Первые лекарства появились еще в глубокой древности. Наши далекие предки искали и иногда находили в окружавшей их природе средства, помогавшие им при различных недугах. Некоторые из этих средств вошли со временем в «арсенал» народной медицины и сохранили значение даже до наших дней. В одной из древнейших рукописей — «Папирусе Эберса», датируемой XVI веком до нашей эры, содержатся сведения о применении в лечебных целях опия, мяты, можжевельника, алоэ, сенны (кассии) и других растений, а также органов животных. Старинные манускрипты хранят сведения о лекарственных средствах, применявшихся в древнем Египте, Китае, Тибете, Бурятии, Грузии, Армении и других регионах мира. Находит также применение в современной медицине ряд лекарственных растений, сведения о которых содержались в имевших хождение на Руси древних травниках, вертоградах, монастырских указах. Эти средства накапливались, естественно, эмпирически. Их эффективность устанавливалась субъективно, нередко она переоценивалась, а возможно, и недооценивалась, могли иметь место токсические явления. Тем не менее эти средства широко применялись и в ряде случаев были действительно эффективны, хотя механизмы их действия были, конечно, неизвестны. Люди верили в их лечебную эффективность, считали, что они наделены «сверхъестественной силой». Большое значение придавали внешнему виду растения, его сходству с больным органом, цвету лекарства, создаваемому им «чувству» тепла или холода. Нередко применение лекарств сопровождалось ритуальными обрядами. На таком уровне лекарственное дело оставалось долгое время и лишь с развитием цивилизации, культуры и науки стали создаваться научные основы лекарствоведения. Первые значительные научные события в лекарственном деле стали происходить в XIX веке. Одним из таких крупных событий начала XIX века стало выделение из опия алкалоида — морфия или морфина (Сертюрнер, 1806). Названный так по имени бога сна Морфея (Morpheus), этот алкалоид оказался сходным по действию (болеутоляющему, эйфо- ризирующему и «снотворному») с опием и продуцирующим его растением — снотворным маком (Papaver soirmiferum). Выделение морфина имело далеко идущие последствия. Во-пер- вых, стало очевидным, что действующим «началом» лекарственного растения является не «сверхъестественная сила», а содержащееся в нем конкретное химическое вещество. Далее возникло стремление выяснить, содержатся ли аналогичные действующие вещества в других лекарственных растениях. Начатые в этом направлении поиски относительно быстро увенчались успехом. В 1817 году из корня ипекакуаны был выделен алкалоид эметин, в 1819 из листьев чайного дерева — кофеин, в 1829 из коры хинного дерева — хинин. Затем, в 1833 году, из корня красавки (Atropa belladonna) был выделен атропин, в 1860 из листьев кока — кокаин, в 1864 из калабарских бобов — физостигмин (эзерин), в 1875 из растения пилокарпус — пилокарпин, Выделенные алкалоиды оказались фармакологически активными, подтвердив таким образом, что действующими «началами» различных лекарственных растений являются содержащиеся в них химические соединения. Почти все выделенные алкалоиды стали находить применение в качестве эффективных лекарственных средств. Вслед за выделением первых алкалоидов началось изучение их химического строения. Для решения этой задачи потребовалось немало времени, тем не менее она была успешно решена. В 1883 году была установлена структура кофеина, в 1897 — структура атропина, в 1898 — структура кокаина, а затем уже — в XX веке — структура многих других алкалоидов. После установления структуры возникло стремление осуществить получение алкалоидов синтетическим путем, и постепенно эту задачу удалось также реализовать. В 1900 году был осуществлен синтез кофеина, в 1901 — атропина, в 1902 — кокаина. Позднее был осуществлен синтез целого ряда других алкалоидов. Структуру морфина удалось расшифровать только в 1925 году, а его синтез был осуществлен в 1952 году. Таким образом, обнаружение и изучение алкалоидов открыли путь к получению химически индивидуальных лекарственных средств природного происхождения. В XX веке этот путь получил широкое развитие. Из различных растений были выделены сотни алкалоидов, многие из которых получили медицинское применение. Химические исследования в области алкалоидов вылились в создание специального раздела органической химии — химии алкалоидов. Одним из виднейших специалистов в этой области знаний был выдающийся русский ученый академик А. П. Орехов (1881 — 1939). Многие выделенные им и его учениками алкалоиды (платифиллин, галантамин, пахикарпин, цитизин, анабазин, мел- ликтин и ряд других) стали ценными лекарственными средствами. Из других алкалоидов, изученных в XX веке, широкую известность получили эфедрин, резерпин, ряд алкалоидов из растений винка (барвинок — Vinca). Выделенные в конце 1960-х годов из Vinca rosea и других растений алкалоиды винбластин и винкристин получили широкое применение в качестве высокоэффективных про тивоопухолевых средств. Поиск и изучение новых алкалоидов до сих пор привлекает большое внимание. Как оказалось, действующими веществами растений являются не только алкалоиды, но и другие химические соединения: гликозиды, сапонины, кумарины, флавоны, терпены и др. Первый гли- козид амигдалин был выделен в 1830 году из горького миндаля (Amygdala amara). Вскоре из коры ивы (Salix alba) был выделен гликозид салицин, химические превращения которого привели в дальнейшем к получению салициловой кислоты и ацетилсалициловой кислоты (аспирина). В 1875 году из наперстянки пурпуро- ной (Digitalis purpurea) был выделен первый высокоэффективный «сердечный» гликозид — дигитоксин, нашедший широкое применение для лечения сердечных заболеваний, а в дальнейшем из разных видов наперстянки и других лекарственных растений был выделен целый «набор» других «сердечных» гликозидов (дигоксин, изоланид, строфантин, периплоцин, эризимин и др.). Высокоактивным кумариновым производным является выделенный из медового клевера (донник — Melilotus oficinalis) дикумарин, оказывающий сильное антикоагулянтное действие. Его производное неодикумарин нашел широкое применение в медицинской практике в качестве антикоагулянтного средства. Таким образом, открытие первого действующего вещества растительного происхождения — алкалоида морфина привело не только к созданию химии (и фармакологии) алкалоидов, но и развитию более общей главы лекарственного дела — химии и фармакологии растительных веществ, обогатившей медицину целым рядом эффективных лекарственных средств. Следует вместе с тем отметить, что выделение из растений индивидуальных действующих веществ не отменило применения в медицине лекарственных растений как таковых. В Государственный реестр лекарственных средств включено большое количество лекарственных растений, широко используемых в медицинской практике в виде приготовляемых экстемпорально отваров или на- "стоев или выпускаемых в виде готовых лекарственных форм: настоек, экстрактов, таблеток, эликсиров и др. Нельзя не учитывать, что до сих пор химический состав ряда успешно применяемых в медицине лекарственных растений (женьшеня, лимонника, элеутерококка, валерианы, пустырника, пассифлоры, подорожника, шалфея и т. д.) полностью не изучен и их действующие вещества недостаточно идентифицированы. В ряде случаев следует учитывать, что лечебный эффект может определяться не одним веществом, а суммой содержащихся в растении действующих веществ. Тем не менее поиск индивидуальных действующих веществ лекарственных растений активно продолжается. Логическим следствием выделения действующих веществ из растений стало стремление искать фармакологически активные вещества в тканях и органах животных. Различные органы и продукты жизнедеятельности животных издавна применялись в народной медицине. В VII веке нашей эры в Китае для лечения кретинизма при-. Меняли высушенную щитовидную железу. В 20-х годах XIX века стали использовать рыбий жир для лечения рахита. В конце 80-х годов для «омоложения» организма начали применять экстракты из мужских половых желез (жидкость Броун-Секара). Систематическое изучение индивидуальных веществ животного происхождения началось в конце XIX века. В 1895 году было обнаружено сосудосуживающее действие экстрактов надпочечников, а в 1901 из этих экстрактов было выделено индивидуальное вещество, названное адреналином (от латинского названия надпочечников — Glandulae adrenalis), оказывавшее в основном такое же прессорное действие, как исходные экстракты. Было установлено, кроме того, что экстракты надпочечников и адреналин оказывают бронхорасширяющее действие. Вскоре удалось раскрыть химическую структуру адреналина, и в 1904 году был осуществлен его синтез. Уже в начале XX столетия адреналин стали применять в медицине в качестве высокоэффективного сосудосуживающего и бронхорасширяющего средства. В конце XIX века (1897) удалось выделить из щитовидной железы йодсодержащее вещество — йодтиронин. К этому времени уже было известно об эффективности йода при заболеваниях щитовидной железы, и хотя йодтиронин был недостаточно очищенным препаратом, он нашел применение в качестве лекарственного средства. В XX веке многие ферменты, гормоны, медиаторы и другие продуцируемые организмом животных (и человека) вещества получили широкое медицинское применение. Кроме того, в качестве лекарственных средств стали применять экзогенные синтетические соединения, влияющие на биосинтез, метаболизм и действие эндогенных физиологически активных веществ. С середины XIX века важным направлением поиска лекарственных средств стало изучение синтетических химических соеди- ненений. В те годы начала быстро развиваться синтетическая органическая химия. В 1842 году русский химик Н. Н. Зинин синтезировал анилин, ставший основой создания анилиновых красителей. Быстро стала развиваться анилинокрасочная промышленность, и, наряду с созданием новых красителей, начались поиски среди синтезируемых для этой цели соединений веществ, обладающих лечебными свойствами. Первыми анилиновыми производными, получившими применение в качестве лекарственных средств, стали ацетанилид (антифебрин — от анти... и febris — жар), оказывающий жаропонижающее действие; жаропонижающий и анальгетический препарат фенацетин (названный так по химическому строению); местный анестетик — анестезин. Хронология открытия и применения синтетических органических лекарственных средств в XIX веке: Синтез хлороформа Хлоралгидрат Синтез амилнитрита Первое применение диэтилового эфира для наркоза Применение хлороформа для наркоза Синтез нитроглицерина Синтез ацетилсалициловой кислоты Первое применение амилнитрита при «грудной жабе» Первое применение ацетилсалициловой кислоты в качестве противоревматического средства Первое применение нитроглицерина при «грудной жабе» Паральдегид Антипирин Антифебрин (ацетанилид) Фенацетин Анестезин Амиленгидрат Амидофеназон (пирамидон, амидопирин) В 1895 году был осуществлен синтез барбитуровой кислоты, на основе которой в начале XX века были созданы снотворные средства (барбитал, веронал и др.). Таким образом, к концу XIX века к эмпирическому поиску и случайному нахождению лекарств прибавились два новых фундаментальных направления создания лекарственных средств: а) выделение действующих веществ из продуктов природного происхождения (растений, органов и тканей животных) и б) создание новых лекарств методами синтетической химии. В конце XIX века были предприняты также первые попытки «конструирования» лекарств. В 1886 году биохимик Ненцки создал препарат салол (фенилсалицилат), в молекуле которого к остатку салициловой кислоты присоединен фенильный радикал (1). Предполагалось, что при приеме внутрь препарат, пройдя в кишечник, распадется на составные компоненты и окажет антисептическое и противовоспалительное действие. Хотя высокой активности препарат не проявил, он все же долго (до появления современных проти- вомикробных препаратов) применялся в медицинской практике. (I) Принцип Ненцки («салоловый принцип»), направленный на получение лекарств с «заданными» фармакологическими свойствами, стал со временем одним из важных принципов создания новых лекарственных средств. Середина XIX века положила начало развитию экспериментальной медицины и вслед за ней экспериментальной фармакологии. В опытах на животных и изолированных органах стали изучать действие лекарственных средств на физиологические функции организма. В 1837 году в университете города Юрьева (Тарту) Рудольф Бухгейм организовал первую лабораторию экспериментальной фармакологии. Вскоре экспериментальные фармакологические исследования стали проводиться в Московском университете, в Военно-хирургической академии в Санкт-Петербурге и других университетах. В 70-х годах ученик Бухгейма выдающийся фармаколог Освальд Шмидеберг создал институт фармакологии. Научные исследования в области фармакологии стали быстро развиваться, появились сведения о механизмах действия фармакологически активных веществ. Выдающимся научным событием, сыгравшим большую роль в развитии медицины, включая фармакологию, явилось опубликование в 1855 году основоположником экспериментальной медицины и эндокринологии Клодом Бернаром учения о внутренней секреции. К тому времени о функциях желез внутренней секреции известно было еще мало, но, руководствуясь представлениями о постоянстве внутренней среды организма (о «гомеостазе»), ученый предвидел, что важную роль в поддержании этого постоянства должны играть эндокринные железы и продуцируемые ими вещества. Учение о внутренней секреции стало фундаментальной основой эндокринологии. В приложении к фармакологии оно привело к стремлению выделять действующие вещества эндокринных желез и применять их в лечебных целях. В XX веке это направление получило широкое развитие. Одним из важнейших направлений лекарственной терапии стала гормонотерапия. В XX же веке учение о внутренней секреции вышло далеко за рамки физиологической роли эндокринных желез. Выяснилось, что продуцентами физиологически активных веществ являются не только эндокринные железы, но также разные другие органы и ткани, а выделенные из них вещества («регуляторные пептиды», медиаторы, простагландмны, цитокины и др.) стали находить применение в качестве эффективных лекарственных средств. В организме эти вещества играют важнейшую роль в «поддержании постоянства внутренней среды», в регуляции физиологических функций. Таким образом, по существу в XX веке учение о внутренней секреции выросло в учение об эндогенных физиологически активных соединениях. К выдающимся научным событиям конца XIX и начала XX века следует также отнести разработанное Паулем Эрлихом учение о рецепторах, согласно которому эффекты физиологически -и фармакологически активных веществ осуществляются путем их связывания (лигирования) со специальными существующими в органах рецепторными образованиями (рецепторами). «Corpora non agunt nisi fixata» — «вещества не действуют, если не связываются» — писал Эрлих в 1905 году. В дальнейшем учение о рецепторах стало одной из фундаментальных основ фармакологии. Таким образом, к концу XIX века лекарственное дело пришло -уже с рядом важных фундаментальных и практических достижений. Но все же это было лишь начало. Это был фундамент, на котором в XX веке создался современный высокоэффективный арсенал лекарственных средств, а фармакология поднялась на уровень одной из ведущих медико-биологических дисциплин.