамина и создания противогистамин- ных препаратов: 1876 г. — Обнаружение гистамина в продуктах гниения белков (Ненцки) 1910 г. — Обнаружение гистамина в спорынье. Синтез гистамина. Обнаружение стимуляции гистамином гладкой мускулатуры желудочно-кишечного тракта и способности снижать артериальное давление (Барджер, Дейл, Ледлоу) 1919 г. — «Шокоподобное» действие гистамина (Кеннон) 1927 г. — Выделение гистамина из легких и других тканей (Бест и Дейл) 1927—29 гг. — Обнаружение высвобождения гистамина из клеток при ожогах, реакциях «антиген — антитело», при воспалительных и других патологических процессах. Стимуляция гистамином секреции желудка. Предположение о роли гистамина как «медиатора воспаления и аллергии» (Люис и др.) 1937 г. — Создание первых синтетических противогистаминных веществ (Бовэ и др.) 1942 г. — Первый противогистаминный препарат антер- ган 1945—46 гг. — Создание фенотиазиновых противогистаминных препаратов: диэтазина (этизина), прометази- на (дипразина) и др. 1950-е гг. — Начало широкого применения дифенгидрамина (димедрола) 1950—55 гг. — Первые сведения о гистаминовых Нг и Н2-ре- цепторах (Эш, Шилд и др.) 1968—72 гг. — Идентификация Н,- и Н2-рецепторов (Блэк) 1970-е гг. — Создание оригинальных отечественных препаратов — фенкарола и бикарфена (ВНИХФИ) 1972 г. — Создание первых блокаторов Н2-рецепторов — бу- ремамида, метиамида 1975 г. — Циметидин — первый противоязвенный препарат, блокатор Н2-рецепторов 1979 г. — Новый противоязвенный препарат, блокатор Н2-рецепторов — ранитидин 1984 г. — Противоязвенный препарат, блокатор Н2-рецеп- торов — фамотидин 1980—90 гг. — Поиск новых противогистаминных препара- щ тов, блокаторов Нг и Н2-рецепторов. Поиск и со- 3 здание первых блокаторов центральных гистаминовых Н3-рецепторов Фундаментальные исследования в области гистамина продолжаются. В последнее время идентифицирована еще одна группа гистаминовых рецепторов — Нз-рецепторов, локализованных преимущественно в центральной нервной системе О наличии таких рецепторов можно было судить на основе оказываемого рядом противогистаминных препаратов седативного действия. Исследования, проводимые в последние годы, дают основание рассчитывать на возможность создания специальных средств, действующих на Н3-рецепторы, для лечения заболеваний центральной нервной системы, в том числе стимуляторов «когнитивных» функций для печения болезни Альцгеймера и других старческих деменций, психозов, эпилепсии. Первые такие средства (тйоперамид и др.) созданы в самое последнее время (Старк, 1996). К 10-м годам относится начало применения в качестве лекарственного средства папаверина. Этот алкалоид был открыт в J848 году (в опии), но синтезирован в 1910. В 1913 году обнаружено его спазмолитическое и сосудорасширяющее действие. Вскоре его стали применять при спазмах гладкой мускулатуры кишечника и мочеточников и как гипотензивное средство при лечении гипертонии. Длительное время папаверин рассматривался как один из основных антигипертензивных препаратов. Однако в последние десятилетия в связи с появлением значительно более эффективных антигипертензивных средств папаверин в этом отношении значение практически потерян, хотя сохранился как компонент некоторых комбинированных препаратов, иногда применяемых при легких формах гипертонии (таблетки «папазол» и др.). В качестве спазмолитического средства при спазмах кишечника папаверин значение сохранил и применяется как индивидуально, так и в составе целого ряда комбинированных препаратов (таблетки «бепасал», «палюфин», «теоверин» и др.). По механизму действия папаверин является миотропным спазмолитическим средством, действующим непосредственно на клетки гладкомышечных органов. По современным представлениям его спазмолитическое действие связано с ингибированием фермента фосфодиэстеразы и внутриклеточным накоплением циклического 3,5-аденозинмонофосфата, что приводит к нарушению сократимости гладкой мускулатуры и ее расслаблению при спастических состояниях. Нейротропного спазмолитического действия папаверин не оказывает и может применяться при противопоказаниях к использованию холинолитических спазмолитиков (при глаукоме и других заболеваниях). Миотропное спазмолитическое действие оказывает ряд других синтетических препаратов: дибазол, феникаберан, нафтидрофу- рил, бенциклан (галидор) и др., а также алкалоиды — производные пурина (теофиллин). С 50-х годов «конкурентом» папаверина стал созданный венгерскими исследовагелями синтетический препарат дротаверин, известный под названием но-шпа (от No и Spasm). По химической структуре и фармакологическим свойствам он близок к папаверину, но обладает более сильной спазмолитической активностью. Для получения аналогичного спазмолитического эффекта папаверин необходимо применять в более высоких дозах. Как спазмолитическое средство, особенно при спазмах органов желудочно-кишечного тракта, желчевыводящих, мочевых путей, но- шпа нашпа весьма широкое применение. К 10-м годам относится ряд других фармакологических «со бытий»: 1910 г. — Начало биологической стандартизации наперстянки. Выпущен первый стандартизированный препарат наперстянки пурпуровой — дигипу- рат 1912 г. — ? Синтезирован фенобарбитал (люминал) 1914 г. — Обнаружено антиаритмическое действие хинина и хинидина 1915 г. — Установлено, что тетраэтилиммоний бромид тор мозит проведение нервного возбуждения через вегетативные ганглии. Это открытие легло в основу , создания в 50-х годах первых «ганглиоблокирую- щих» препаратов 1915 г. — Получен из щитовидной железы тироксин. В том ; же году было обнаружено, что гепарин тормозит - свертывание крови 1918 г. — Выделен (из маточных рожков) алкалоид эрготамин, вызывающий сокращение мускулатуры матки. В этом же году открыто бактерицидное действие трипафлавина